Миастения гравис у детей. сложный диагностический случай

Резюме

Дана краткая информация по особенностям миастении в детском возрасте с описанием клинических форм и особенностей течения. Целью исследования является характеристика и анализ клиникодиагностических критериев на примере миастении гравис у девочки 12 лет. Представлены данные анамнеза, дебюта заболевания, характера течения и результаты лабораторных и инструментальных исследований. Проведена дифференциальная диагностика, обсуждены диагностические ошибки, сделано заключение по диагнозу и определена тактика ведения пациента.

Ключевые слова: дети, аутоиммунное заболевание, миастения гравис, антитела к ацетилхолиновым рецепторам, диагностика.

Введение. Миастения – аутоиммунное заболевание, характеризующееся нарушением нервно- мышечнойпередачи и проявляющееся слабостью и патологической утомляемостью мышц [1,4,5].

Основным патогенетическим фактором миастении является аутоиммунная реакция, вызванная блокировкой аутоантителами рецепторов постсинаптических мембран поперечно-полосатой мускулатуры. Антитела образуются не только к ацетилхолиновым рецепторам (АХР), но и к мышечной специфической рецепторной тирозинкиназе, титину, рианодиновым рецепторам и внутриклеточному АХР-связанному протеину рапсину. Механизм, запускающий аутоагрессию, остается неизвестным. Значительная роль вилочковой железы в процессе выработки антител подтверждается обнаружением ее лимфоидной гиперплазии, опухолью тимуса и эффективностью тимэктомии. Сочетание с тиреоидитом, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, сахарным диабетом, пернициозной анемией указывает на несомненное значение других аутоиммунных нарушений в патогенезе миастении [2,3,4-6].

Распространенность миастении неуклонно прогрессирует и в настоящее время составляет 10-24 случая на 100 тыс. населения. Заболевание дебютирует в любом возрасте, с рождения до старости. Удельный вес педиатрических пациентов составляет 9-15%. В детском возрасте чаще встречается ювенильная форма миастении. Приблизительно у 5-20% новорожденных, рожденных больными миастенией матерями, развивается транзиторная неонатальная миастения, обусловленная переносом через плацентарный барьер антител к ацетилхолиновым рецепторам от матери. Врожденная миастения, обусловленная генетическими детерминированными дефектами нервно-мышечного синапса, встречается гораздо реже аутоиммунных форм.

Ювенильная аутоиммунная миастения грависразвивается в любом возрасте старше одного года, но наиболее часто проявляются у девочек в подростковом возрасте. Начало болезни может быть постепенным или внезапным. Клиническая картина характеризуется поражением глазодвигательных мышц с диплопией, офтальмоплегией и птозом (могут быть симметричными, асимметричными или односторонними), слабостью мышц лица (особенно круговой мышцы глаза), слабостью проксимальных отделов конечностей, поражением дыхательной и ротоглоточной мускулатуры. Транзиторная неонатальная форма возникает в периоде новорожденности с клиническими проявлениями в виде общей мышечной гипотонии, бульбарных нарушений, развитием птоза, амимии, глазодвигательных нарушений, удерживается до 1-1,5 месяцев жизни и носит преходящий характер. Врожденные миастенические синдромыдебютирует в раннем возрасте, как правило, в неонатальном периоде или в первые годы жизни. Клиническая картина нередко представлена полиморфной симптоматикой. Помимо генерализованной и локальной мышечной слабости, у детей наблюдаются симптомы дыхательной недостаточности, эпизоды апноэ, а также признаки эмбрионального поражения, такие как как лицевой дизморфизм, артрогрипоз, сколиоз [3-5, 7,8].

Диагностика аутоиммунной миастении основывается на обнаружении антител к АХР. В среднем, антитела обнаруживаются у 60-80% детей, в препубертатном возрасте тест положителен примерно у 50% детей. Снижение титра антител является показателем эффективности терапии. Итерационная стимуляция нерва (ИСН) позволяет выявить электрическую нервно-мышечную блокаду. Снижение амплитуды потенциалов двигательных единиц более чем на 10% в промежутке с третьего по пятый потенциал считается положительным результатом. Нормальные показатели при ИСН не исключает диагноза миастении гравис. Проба с применением ингибиторов антихолинэстеразы: неостигмина метилсульфата или пиридостигмина гидрохлорид - является клиническим диагностическим тестом. Положительной пробой считается при повышении или восстановлении мышечной силы, купировании глазодвигательных и бульбарных нарушений через 40 минут после введения препарата. Антихолинэстеразный тест, ИСН не обладают высокой чувствительностью и специфичностью, тогда как наличие антител к АХР специфично для миастении гравис [2,3,7-9].

Диагноз «миастения» ставится на основании совокупности анамнестических данных, клиники, результатов лабораторно-инструментальных обследований. Основное клиническое отличие аутоиммунной миастении от других патологических состояний с поражением нервно-мышечной системы – это динамичность симптомов и положительная реакция на введение антихолинэстеразных препаратов. В дифференциально-диагностический алгоритм миастении у детей включены следующие заболевания: эндокринная офтальмопатия, врожденные миопатии/миодистрофии, митохондриальные заболевания, врожденные миастенические синдромы, ботулизм и др.

Цель: характеристика и анализ клинико-параклинических и дифференциально-диагностических критериев миастении на примере сложного клинического случая.

Материал и методы: девочка 12 лет, клинический случай миастении гравис. Применялись методы клинико-неврологического, лабораторно-инструментального и генетического исследования.

Результаты. На амбулаторном приеме девочка в возрасте12 лет 5 мес. с жалобами на выраженную мышечную слабость: плохо удерживает голову, не может удержать предметы в руках, самостоятельно не стоит, не ходит, затруднено глотание, жевание, нарушен голос.

Анамнез заболевания: с 1 года жизни наблюдается у невролога по месту жительства с диагнозом «детский церебральный паралич, гемипаретическая форма». КТ головного мозга показало наличие арахноидальной кисты правой височной области и асиметричной внутренней гидроцефалии. Неврологический статус включал миопию, умеренный левосторонний спастический гемипарез, с укорочением левой нижней конечности, сохранением самостоятельной ходьбы и нормальным когнитивным статусом. Первые симптомы миастении появились в возрасте 7 лет в виде непостоянного расходящегося косоглазия, в возрасте 9-10 лет после ботулинотерапии по поводу спастического пареза, появились дополнительные симптомы: мышечная слабость, падения, боли в ногах, афония при смехе, искаженная мимика. Со слов родных, изменение симптомов в течение суток не было, но прослеживалась связь между заболеваниями, переутомлением и ухудшением состояния. Симптомы носили преходящий характер, с сохранением ходьбы. частичным или полным регрессом симптомов. Отмечался один эпизод диффузной мышечной слабости с акинезией на фоне хирургического вмешательства и осложнений в постоперационном периоде аппендэктомии с дальнейшим функциональным восстановлением. Однако, в динамике состояние девочки стало прогрессивно ухудшаться: нарастала слабость, перестала самостоятельно ходить.

С учетом жалоб, анамнеза и клинической картины в возрасте 12 лет был выставлен предварительный диагноз «миастенический синдром» с рекомендациями по диагностике и лечению. Результаты амбулаторного исследования: умеренная тимомегалия; гиперплазия щитовидной железы с нормальным уровнем гормонов; креатинфосфокиназа (КФК), лактат и электролиты крови - в норме. Пациент был госпитализирован в стационар для уточнения диагноза и проведения лечения. Результаты электронейрофизиологического исследования выявили положительный декремент-тест и миогенный паттерн. Определение титра антител и прозериновый тест не проводились. Не зафиксирован эффект от перорального приема ингибиторов АХЭ и наблюдалась отрицательная динамика на пульсовой гормональной терапии Однократно повышенный уровень фермента КФК в стационаре до 2900 ед/л, миогенный паттерн на электромиографии, отсутствие эффекта на специфическую терапию вызвали сомнение в правомочности диагноза «аутоиммунная миастения» и было дано заключение о наличии наследственного нервно-мышечного заболевания, мышечной дистрофии.

Целью настоящей консультации явилось установление окончательного диагноза с разработкой тактики лечения и реабилитации.

Неврологический статус на момент консультации. Состояние по поражению нервно-мышечной системы тяжелое, самочувствие страдает. Сознание ясное. В контакт вступает, на вопросы отвечает правильно, пытается выполнить инструкции. Интеллект сохранный. Эмоции адекватные. На момент осмотра общемозговой, нарастания очаговой симптоматики – нет. Положение пассивное, в коляске. Плохо удерживает голову из-за слабости аксиальных мышц: голова опускается на грудь. ЧМН: расходящееся косоглазие 2- хстороннее, наружная офтальмоплегия, ограничение движений глазных яблок, слабость лицевой мускулатуры – слабо выражены лобные, носогубные складки, не может открыть рот и высунуть язык, не может надуть щеки; слух не страдает, бульбарные нарушения – назальный оттенок голоса, сила голоса снижена - дисфония, есть элементы дисфагии, дизартрии. Мышечный тонус асимметричный: слева умеренно повышен в руке и ноге, в правых отделах – снижен. Сухожильные рефлексы: справа – снижены, слева – оживлены. Патологические рефлекс Бабинского - положительный слева. Брюшные рефлексы вызываются. Мышечная слабость в верхних конечностях до 3,0-3,5 баллов, в нижних – до 3,0-2,5 баллов. Умеренная гипотрофия и укорочение левой ноги. Сидит, опираясь на руки, встает и опирается на ноги с поддержкой, самостоятельно не ходит, не встает из положения лежа на спине или животе, не переворачивается. Мозжечковых нарушений нет. Слева координаторные пробы выполняет с промахом из-за пареза. Чувствительность сохранена. Функции тазовых органов контролирует. Повышенная потливость. Плохо переносит жаркую погоду, горячие ванны. Гипоталамический синдром, избыток веса.

С целью диагностики назначены дополнительные и контрольные динамические исследования. Результаты отражены в таблице 1.

Таблица 1 – результаты лабораторных исследований пациента

Выводы. На основании жалоб, анамнеза, характера и течения заболевания, данных исследований пациенту выставлен диагноз: Ювенильная аутоиммунная миастения гравис - Миастения, генерализованная форма, с вовлечением глазных, бульбарных и скелетных мышц, тяжелой степени. Серопозитивная.

Выделены основные клинико-диагностические критерии миастении в описанном клиническом случае:

• пол женский;
• возраст дебюта – препубертат,
• в дебюте глазная симптоматика, преходящая мышечная слабость;
• отягощающие факторы: ботулинотерапия, заболевания, операция;
• вовлеченность глазной, лицевой, бульбарной, скелетной мускулатуры;
• прогрессирующее, злокачественное течение, кризы;
• гиперплазия вилочковой железы;
• повышенные титры антител к АХР.

Диагностические затруднения в данном клиническом случае были обусловлены несколькими факторами: наличием у пациента первичной органической патологии с двигательным дефицитом, несоблюдением диагностического алгоритма, недооценкой клинических симптомов. Однократное повышение уровня КФК в крови расценивается как лабораторная ошибка, показатели до и после аномального результата были в пределах нормы. Описанное ухудшение состояния на приеме гормонов наблюдаются у пациентов с миастенией в первые дни гормональной терапии. Генетический анализ не выявил мутации в генах, ответственных за врожденные миастенические синдромы, найденная гетерозиготная мутация в гене дисферлин не имеет клинических коррелятов и является признаком носительства.

Был составлен план лечения, мультидисциплинарного сопровождения и реабилитации. На фоне комбинированной патогенетической и симптоматической терапии: гормоны, ингибиторы холинэстеразы, курсы иммуноглобулинотерапии - состояние пациента стабилизировалось, отмечается частичная компенсация функций, восстановилась самостоятельная ходьба. Лечение и динамическое наблюдение продолжаются.

Литература

1. Санадзе А.Г. Миастения. В кн.: Аутоиммунные заболевания в неврологии. Под. ред. Завалишина И.А., Пирадова М.А., Бойко А.Н., Никитина С.С., Спирина Н.Н., Переседовой А.В. Клиническое руководство. – Т.2. – М.: РООИ «Здоровье человека», 2014. – С. 101-128.
2. Гузева В.И., Чухловина М.Л. Клинические рекомендации по диагностике и лечению миастении у детей. В книге: Детская неврология. Выпуск 1: клинические рекомендации/ под ред. В.И. Гузевой. – М.: ООО «МК», 2014. – С. 101-127.
3. Айкарди Ж. Заболевания нервной системы у детей. - Т.2. – М.: Бином, 2013. – С. 940-949.
4. Kaminski H.J. Myasthenia gravis. In book: Neuromuscular disorders in clinical practice (Eds. Katirji B., Kaminski H.J., Ruff R.L.). – New York: Springer, 2014. – P. 1075-1088.
5. Parr J., Jayawant S., Buckley C., Vincent A. Childhood autoimmune myasthenia. In book: Inflammatory and autoimmune disorders of the nervous system in children (Eds. Dale R.C., Vincent A.).London:Mac Keith Press,2010.–P.388-405.
6. Vecchio D, Ramdas S, Munot P, Pitt M, Beeson D, Knight R, et al. Paediatric myasthenia gravis: prognostic factors for drug free remission. Neuromuscul Disord. (2020) 30:120–7. doi: 10.1016/j.nmd.2019.11.008
7. Parr JR, Jayawant S. Childhood myasthenia: clinical subtypes and practical management. Dev Med Child Neurol. (2007) 49:629–35. doi: 10.1111/j.1469-8749.2007.00629
8. Finnis MF, Jayawant S. Juvenile myasthenia gravis: a paediatric perspective. Autoimmune Dis. (2011) 2011:404101. doi: 10.4061/2011/404101.
9. Pitt MC. Use of stimulated electromyography in the analysis of the neuromuscular junction in children. Muscle Nerve. (2017) 56:841–7. doi: 10.1002/mus.25685.