Резюме
В работе представлены результаты исследований по выбору рационального эмульгатора прямого типа для формирования дифильной основы ректальных суппозиториев. Исследование влияния эмульгатора на свойства основания проводилось по следующим показателям: адгезия, разложение, твердость, органолептические характеристики, а также по результатам высвобождения тли с спектрофотометрическим исследованием.
Ключевые слова: эмульгаторы, гидрофильно-липофильный баланс, ректальные суппозитории.
Актуальность проблемы: Создание стабильного в процессе хранения и использования лекарственного средства представляет собой актуальную задачу современной фармацевтической разработки. Для предотвращения физико-химических несовместимостей (седиментации, расслоения, коалесценции) в основе дифильного типа необходимы исследования по выбору вспомогательных веществ. Обширной группой эксципиентов, которые имеют удовлетворительные механические и вязкопластические характеристики – являются эмульгаторы. Их использование позволит получить стабильную дифильную основу ректальных суппозиториев, что соответствует нормативной документации [1].
Цель исследования: выбор вида эмульгатора для создания дифильной основы ректальных суппозиториев с удовлетворительными структурно-механическими и физико-химическими показателями.
Материалы и методы: Объектами исследования были образцы суппозиториев с разными видами эмульгаторов прямого типа: полисорбат-80, Montanov L, цетиловый спирт. В качестве активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) в состав суппозиториев включены биофлавоноиды диосмин и гесперидин [3]. Гидрофобная фаза представлена твердым жиром Witepsol Н32, гидрофильная – полимерным гелем с натрием альгинатом.
Выбор эмульгатора проводили за следующими параметрами: исследование адгезивных свойств, распадаемости и твердости суппозиторных образцов, органолептические показатели образцов, результатами высвобождения АФИ с последующим спектрофотометрическим исследованием.
Проведение тестов на твердость и адгезию осуществляли на приборе TA.XTExpressC. Результаты интерпретированы с помощью программного обеспечения Exponent Connect. Тест на твердость был проведен системой «цилиндрический зонд», где в качестве рабочей платформы использовалась игла из нержавеющей, стали (диаметр 5 мм). Выполнение теста на адгезию подразумевало применение системы «обратной экструзии», где как рабочая платформа был использован поршневой диск (диаметр 50 мм). Показатель распадаемости был измерен на приборе типа Erweka SТ 32, который определяет свойства суппозиториев распадаться или размягчаться при температуре 37°С. Для дифильной основы результаты интерпретируются как положительные, если произошло распадение в течение 60 минут. Исследования высвобождения АФИ (в зависимости от вида эмульгатора) проводили методом диализа сквозь полупроницаемую мембрану (инертный пористый материал Cuprophan, тип 150 pm, толщина набухшей плёнки 11,0 ± 0,5 мкм). В качестве среды был использован фосфатный буферный раствор с рН 7,3, что соответствует водородному показателю слизистой аноректальной зоны. Отбор проб осуществляли каждые 60 минут с извлечением 10 мл диализата. Эксперимент проводили при температуре 37,5 ± 1,0°С в термостате ТС-80М-2. Определение степени высвобождения АФИ исследовано с помощью спектрофотометра СФ-46. Длина волны соответствовала 360 нм.
Результаты обсуждения. При первичном исследовании литературных источников было установлено, что выбранные для тестов эмульгаторы относятся к разным химическим группам: сорбаты (полисорбат-80), гликолипиды (Montanov L), одноатомные спирты (цетиловый спирт) (табл.1). Однако для точного ранжирования результатов был выбран критерий их сходства – это образование эмульсий типа «масло-в-воде».
Результаты, приведённые в табл.1, позволяют сделать вывод, что для упрощения технологии ректальных суппозиториев рациональным является использования эмульгатора полисорбарбат-80, в связи с его агрегатным состоянием (вязкая жидкость). Также установлено, что температура плавления Witepsol Н32 (33°С) показывает необходимость повышения температуры технологического процесса (для плавления Montanov L и цетилового спирта), что приведет к увеличению общего времени производства лекарственной формы [4].
Показатель гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), который является универсальным критерием определения эффективности стабилизирующих свойств, приведённых эмульгаторов, характеризует их как типичных стабилизаторов систем «масло-в-воде» [2].
Следующим этапом нашей работы было проведение тестов распадаемости и твердости для образцов, содержащих изучаемые эмульгаторы. Одновременно образцы суппозиториев были исследованы на показатели соответствия нормативной документации по органолептическим характеристиками. Результаты экспериментов приведены в табл.2.
|
Образец № |
Эмульгатор (8% от общей массы суппозиториев) |
Показатель твердости, г |
Показатель распадаемости, мин |
Соответствие органолептическим показателям |
|
1 |
Полисорбар-80 |
2980 |
28 |
+ |
|
2 |
Montanov L |
3260 |
41 |
+ |
|
3 |
Цетиловый спирт |
1230 |
15 |
- |
Таблица 2 - Результаты исследования показателей твердости и распадаемости образцов суппозиториев
Проведённые исследования распадаемости позволяют сделать выводы, что все образцы соответствуют нормативным показателям (время теста для образца не превышает 60 минут). В то же время тест на твердость суппозиториев показал, что образец №3 имеет показатели значительно ниже нормы (твердость должна превышать 1400 г). Также органолептические исследования данного образца показали наличие неоднородных включений, что свидетельствует о седиментации АФИ входящих в состав лекарственного средства.
Дальнейшие исследования были направлены на изучение адгезивных свойств суппозиториев, в зависимости от вида эмульгатора. Результаты тестов приведены на рис.1;.2; 3.
102
Как видно с данных, приведённых на рис.2, наибольшую площадь в отрицательной части системы координат занимает образец Montanov L, что позволяет классифицировать образец как стабильный. Для образца №1 (рис.1) характерно несколько пиков адгезии, что указывать на возможное расслоение дифильной основы. Полученные результаты позволяют сделать вывод о возможном неравномерном распределении образца в месте всасывания лекарственного средства. Образец №3 (рис.3) имеет высокую, но непродолжительнуюадгезию в верхних слоях суппозитория.
103
Следующим этапом было изучение процессов высвобождения АФИ с изучаемых образцов суппозиториев. Результаты представлены на рис.4.
Анализ полученных результатов позволяет сделать вывод о более высокой степени высвобождения АФИ из образца №2. В первый час проведения исследования, количество высвободившегося АФИ было 7,3%. К концу эксперимента этот показатель равнялся 11%. Полученные результаты позволяют сделать вывод о стабильной динамике высвобождения диосмина и гесперидина из суппозиториев, содержащих в качестве эмульгатора MontanovL. Суппозитории, содержащие полисорбитан-80, показывает более низкий процент высвобождения АФИ. Дифильная основа, содержащая в качестве эмульгатора цетиловый спирт, показывает резкое высвобождение АФИ в первый час изучения (3%), что в последующее время исследования остается практически неизменным.
Выводы: В работе представлены результаты исследования по выбору рационального эмульгатора прямого типа, для образования дифильной основы ректальных суппозиториев.
Установлено, что по результатам тестов распадаемости, твердости, адгезии и высвобождения лучшие показатели имеет образец с эмульгатором Montanov L.
Полученные данные могут быть использованы для усовершенствования состава и технологии ректальных суппозиториев дифильного типа.
Литература
- Влияние эмульгатора на биофармацевтических свойства суппозиториев с дибамком / т.в. Трунова, т.в.
- Крутских, В.А. Георгиянц, Н.Ю. Бевз // Украинская биофармацевтический журнал. - 2010. - № 3. - С. 4-7.
- Касекиви е.с., Портнова д.а. Неионогенные поверхностно-активные вещества как эмульгаторы эмульсий //XXV Каргинские чтения. – 2019. – С. 116-116.
- Ковалевская и.в. Исследование физико-химических и технологических свойств биофлавоноидов диосмин и гесперидина / В. Ковалевская, Е.А. Борко // Химия природных соединений: материалы V Всеукр. научнопрактической. конф. с междунар. участием, г. Тернополь, 30-31 трав. 2019 - Тернополь: ТГМУ, 2019. - С. 129130.
- Borko ye.a., Ruban o.a., Kovalevska i.v. Development bases of suppositories for treatment anorectal diseases // Science and Practice: Abstracts of 10th International Pharmaceutical Conference, Kaunas, November 15, 2019.– Lithuania, 2019.–P.31.