Нарушение морфологии и функции синусового узла при диабетической кардиальной автономной нейропатии (обзор литературы)

При сахарном диабете у пациентов наряду с появлением таких осложнений как диабетическая ретинопатия, нефропатия и периферическая нейропатия нередко развивается поражение вегетативной нервной системы, в частности - кардиальная автономная нейропатия. Данное осложнение вызвано метаболическими нарушениями в синусовом узле и нервах, регулирующих работу сердца и тонус кровеносных сосудов.

Основополагающими факторами в развитии кардиальной автономной нейропатии являются хроническая гипергликемия и вариабельность гликемии. Для выявления данного осложнения применяются пять кардиоваскулярных тестов Юинга. Кроме того о нарушениях работы синусового узла свидетельствует изменение вариабельности сердечного ритма, которое можно зафиксировать при проведении суточного мониторирования ЭКГ. Зачастую кардиальная автономная нейропатия остается недиагностированной, при том, что наличие данного осложнения является прогностически неблагоприятным и ассоциировано с высоким риском летального исхода.

Ключевые слова: сахарный диабет, кардиальная автономная нейропатия, вариабельность сердечного ритма, вариабельность гликемии.

Сахарный диабет (СД) в настоящее время принимает масштабы глобальной эпидемии, являясь одной из ведущих проблем современного здравоохранения. Согласно последним данным от 2017 г., во всем мире СД установлен у 425 млн. людей и примерно столько же людей имеют невыявленный СД [1]. Хроническая гипергликемия ведет к развитию осложнений СД, среди которых выделяют макро- и микрососудистые осложнения [2].

Макрососудистые осложнения- это поражение крупных артерий и вен, приводящих к нарушению перфузии органов и тканей. Макрососудистые осложнения у пациентов с СД двукратно увеличивают риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), сосудистых заболеваний нижних конечностей и цереброваскулярных заболеваний, в том числе острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [2].

К микрососудистым осложнениям СД, характеризующимся повреждением мелких сосудов – капилляров, артериол и венул, относят ретинопатию, нефропатию и нейропатию,

Одним из вариантов диабетической нейропатии является вегетативная нейропатия (ВН). Неврологическая вегетативная дисфункция может возникать в большинстве систем организма и проявляется в виде гастропареза, запоров, диареи, ангидроза, дисфункции мочевого пузыря, эректильной дисфункции, непереносимости физических нагрузок, тахикардии покоя, безболевой ишемии [3].

Кардиальная автономная нейропатия (КАН) представляет собой повреждение нервных волокон, которые иннервируют сердце и кровеносные сосуды [4].

Основной причиной смерти при СД являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [5]. Как известно, факторами риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) являются артериальная гипертензия (АГ), нарушение липидного обмена, избыточный вес, малоподвижный образ жизни, курение, пожилой возраст, менопауза, наследственная отягощенность по ССЗ. У пациентов с СД помимо вышеуказанных факторов риска имеют место и специфические факторы – длительно существующая гипергликемия, гиперинсулинизм, инсулинорезистентность, которые в конечном итоге приводят к повреждению эндотелия сосудов, ускорению атерогенеза, микроангиопатии и прогрессированию КАН [6]. При этом КАН, являясь довольно распространенным явлением, зачастую остается недиагностированным осложнением СД [7].

Распространенность КАН у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) составила 17-66% и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) - 31-73%. Большой разброс в распространенности КАН среди пациентов с СД связан с расхождениями критериев, используемых для диагностики КАН [8].

Клинические проявления вегетавной дизрегуляции сердца вследствие КАН длительное время остаются недиагностированными в связи с отсутствием целенаправленного исследования работы синусового узла (СУ) [9, 10]. По мере прогрессирования данного осложнения появляются основные клинические проявления КАН: тахикардия покоя, ортостатическая гипотензия, снижение толерантности к физической нагрузке, изменения при суточном мониторинге артериального давления (АД), интраоперационная сердечно-сосудистая нестабильность, безболевая ишемия и безболевой инфаркт миокарда [9, 10].

Тахикардия покоя является одним из самых ранних признаков КАН, который может выступать не только как диагностический, но и как прогностический инструмент у пациентов с СД [10, 11]. По мере

прогрессирования КАН снижается активность симпатического отдела, что сопровождается исчезновением тахикардии [12]. Сердечный ритм становится фиксированный, не меняющийся в ответ на умеренную физическую нагрузку, стресс или сон. Это связано с полной сердечной денервацией и выраженной КАН [12].

Довольно распространенным проявлением КАН является ортостатическая гипотензия, которая характеризуется снижением систолического артериального давления более 20 мм.рт.ст. или снижением пульсового давления более чем на 10 мм.рт.ст. при переходе из положения лежа в положение стоя [13]. Это является результатом нарушения симпатической вазомоторной иннервации, приводящей к периферической вазодилатации, когда человек принимает вертикальное положение [11, 13]. После постурального перехода в легких случаях симптомы могут включать слабость, головокружение, потемнение перед глазами, шум в ушах, бледность кожи, кратковременную неустойчивость, дискомфорт в эпигастрии [14, 15]. В более тяжелых случаях возможен синкопальный эпизод, сопровождающийся мышечной слабостью, расширением зрачков, отведением глазных яблок кверху, нитевидным пульсом, низким АД [16]. Наиболее выражены симптомы ортостатической гипотензии в ранние утренние часы, при жаркой погоде, после приема пищи, физической нагрузки, а также при других состояниях, приводящих к перераспределению объема крови [17]. Некоторые лекарственные препараты, принимаемые пациентами с СД, такие как диуретики, вазодилататоры, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, инсулин, могут усугубить вышеуказанные симптомы [13, 18].

По данным исследования Montano N. и др., выявлена очевидная взаимосвязь между КАН и АГ что, вероятнее всего, связано с повышенной активностью симпатического отдела нервной системы [19]. Также для КАН характерно лабильное течение АГ с большой вариабельностью в течение суток и преобладанием ночных значений над дневными [9, 19].

Развитие безболевой ишемии при СД зависит от возраста, продолжительности диабета и наличия других факторов риска [20]. Эквивалентом боли при КАН могут выступать внезапная общая слабость, кашель, затруднение дыхания, приступ тошноты и рвоты, которые должны настораживать в отношении острой ишемии миокарда [13]. У каждого третьего больного СД острый инфаркт миокарда с характерными электрокардиографическими изменениями протекает без боли, что является причиной поздней обращаемости и высокой летальности [21]. Выживаемость больных СД при инфаркте миокарда в 2-3 раза ниже, чем в общей популяции. Одним из самых важных связующих звеньев между КАН и внезапной коронарной смертью является удлинение интервала QT [22].

Вегетативная нервная система регулирует ЧСС, силу сокращения миокарда, расслабление сердечной мышцы и периферическое сопротивление сосудов. Нарушение автономной иннервации ССС приводит к систолической и диастолической дисфункции левого желудочка при отсутствии структурной и клапанной патологии сердца, АГ и заболеваниях коронарных сосудов [23]. Степень дисфункции левого желудочка коррелирует с тяжестью КАН [22].

При оперативных вмешательствах пациенты с КАН имеют большой риск осложнений, связанных с анестезией [24, 25]. Замечено, что во время общей анестезии поддержка вазопрессорами чаще требуется пациентам с КАН, чем пациентам без автономных нарушений [25]. Для пациентов с КАН характерен неадекватный гемодинамический ответ в виде тяжелой интраоперационной гипотензии, которая обусловлена неспособностью суживать сосуды после использования сосудорасширяющих препаратов при проведении анестезии [25, 26]. В связи с этим, очень важна тщательная предоперационная оценка всех пациентов с КАН, чтобы свести к минимуму любое из этих осложнений [24].

Исследование, включающее 1458 пациентов с СД2, показало, что выявленная КАН является сильнейшим предиктором острого нарушения мозгового кровообращения [27].

Таким образом, синдром внезапной смерти является наиболее тяжелым проявлением КАН [8]. Потенциальными причинами могут выступать нарушения сердечного ритма, безболевая ишемия, дисфункция левого желудочка, тяжелая артериальная гипотензия и бессимптомная гипогликемия [16]. Продольные исследования показали, что у пациентов как с СД1, так и с СД2 с КАН пятилетняя смертность составила 1650%, причем в большинстве случаев наблюдалась внезапная смерть [8, 16].

Исследование АCCORD показало, что КАН является независимым предиктором смертности от всех причин (ОР 2.14, 95% ДИ 1.37–3.37), смертности от ССЗ (ОР 2.62, 95% ДИ 1.4–4.91) при наблюдении в течение 3,5 лет [14].

Группа экспертов Конгресса Торонто разработала критерии диагностики и совместно с Американской диабетической ассоциацией рекомендовала проведение скрининга для выявления КАН при установлении СД2 и через 5 лет после манифестации СД1, особенно, если присутствуют другие диабетические осложнения [9, 28].

Диагностика и скрининг КАН основаны на проведении кардиоваскулярных тестов (КВТ), впервые описанных Юингом в 1980 г. (таб 1.) [11, 29].

Таблица 1 - Диагностика и скрининг КАН на основе кардиоваскулярных тестов (КВТ)

На основании вышеуказанных тестов принято выделять 3 стадии КАН:

1. - стадия ранних проявлений, определяется при наличии 1 положительного или 2 сомнительных результатов кардиоваскулярных тестов;
2. - кардиальная нейропатия средней тяжести - наличие 2 и более положительных результатов кардиоваскулярных тестов;
3. - тяжелая кардиальная нейропатия - наличие постуральной гипотензии в дополнение к

положительным результатам кардиоваскулярных тестов [29].

Данные тесты являются золотым стандартом в диагностике КАН, т.к. они являются неинвазивными, безопасными и хорошо стандартизированы [29, 30].

Также КАН может быть установлена путем оценки вариабельности сердечного ритма (ВСР) [30]. У здоровых людей нормальная ВСР во время вдоха и выдоха обусловлена симпатической и парасимпатической 70

нервной системой. Поэтому изменения ВСР свидетельствуют о ранних нарушениях автономной нервной системы. При этом ВСР может оцениваться во временной области или при частотном анализе. В первом случае рассматривается статистический анализ интервалов R-R (SD всех нормальных интервалов и среднеквадратичного значения разности последовательных интервалов R-R), при втором варианте – спектральный анализ [8,31]. Показано, что аномалии ВСР могут присутствовать на момент постановки диагноза КАН и анализ временной и частотной областей может позволить более точную оценку парасимпатической и симпатической активности [18,30]. Анализ спектров ВСР может проводиться в условиях покоя с демонстрацией низко- и высокочастотных компонентов. Низкочастотный компонент (НЧК) спектра ВСР - 0.04–0.15 Гц в первую очередь отражает симпатическую активность, тогда как высокочастотные компоненты (ВЧК) - 0.15–0.4 Гц отражает парасимпатическую активность. Отношение НЧК к ВЧК рассчитывается и обеспечивает оценку симпатической/парасимпатической активности [32].

Удлинение интервала QT либо дисперсия интервала QT, часто наблюдаемое при КАН, вызванное дисбалансом симпатической иннервации и гипертрофией левого желудочка, является предиктором аритмий сердца и внезапной смерти [22, 33].

Применение такого метода исследования как сцинтиграфия с использованием позитронно-эмисссион- ной томографии и симпатических нейротрансмиттерных аналогов, а именно метайодобенилгуанид и С- метагидроксиэфедрин, помогает качественно оценить симпатическую иннервацию сердца. Однако эти тесты являются довольно дорогостоящими, поэтому их использование ограничено научными исследованиями, а не обычной клинической практикой [8, 18].

Конфокальная микроскопия роговицы (КМР) представляет собой офтальмологический метод визуализации, который может точно определить повреждение волокон нерва роговицы у пациентов с СД. Было показано, что эти нервные волокна сходны по структуре с автономными волокнами ССС, следовательно, поражение нервов, выявленное при КМР, может косвенно указывать на наличие КАН у пациента [34]. Было доказано, что КМР может представлять новый и неинвазивный метод исследования в диагностике КАН у пациентов с СД1, поскольку плотность нервного волокна роговицы было была ниже у пациентов с КАН, чем у пациентов без данного осложнения (подтверждено стандартными тестами Юинга) [35].

Патогенез

Патогенез КАН является сложным, многофакторным и, несмотря на многочисленные исследования, все еще требует тщательного изучения. Хроническая гипергликемия является основополагающим фактором в патогенезе диабетических сосудистых осложнений и, следовательно, способствует развитию и прогрессированию КАН [36]. Наряду с хронической гликемией в патогенезе сосудистых осложнений СД имеет значение вариабельность гликемии (ВГ) Для оценки ВГ используется стандартное отклонение (SD - standard deviation:), которое отражает степень дисперсии показаний гликемии. Кроме этого параметра опрделяется средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE - mean amplitude of glycemic excursions). Для расчета MAGE не учитываются колебания амплитудой менее 1 SD. Также для оценки ВГ разработан индекс длительности повышения гликемии (CONGA - continuous overlapping net glycemic action). Помимо вышеуказанных параметров также рассчитываются индексы лабильности гликемии (LI), риска гипо- и гипергликемии (LBGI и HBGI соответственно), а также среднечасовая скорость изменения гликемии (MAG) [36]. В исследовании с участием 20 пациентов с СД1 проводился непрерывный мониторинг глюкозы и определялись наличие и степень тяжести КАН. Исследование показало, что более высокая вариабельность гликемии коррелировала с более тяжелой КАН (p<0,05). [37].

Хроническая гипергликемия запускает каскад биохимических процессов, ведущих к поражению нервных структур, гипоксии и демиелинизации нервных волокон и дегенерации нервных клеток [38]:

1. В результате хронической гипергликемии активируется полиоловый путь утилизации глюкозы с

накоплением в нервной ткани сорбитола и фруктозы, что ведет к набуханию и отеку нервных клеток [39]. Помимо этого, в состоянии хронической гипергликемии наблюдается снижение миоинозитола, который снижает активность К-Na-АТФазы, что приводит к задержке жидкости, отеку миелиновой оболочки и, в конечном итоге, дегенерации периферических нервов [39].

Дисфункция митохондрий и нарушение в системе прооксидантов/антиоксидантов ведет к оксидативному стрессу, увеличению продукции свободных радикалов и уменьшению продукции оксида азота, что, в свою очередь ведет к к вазоконстрикции и эндотелиальному повреждению сосудов, питающих нервные волокна СУ [40].

Повышенный уровень глюкозы стимулирует образование диацилглицерола (ДАГ), который, в свою очередь, активирует протеинкиназу C. Активация протеинкиназы С индуцирует вазоконстрикцию, приводящую к уменьшению нейронного кровотока. Было замечено, что ингибирование протеинкиназы С снижает окислительный стресс и нормализует кровоток и дефицит проводимости нерва у подопытных крыс [41].

Неферментативное гликозилирование молекулярных структур представляет собой сложную цепь

реакций, приводящих к образованию соединений, которые в совокупности называют конечными продуктами гликозилирования, что способствует уменьшению кровотока, в результате чего развивается гипоксия нервного волокна и нарушение функции нейронов [42, 43].

Одним из возможных факторов, способствующих развитию КАН, является повреждение нервных структур аутоантителами у пациентов с СД1 [44]. Было доказано наличие аутоантител к ганглиям симпатической нервной системы, никотиновым рецепторам, к фосфолипидам, которые являются составной частью нервных клеток. Но большинство исследований, показывающих положительную связь, изучали КАН у пациентов с СД1 [45].

При КАН также было замечено повышенное содержание воспалительных маркеров, таких как С- реактивный белок, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-α [46]. Но что является первичным, а что вторичным в настоящий момент пока остается неясным [47].

Обструктивное апное во время сна, довольно часто встречающееся у пациентов с СД, может ассоциироваться с КАН [48]. В исследований, проводимом в Мичигане с участием 234 пациентов с СД, было замечено, что у пациентов, которые получили лечение по поводу ночного апноэ (постоянное положительное давление в дыхательных путях) в последующем были улучшены показатели автономной НС. С другой стороны, снижение симпатического и парасимпатического тонуса у пациентов с СД также может способствовать появлению ночного апноэ [49].

Наличие генов, таких как TCF7L2, APOE и ACE сочеталось с развитием и прогрессированием КАН.

Выявлена взаимосвязь между нуклеотидами miRI146a и miR27a и проявлением КАН [50, 5 1].

Помимо этого были изучены другие факторы риска развития КАН.

Согласно данным популяционного исследования, проведенного Low P.A. и др., распространенность КАН выше у больных СД2 по сравнению с больными СД1. [14]. Вероятнее всего, это связано с тем, что СД2 является коморбидным заболеванием и сочетается с CCЗ, также являющимися факторами риска для КАН [14]. Однако исследование, проведенное на крысах с искусственно созданными моделями СД1 и СД2, показало более тяжелые нарушения проведения нервного импульса в модели СД1[22].

В исследовании EURODIAB на протяжении 7 лет изучалось влияние АД, HBA1с, возраста и индекса массы тела пациентов на вероятность развития КАН при СД1. Данное исследование показало, что САД (ОШ 1.1/10 мм.рт.ст., 95% ДИ 1–1.3), HBA1с (ОШ 1.2/1%, 95% ДИ 1.1–1.4) и возраст (ОШ 1.3/10лет, 95% ДИ

1.1–1.7) были связаны с высоким риском развития КАН [52].

Микрососудистые осложнения СД имеют общие механизмы, тем самым, они могут прогнозировать риск развития КАН. Большое исследование, включавшее 1021 пациент с СД1, установило, что наличие диабетической ретинопатии (ОШ 1.513, 95% ДИ 1.028–2.226; р<0.036) и высокие показатели альбуминурии (ОШ 1.515, 95% ДИ 1.031–2.228; р<0.035) являются предикторами развития КАН [27].

Влияние пола на появление КАН остается спорным. Есть данные, что женщины имеют более высокую распространенность КАН, в отличие от мужчин (65,2% против 34,8%, Р<0,059) [53]. Одновременно с этим, имеют место доказательства, свидетельствующие об отсутствии гендерных различий в распространенности КАН [22, 54, 55].

Влияние этнической принадлежности на распространенность КАН широко обсуждается в литературе. Однако, в отличие от ПН, распространенность КАН не показала разницы в между этническими группами. [56].

Лечение КАН

Раннее определение КАН имеет жизненно важное значение для успеха терапии, т.к. выше было высказано, что денервация СУ может быть обратимой в случае, если она диагностирована вскоре после ее возникновения [57].

В основе лечения КАН – интенсивный гликемический контроль и предупреждение ВГ. В настоящее время применяются фармакологические и нефармакологические подходы, включающие изменение образа жизни, антидиабетические препараты, патогенетическую терапию и лечение основных факторов риска, таких как дислипидемия и АГ [54, 58].

Несмотря на сходство в патогенезе КАН и диабетической полинейропатии (ДПН), имеются различия в их терапии. Исследование STENO-2 показало эффективность терапии КАН, но не ДПН [38].

Положительное влияние на предупреждение КАН оказывает изменение образа жизни. Программа профилактики осложнений диабета показала, что изменение образа жизни превосходит по эффекту метформин и плацебо в отношении улучшения автономной дисфункции (оценка ВСР и QT) [59].

Основополагающее значение в терапии КАН имеет интенсивный гликемический контроль. Исследование DCCT показало, что интенсивный гликемический контроль уменьшает заболеваемость КАН на 50% при СД1 в течение 6,5 лет наблюдения по сравнению с традиционной терапией (7% против 14%, р<0.004) [60, 61, 62]. Эти положительные эффекты интенсивного гликемического контроля сохранялись в течение длительного времени, поэтому раннее начало интенсивной терапии у пациентов с СД1 может препятствовать прогрессированию КАН [61].

Учитывая важность ВГ в развитии КАН, очевидна необходимость сравнения влияния различных групп антидиабетических препаратов на данный параметр. Доказано, что применение препаратов с инкретиновым эффектом по сравнению с препаратами традиционных групп (бигуаниды, препараты сульфанилмочевины) обеспечивает не только сахароснижающее действие, но и способствует уменьшению ВГ и снижению риска гипогликемий. [63]. У пациентов, находящихся на инсулинотерапии, перспективным в отношении снижения ВГ является применение инсулинов сверхдлительного действия. Показана значительно более низкая ВГ при применении инсулина деглюдек по сравнению с инсулинами гларгин 100 ЕД/мл и 300 ЕД/мл [64].

Наряду с изменением образа жизни и интенсивным гликемическим контролем проводится изучение патогенетической фармакотерапии. Как описывалось ранее, в патогенезе КАН гипергликемия ведет к чрезмерному перекисному окислению липидов (ПОЛ), способствующем эндотелиальной и нейрональной дисфункции [65]. Несколько антиоксидантов были предложены для лечения КАН. Некоторые исследования с применением альфа-липоевой кислоты и витамина Е указывали, что данные препараты могут оказать благоприятное воздействие на КАН [9, 65, 66, 67]. Тем не менее, более позднее рандомизированное

контролируемое исследование, в котором применялась трехкомпонентная антиоксидантная терапия (аллопуринол, альфа-липоевая кислота и никотиновая кислота) в течение 2 лет, показало, что вышеуказанная терапия не смогла предотвратить прогрессирование КАН [68]. Эффекты альфа-липоевой кислоты в исследовании DEKAN были довольно скромными и наблюдались только через 4 месяца лечения [66].

Было также показано, что антигипертензивные препараты, такие как ингибиторы ангиотензин превращающего фактора (АПФ), в частности квинаприл, улучшают парасимпатический/симпатический дисбаланс [69, 70, 71]. Ингибиторы АПФ в комбинации с альфа-липоевой кислотой улучшают ВСР [72]. Кардиоселективные бета-блокаторы могут оказывать положительное влияние на вегетативную дисфункцию [73]. Было обнаружено, что метопролол при совместном приеме с ингибиторами АПФ улучшает вегетативную функцию у пациентов с СД1 [74]. В исследовании Beta-Blocker Heart Attack пропранолол был дан пациентам с СД после инфаркта миокарда, и было доказано, что он улучшает парасимпатический тонус и уменьшает симпатическое преобладание [75].

Управление ортостатической гипотензией при КАН очень сложное и довольно трудно поддается терапии [76]. Нефармакологические вмешательства включают увеличение потребления воды, предотвращение резких изменений положения тела, предупреждение факторов, увеличивающих внутрибрюшное и внутригрудное давление, использование эластических чулок и употребление пищи в более меньших объемах, но более часто [75, 77]. Кроме того, препараты, провоцирующие ортостатическую гипотензию, по возможности должны быть отменены [8, 76]. К таким препаратам относятся трициклические антидепрессанты, диуретики, антагонисты альфа-адренорецепторов [8, 77]. Если вышеуказанные нефармакологические методы не дают эффекта, то следует подключать фармакотерапевтические методы, учитывая фактор - польза/риск. Мидодрин является периферическим селективным альфа-адренергическим агонистом, который вызывает периферическую вазоконстрикцию артериол и вен и является единственным лекарственным средством, одобренным Food and Drug Administration (FDA), поэтому является общеприменимым [8].

Таким образом, можно сделать вывод, что КАН очень распространена, при этом зачастую остается недиагностированной у пациентов с СД. Интенсивное многофакторное вмешательство, направленное на изменение образа жизни, интенсивный гликемический контроль и уменьшение ВГ, снижение факторов риска CCЗ предотвращает и замедляет прогрессирование КАН. Выявление у пациентов КАН важно, поскольку КАН ассоциируется с повышенной смертностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями, ХБП, периоперационной смертностью и осложнениями нижних конечностей. Данным пациентам должны быть применены соответствующие профилактические меры для предотвращения или замедления прогрессирования этих осложнений.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. Brussels: IDF; 2017.
2. Vinik AI, Pittenger GL, McNitt P, Stansberry KB. Diabetic neuropathies: an overview of clinical aspects, pathogenesis, and treatment. In: LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM, eds. Diabetes Mellitus: A Fundamental and Clinical Text 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2003:911-934.
3. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R: The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 26:1895 -1901, 2003
4. Миронова Т.В., Миронов В.А. Ритмография для анализа волновой вариабельности синусового ритма, 2006.
5. National Diabetes Information Clearinghouse. DCCT and EDIC: the Diabetes Control and Complications Trial and

follow-up study. 2008. Available from: https://www.niddk.nih.gov/about-niddk/research-areas/diabetes/dcct-edic-

diabetes-control-complications-trial-follow-up-study/Documents/DCCT-EDIC_508.pdf. Accessed July 19, 2017.

1. ESC Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD, 2013.
2. Arthur J. H. A. Scholte. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes and no symptoms of coronary artery

disease, 2010

1. Dimitropoulos G, Tahrani AA, Stevens MJ. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus. World J Diabetes. 2014;5(1):17-39
2. Spallone V, Ziegler D, Freeman R, et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27(7):639-653.
3. Vinik AI, Erbas T, Casellini CM. Diabetic cardiac autonomic neuropathy, inflammation and cardiovascular disease. J Diabetes Investig, 2013; 4(1):4-18.
4. Vinik AI, Freeman R, Erbas T. Diabetic autonomic neuropathy. Semin Neurol. 2003;23(4):365-372.
5. Hillis G, Woodward M, Rodgers A, et al. Resting heart rate and the risk of death and cardiovascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2012;55(5):1283-1290.
6. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation, 2007;115(3):387-397.
7. Low PA, Benrud-Larson LM, Sletten DM, et al. Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population-based study. Diabetes Care, 2004;27(12):2942–2947.
8. [No authors listed]. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure, and multiple system atrophy. Neurology. 1996;46(5):1470.
9. Pop-Busui R. What do we know and we do not know about cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes. J Cardiovasc Transl Res. 2012;5(4):463-478.
10. Вейн A.B. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение. 2003. 760
11. Kuehl M, Stevens MJ. Cardiovascular autonomic neuropathies as complications of diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(7): 405-416.
12. Montano N, Ruscone TG, Porta A, Lombardi F, Pagani M, Malliani A. Power spectrum analysis of heart rate variability to assess the changes in sympathovagal balance during graded orthostatic tilt. Circulation. 1994;90(4):1826-1831
13. Pop-Busui R, Evans GW, Gerstein HC, et al. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care, 2010;33(7):1578-1584.
14. Pop-Busui R. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes: a clinical perspective. Diabetes Care. 2010;33(2):434- 441.
15. Kempler P, Tesfaye S, Chaturvedi N, et al. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM complications study. Diabet Med. 2002;19(11):900-909.
16. Hayat SA, Patel B, Khattar RS, Malik RA. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment. Clin Sci. 2004;107(6):539-557.
17. Oakley I, Emond L. Diabetic cardiac autonomic neuropathy and anesthetic management: review of the literature. AANA J. 2011;79(6):473-479.
18. Burgos LG, Ebert TJ, Asiddao C, et al. Increased intraoperative cardiovascular morbidity in diabetics with autonomic neuropathy. Anesthesiology. 1989;70(4):591-597.
19. Latson TW, Ashmore TH, Reinhart DJ, Klein KW, Giesecke AH. Autonomic reflex dysfunction in patients presenting for elective surgery is associated with hypotension after anesthesia induction. Anesthesiology. 1994;80(2):326-337.
20. Ko SH, Park SA, Cho JH, et al. Progression of cardiovascular autonomic dysfunction in patients with type 2 diabetes: a 7-year follow-up study. Diabetes Care. 2008;31(9):1832-1836.
21. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation. 2007;115:114-126.
22. Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF. Assessment of cardiovascular effects in diabetic autonomic neuropathy and prognostic implications. Ann Intern Med. 1980;92:308-311.
23. Razanskaite-Virbickiene D, Danyte E, Mockeviciene G, Dobrovolskiene R, Verkauskiene R, Zalinkevicius R. Can coefficient of variation of time-domain analysis be valuable for detecting cardiovascular autonomic neuropathy in young patients with type 1 diabetes: a case control study. BMC Cardiovasc Disord. 2017;17(1):34.
24. Montano N, Ruscone TG, Porta A, Lombardi F, Pagani M, Malliani A. Power spectrum analysis of heart rate variability to assess the changes in sympathovagal balance during graded orthostatic tilt. Circulation. 1994;90:1826-1831.
25. [No authors listed]. Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC): design, implementation, and preliminary results of a long-term follow-up of the Diabetes Control and Complications Trial cohort. Diabetes Care. 1999;22(1):99-111.
26. Ninkovic VM, Ninkovic SM, Miloradovic V, et al. Prevalence and risk factors for prolonged QT interval and QT dispersion in patients with type 2 diabetes. Acta Diabetol. 2016;53(5):737-744.
27. Messmer EM, Schmid-Tannwald C, Zapp D, Kampik A. In vivo confocal microscopy of corneal small fiber damage in diabetes mellitus. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010;248(9):1307-1312.
28. Maddaloni E, Sabatino F, Del Toro R, et al. In vivo corneal confocal microscopy as a novel non-invasive tool to investigate cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes. Diabet Med. 2014;32: 262-266.
29. Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications.Circ Res., 2010;107(9):1058-1070.
30. Nyiraty S, Pesei F, Orosz A, Coluzzi S, Vági O, Lengyel C, Ábrahám G, Frontoni S, Kempler P, Várkonyi T. Cardiovascular Autonomic Neuropathy and Glucose Variability in Patients With Type 1 Diabetes: Is There an Association? Front. Endocrinol., 2018
31. Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B, et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia. 2016;59(11):2298-2307
32. Cameron NE, Cotter MA. Effects of protein kinase Cbeta inhibition on neurovascular dysfunction in diabetic rats: interaction with oxidative stress and essential fatty acid dysmetabolism. Diabetes Metab Res. 2002; 315-323.
33. Robert D. Hoeldtke. Nitrosative stress in early Type 1 diabetes. Clinical Autonomic Research. 2003.
34. Ishii H, Koya D, King GL. Protein kinase C activation and its role in the development of vascular complications in diabetes mellitus. J Mol Med. 2000; 21-31.
35. Hatfield J. Advanced glycation end-products (AGEs) in hyperglycemic patients. J Young Invest. 2005.
36. Goh SY, Cooper ME. Clinical review: The role of advanced glycation end products in progression and complications of diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 1143-1152.
37. Skärstrand H, Dahlin LB, Lernmark A, Vaziri-Sani F. Neuropeptide Y -autoantibodies in patients with long-term type 1 and type 2 diabetes and neuropathy. J Diabetes Complications. 2013;27(6):609-617.
38. Zanone MM, Raviolo A, Coppo E, et al. Association of autoimmunity to autonomic nervous structures with nerve function in patients with type 1 diabetes: a 16-year prospective study. Diabetes Care. 2014;37(4):1108-1115.
39. Vinik AI, Erbas T, Casellini CM. Diabetic cardiac autonomic neuropathy, inflammation and cardiovascular

disease. J Diabetes Investig, 2013; 4(1):4-18.

1. Theilade S, Lyngbaek S, Hansen TW, et al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor levels are elevated and associated with complications in patients with type 1 diabetes. J Intern Med.2015; 277(3):362-371.
2. Janovsky CC, Rolim LC, De Sá JR, et al. Cardiovascular autonomic neuropathy contributes to sleep apnea in young and lean type 1 diabetes mellitus patients. Front Endocrinol. 2014;5:119.
3. Tahrani AA, Ali A, Raymond NT, et al. Obstructive sleep apnea and diabetic neuropathy: a novel association in patients with type 2 diabetes. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(5):434-441.
4. Politi C, Ciccacci C, D’Amato C, Novelli G, Borgiani P, Spallone V. Recent advances in exploring the genetic susceptibility to diabetic neuropathy. Diabetes Res Clin Pract. 2016;120:198-208.
5. Ciccacci C, Morganti R, Di Fusco D, et al. Common polymorphisms in MIR146a, MIR128a and MIR27a genes contribute to neuropathy susceptibility in type 2 diabetes. Acta Diabetol. 2014;51(4):663-671
6. Witte DR, Tesfaye S, Chaturvedi N, et al. Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus. Diabetologia, 2005;48(1):164-171.
7. Tannus LR, Drummond KR, Clemente EL, da Matta MF, Gomes MB. Predictors of cardiovascular autonomic

neuropathy in patients with type 1 diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5:191.

1. Charles M, Fleischer J, Witte DR, et al. Impact of early detection and treatment of diabetes on the 6-year prevalence of cardiac autonomic neuropathy in people with screen-detected diabetes: ADDITION Denmark, a cluster-randomised study. Diabetologia. 2013;56(1):101-108.
2. Chung JO, Park SY, Cho DH, Chung DJ, Chung MY. Anemia, bilirubin, and cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes. Medicine (Baltimore). 2017;96(15):e6586.
3. Tahrani AA, Altaf QA, Piya MK, Barnett AH. Peripheral and autonomic neuropathy in South Asians and white Caucasians with type 2 diabetes mellitus: possible explanations for epidemiological differences. J Diabetes Res. 2017;2017:1273789.
4. Howorka K, Pumprla J, Haber P, Koller-Strametz J, Mondrzyk J, Schabmann A. Effects of physical training on heart rate variability in diabetic patients with various degrees of cardiovascular autonomic neuropathy. Cardiovasc Res. 1997;34(1):206-214.
5. Maser RE, Lenhard MJ. Cardiovascular autonomic neuropathy due to diabetes mellitus: clinical manifestations, consequences, and treatment. J Clin Endocrinol Metab., 2005;90(10):5896-5903.
6. Carnethon MR, Prineas RJ, Temprosa M, et al. The association among autonomic nervous system function, incident diabetes, and intervention arm in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care. 2006;29:914-919.
7. [No authors listed]. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetologia. 1998;41(4):416-423.
8. Pop-Busui R, Low PA, Waberski BH, et al. Effects of prior intensive insulin therapy on cardiac autonomic nervous system function in type 1 diabetes mellitus: the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study (DCCT/EDIC). Circulation,. 2009;119(22):2886-2893.
9. Ceriello A, Esposito K, Ihnat M, Thorpe J, Giugliano D. Long-term glycemic control influences the long-lasting effect of hyperglycemia on endothelial function in type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:2751-2756.
10. Rosenstock J, Foley JE, Rendell M, et al. Effects of the Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor Vildagliptin on Incretin Hormones, Islet Function, and Postprandial Glycemia in Subjects With Impaired Glucose Tolerance. Diabetes Care. 2008;31:30-35.
11. Kurtzhals P, Heise T, Strauss HM, Bøttcher SG, Granhall C, Haahr H, et al. Multi-hexamer formation is the underlying basis for the ultra-long glucose-lowering effect of insulin degludec. Diabetologia, 2011.
12. Maser RE, Lenhard MJ. Cardiovascular autonomic neuropathy due to diabetes mellitus: clinical manifestations, consequences, and treatment. J Clin Endocrinol Metab., 2005;90(10):5903-5905.
13. Ziegler D, Schatz H, Conrad F, Gries FA, Ulrich H, Reichel G. Effects of treatment with the antioxidant α-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients: a 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie. Diabetes Care. 1997;20(3):369-73.
14. Manzella D, Barbieri M, Ragno E, Paolisso G. Chronic administration of pharmacologic doses of vitamin E improves the cardiac autonomic nervous system in patients with type 2 diabetes. Am J Clin Nutr. 2001;73(6):1052-1057.
15. Pop-Busui R, Stevens MJ, Raffel DM, et al. Effects of triple antioxidant therapy on measures of cardiovascular autonomic neuropathy and on myocardial blood flow in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia. 2013;56(8):1835-1844.
16. Johnson BF, Nesto RW, Pfeifer MA, et al. Cardiac abnormalities in diabetic patients with neuropathy: effects of aldose reductase inhibitor administration. Diabetes Care. 2004;27(2):448-454
17. Athyros VG, Didangelos TP, Karamitsos DT, Papageorgiou AA, Boudoulas H, Kontopoulos AG. Long-term effect of converting enzyme inhibition on circadian sympathetic and parasympathetic modulation in patients with diabetic autonomic neuropathy. Acta Cardiol. 1998;53(4):201-209.
18. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(4):956-962.
19. Ziegler D, Low PA, Freeman R, Tritschler H, Vinik AI. Predictors of improvement and progression of diabetic polyneuropathy following treatment with α-lipoic acid for 4 years in the NATHAN 1 trial. J Diabetes Complications. 2016;30(2):350-356.
20. Baruch L, Anand I, Cohen IS, Ziesche S, Judd D, Cohn JN. Augmented short- and long-term hemodynamic and hormonal effects оf an angiotensin receptor blocker added to angiotensin converting enzyme inhibitor therapy in patients with heart failure. Circulation. 1999;99(20):2658-2664.
21. Ebbehоj E, Poulsen PL, Hansen KW, Knudsen ST, Mølgaard H, Mogensen CE. Effects on heart rate variability of metoprolol supplementary to ongoing ACE-inhibitor treatment in type I diabetic patients with abnormal albuminuria. Diabetologia. 2002;45:965-975.
22. Lampert R, Ickovics JR, Viscoli CJ, Horwitz RI, Lee FA. Effects of propranolol on recovery of heart rate variability following acute myocardial infarction and relation to outcome in the Beta-Blocker Heart Attack Trial. Am J Cardiol. 2003;91:137-142.
23. Balcıoğlu AS, Müderrisoğlu H. Diabetes and cardiac autonomic neuropathy: clinical manifestations, cardiovascular consequences, diagnosis and treatment. World J Diabetes. 2015;6:80-91.
24. Deluca AJ, Kaplan S, Aronow WS, et al. Comparison of prevalence of unrecognized myocardial infarction and of silent myocardial ischemia detected by a treadmill exercise sestamibi stress test in patients with versus without diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2006;98:1045-1046.