Изучение связи «структура – активность» соединений в ряду тиетанилксантинов

Резюме

Впервые проведен сравнительный анализ психотропной активности новых производных тиетанилксан- тина, содержащих в N¹ – алкильные радикалы, N⁷ – тиетановый цикл с различными степенями окисления серы и C⁸ – положениях различные заместители: атом брома, остатки аминов (пиперидина, гексаметиленамина, морфолина, бензиламина, циклогексиламина), алкоксигруппы и остаток тиоацетогидразида. При скрининге среди них обнаружены соединения, проявляющие антидепрессивную, ноотропную, анксиолитическую и седативную активность. Установлено, что наиболее активными являются соединения, содержащие тиетановый цикл. Характер их психотропного действия определяется радикалом в C⁸ – положении молекулы ксантина.

Ключевые слова: тиетанилксантины, психотропная активность, мыши, структура, активность.

Актуальность: Психические расстройства широко распространены по всему миру и ВОЗ прогнозирует их неуклонный рост [5]. Во всем мире на их долю приходится 7,4% глобального бремени болезней, где депрессия и тревожные расстройства занимают ведущие позиции (40% и 14,6% соответственно) [3]. Психотропные препараты остаются базовыми в лечении психических заболеваний. Несмотря на широкий ассортимент существующих фармакологических групп психотропных препаратов, наряду с достоинствами, они вызывают ряд серьезных нежелательных реакций [4,11]. Кроме того, учитывая, что современные психические расстройства отличаются полиморфизмом и коморбидностью, необходима разработка препаратов, сочетающих несколько видов психотропного действия [6, 12].

В последние десятилетия внимание отечественных и зарубежных фармакологов привлекают новые производные ксантина.

Кроме психостимулирующего действия, характерного кофеину, в новых рядах ксантина, также обнаружены соединения с антидепрессивной, анксиолитической, ноотропной и антипсихотической активностью [1317].

Производные ксантина, содержащие в 7-м положении тиетановый цикл с неокисленной и окисленной серой (тиетанилксантины), являются новой группой производных ксантина, которые синтезированы на кафедре фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (зав.каф., д.фарм.н, проф. Халиуллин Ф.А.).

В ряде работ выявлено, что производные 8-аминозамещенных, 1,3-алкилзамещенных тиетанилксан- тинов проявляют антиагрегационную активность [1,9]. Однако их психотропная активность не изучалось.

Материалы и методы: Объектами исследования стали 25 производных ксантина, из них 23, содержащие тиетановый цикл с различными степенями окисления серы, с лабораторными шифрами Ф-30, Ф-33, Ф-34, Ф-45, Ф-61, Ф-63, Ф-86, Ф-101, Ф-102, Ф-106, Ф-115, Ф-143, Ф-144, Ф-147, Ф-149, Ф-159, Ф-164, Ф-183, Ф-184, Ф-185, Ф-186, Ф-187, Ф-194, М-20 и 4.112.

Изучаемый класс соединений представляет собой новый ряд производных ксантина, содержащих в N¹, N⁷ и C⁸ – положениях различные заместители. В данном ряду 24 соединения в N¹ положении содержат этильный, 1 соединение – метильный радикалы. В N⁷ – положении 23 соединения содержат тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы. Каждая структура, содержащая тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый цикл, в C⁸ – положении комбинирована с различными заместителями: атомом брома, остатками аминов (пиперидина, гексаметиленамина, морфолина, бензиламина, циклогексиламина), алкоксигруппами и остатком тиоацетогидразида.

Исследование выполнено на 700 беспородных мышах-самцах массой 20-23 г. Животные получены из филиала ФГУП НПО "Микроген" МЗ РФ «Питомник лабораторных животных "Иммунопрепарат" (Россия, г.Уфа) и ФГУП «Питомник лабораторных животных «Рапполово» (Россия, Ленинградская область).

Эксперименты выполнялись с соответствии с требованиями Европейской конвенции «О защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных или иных научных целей» (Страсбург, 1986 г.) (European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes, 1986) и приказа МЗ РФ от 01 апреля 2016 г. № 199н "Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики" (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 01 апреля 2016 г. № 199н "Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики").

Исследуемые соединения вводили однократно внутрибрюшинно в виде суспензий в дозах, равных 1/10 и 1/100 от молекулярной массы (мг/кг). Суспензии изучаемых веществ готовили ex tempore, растворяя соединения в изотоническом растворе натрия хлорида с добавлением 1-2 капель стабилизатора Твин-80. Контрольная группа получала эквиобъемное количество изотонического раствора натрия хлорида с 1-2 каплями Твин-80. Все исследуемые вещества и изотонический раствор натрия хлорида вводили за 30 минут до начала эксперимента. Скрининг психотропного действия проводили с использованием стандартных психофармакологических тестов: открытое поле, приподнятый крестообразный лабиринт, подвешивание мышей за хвост, тест принудительного плавания, условная реакция пассивного избегания, вертикальная экран-сетка, вращающийся стержень [7,8].

Статистический анализ проводили с помощью следующих пакетов программ: Microsoft Office Exel 2007, (Microsoft, США) и Statistica 6.1. (StatSoft, Inc., США), используя метод однофакторного анализа Н- критерий Крускала-Уоллиса, для множественного сравнения критерий Данна. Для всех видов анализа отличия считали достоверными при p<0,05 [2,10].

Результаты: Проведенный скрининг среди новых производных ксантина показал, что соединения данного ряда проявляют тот или иной вид психотропной активности. Результаты скрининга в суммированном виде представлены в таблице.

Таблица – Фармкологическая активность и анализ связи «структура – активность».

Так, результаты теста «открытое поле», показывали, что соединения Ф-34 (3,51 мг/кг), Ф-101 (4,0 мг/кг) и Ф-186 (32,4 мг/кг) проявляют седативное действие, слабовыраженные анксиолитические свойства выявлены у соединений Ф-30 (3,45 мг/кг), Ф-45 (3,63 мг/кг) и Ф-185 (32,4 мг/кг).

Данные теста «приподнятый крестообразный лабиринт» показали, что соединение Ф-147 (38,7 мг/кг) оказывает анксиогенный эффект.

Тест на выявление ноотропной активности («Условная реакция пассивного избегания») показал наличие ноотропной активности у соединений Ф-34 (35,1 мг/кг) и Ф-61 (37,1 мг/кг).

Соединения Ф-102 (3,95 мг/кг), М-20 (37 мг/кг и 3,7 мг/кг) и 4.112 (35,6 мг/кг и 3,6 мг/кг) проявляют антидепрессивное действие, согласно результатам тестов TST и FST.

Для выяснения влияния различный заместителей на вид фармакологической активности был проведен анализ связи «структура – активность». Проведенный анализ показал следующее. Введение в молекулу ксантина с тиетановым циклом в C⁸ – положение атома брома (Ф-30), остатка циклогексиламина (Ф-45) или изопропоксигруппы (Ф-185) приводило к появлению анксиолитического эффекта. Включение в молекулу ксантина с тиетановым циклом в C⁸ – положение морфолинового (Ф-34) или бензиламинового (Ф-61) радикала способствовало проявлению ноотропной активности, а у соединения Ф-34 в меньшей дозе – седативного действия. Седативный эффект также отмечался при включении в молекулу ксантина пропоксигруппы (Ф-186). Эффект данных соединений зависит от дозы. Некоторые соединения проявляли активность лишь в малой дозе (Ф-30, Ф-45) другие наоборот, только в большой дозе (Ф-61, Ф-186, Ф-185), а у соединения Ф-34 с увеличением дозы изменялся характер психотропного действия (с седативного на ноотропный).

При введении в молекулу ксантина с тиетановым циклом остатка тиоацетогидразида (М-20, 4.112), появлялся антидепрессивный эффект. Антидепрессивное действие соединений было выраженным, проявлялось во всех изученных дозах.

Замена в молекуле соединений Ф-30 и Ф-61 тиетанового цикла на атом водорода приводила к исчезновению противотревожного и ноотропного эффекта (Ф-159, Ф-164).

Замена тиетанового цикла на оксотиетановый в молекуле соединения Ф-34 приводила к утрате ноотропного и седативного (Ф-144), в молекуле Ф-45 – противотревожного действия (Ф-149). Аналогичная модификация молекулы соединения Ф-61 привела к исчезновению ноотропного и появлению анксиогенного эффекта (Ф-147).

Замена тиетанового цикла на диоксотиетановый также приводила к утрате или инверсии психотропного действия соединений. Так, введение в молекулу соединения Ф-30 вместо тиетанового диоксотиетанового цикла привело к исчезновению противотревожного действия, а в молекуле соединения Ф-61 – замене ноотропного на седативное действие (Ф-101), и в молекуле Ф-45 – анксиолитического на антидепрессивный эффект (Ф-102).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего углубленного изучения психотропной активности новых производных ксантина. Среди них выявлены соединения с антидепрессивной, ноотропной, анксиолитической и седативной активностью.

А наиболее активными среди них являются соединения, содержащие тиетановый цикл. Характер их психотропного действия зависит от радикала в C⁸ – положении молекулы ксантина. Наиболее выраженной психотропной активностью обладают соединения, содержащие в C⁸ – положении остаток тиоацетогидразида. Они вызывают антидепрессивный эффект. Замена тиетанового цикла на оксо- или диоксотиетановый циклы приводит к потере психотропной активности соединений или ее инверсии.

Выводы. Новые производные тиетанилксантина проявляют антидепрессивное, ноотропное, анксиолитическое и седативное действие.

Наиболее активными являются соединения, содержащие тиетановый цикл. Характер психотропного действия определяется радикалом в C⁸ – положении молекулы ксантина.

Литература

1. Антиагрегационная активность новой циклогексиламмониевой соли на основе 1-этилксантина в условиях in vitro / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, А.И. Самородова [и др.] // Казанский медицинский журнал. – 2013. – Т. 94, № 5. – С. 692-95.
2. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. – М.: Практика, 1998. – 459 с.
3. Головачева, В. А. Депрессия в неврологической практике: распространенность, диагностика, стандарты лечения и новые возможности фармакотерапии / В. А. Головачева, В. А. Парфенов // Медицинский совет. – 2015. – №. 5. – С. 55-60.
4. Михайлов Б. В. Фармакодинамические механизмы терапевтического действия и побочных эффектов антидепрессантов //Український вісник психоневрології. – 2014. – №. 22, вип. 2. – С. 103-106.
5. Морев, М.В. Территориальные особенности распространенности самоубийств в Российской Федерации / М.В. Морев, Ю.Е. Шматова // Вопросы территориального развития. – 2015. – № 1 (21). – С. 1-14.
6. Психиатрия в первичном звене здравоохранения: новое решение старой проблемы / В.Н. Краснов, Т.В. Довженко, А.Е. Бобров, Е.Г. Старостина // Социальная и клиническая психиатрия. – 2013. – Т. 23, № 4. – С. 5-13.
7. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1 / под ред. А.Н. Миронова. – М.: Гриф и К, 2012. – Ч.1. - 944 с.
8. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред.чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. – 2 изд., перер. и доп. – М.:ОАО «Издательство Медицина», 2005. – 832 с.
9. Синтез и антиагрегантная активность 8-аминозамещенных 1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3) ксантинов / Ю. В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, А.А. Спасов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. – 2009. – Т. 43, №. 12. – С. 7-9.
10. Хафизьянова, Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Галеева. – Казань: Медицина, 2006. – 374 с.
11. Шимановский, Н.Л. Молекулярная и нанофармакология / Н.Л. Шимановский, М.А. Епинетов, М.Я. Мельников. – М.: Физматлит, 2009. – 624 с.
12. Шутов, А.М. Особенности терапии тревожных расстройств у больных в условиях коморбидности / А.М. Шутов, Е.В. Ефремова, А.А. Страхов // Архивъ внутренней медицины. – 2015. – № 1(21). – С. 70-75.
13. 7-3-chlorophenypiperazinylalkyl derivatives of 8-alkoxy-purine-2,6-dione as a serotonin receptor ligands with potential antidepressant activity / M. Zygmunt, J. Sapa, G. Chłoń-Rzepa [et al.] // Pharmacol. Rep. – 2014. – Vol. 66, № 3. – P. 505-10.
14. New 8-aminoalkyl derivatives of purine-2,6-dione with arylalkyl, allyl or propynyl substituents in position 7, their 5- HT1A, 5-HT2A, and 5-HT7 receptor affinity and pharmacological evaluation / G. Chłoń-Rzepa, P. Zmudzki, G. Satała [et al.] // Pharmacol. Rep. – 2013. – Vol. 65, № 1. – P. 15-29.
15. New arylpiperazinylalkyl derivatives of 8-alkoxy-purine-2,6-dione and dihydro[1,3]oxazolo[2,3-f]purinedione targeting the serotonin 5-HT1A /5-HT2A /5-HT7 and dopamine D2 receptors / G. Chłoń-Rzepa, A. Zagórska, A. Bucki [et al.] // Arch. Pharm. (Weinheim). – 2015. – Vol. 348, № 4. – P. 242-53.
16. Selective inhibition of human acetylcholinesterase by xanthine derivatives: in vitro inhibition and molecular modeling investigations / T. Mohamed, W. Osman, G. Tin, P.P. Rao // Bioorg. Med. Chem. Let. – 2013. – Vol. 23, № 15. – P. 4336-41.
17. Structure-activity relationships and molecular studies of novel arylpiperazinylalkyl purine-2,4-diones and purine-2,4,8- triones with antidepressant and anxiolytic-like activity / A. Zagórska, M. Kołaczkowski, A. Bucki [et al.] // Eur. J. Med. Chem. – 2015. – Vol. 97. – P. 142-54.