Резюме
Алкалоиды являются широко распространёнными растительными вторичными метаболитами, которые проявляют разнообразное биологическое действие на организм. Из растения Papaver somniferum выделены ряд алкалоидных соединений представляющих большое практическое значение для производства лекарственных препаратов. В статье описываются условия синтеза кодеина из тебаина, являющегося отходом фармацевтического производства лекарственных средств. В результате проведённых исследований показана возможность утилизации отхода фармацевтического производства в ценный продукт.
Ключевые слова: кодеин, тебаин, алкалоиды, изохинолиновые алкалоиды, циклопентанпергидрофенантрен
Введение. В составе выделенной из смолы опийного мака суммы оснований находятся пять главных алкалоидов: морфин (1), кодеин (2), папаверин (3), наркотин (4) и тебаин (5). Первые три, как известно, широко применяются в медицинской практике. Наркотин при его окислительном расщеплении распадается на два вещества, один из которых, котарнин (6), применяется в гинекологической практике. Тебаин, является весьма ощутимым в весовом отношении отходом производства. Поэтому утилизация тебаина в полноценное лекарственное средство является одной из проблем фармацевтической промышленности, промышленной и медицинской экологии [1].
Актуальность проблемы определяется тем, что в настоящее время существует большая потребность в противокашлевых препаратах для больных бронхолегочными заболеваниями, особенно – с «сухим» кашлем. Распространение такого рода заболеваний, в первую очередь связано с последствиями антропогенного воздействия на окружающую среду и, как следствие, на качество жизни и здоровья человека. Близкий по строению к тебаину алкалоид кодеин является лечебным препаратом [2].
Фармакологическое действие кодеина: противокашлевое средство центрального действия. Агонист опиатных рецепторов, уменьшает возбудимость кашлевого центра. Центральный противокашлевой эффект связан с подавлением кашлевого центра. Анальгетическая активность обусловлена возбуждением опиатных рецепторов в различных отделах ЦНС и периферических тканях, приводящим к стимуляции антиноцицептив- ной системы и изменению эмоционального восприятия боли. В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание, реже вызывает миоз, тошноту, рвоту и запоры (активация опиоидных рецепторов в кишечнике вызывает расслабление гладких мышц, снижение перистальтики и спазм всех сфинктеров). Анальгетический эффект развивается через 10-45 мин после в/м и п/к введения и через 30-60 мин после перорального введения. Максимальный эффект достигается через 30-60 мин после в/м введения и через 1-2 ч после перорального. Продолжительность анальгезии - 4 ч, блокады кашлевого рефлекса - 4-6 ч [2,3].
Показания к применению кодеина: непродуктивный кашель (бронхопневмония, бронхит, эмфизема легких); болевой синдром слабой и умеренной степени выраженности (в сочетании с ненаркотическими анальгетиками - головная боль, невралгия); диарея.
Цель исследования: Кодеин и тебаин относятся к изохинолиновым алкалоидам, а именно - циклопентанпергидрофенантренового ряда. Генетическая близость строений тебаина и кодеина наталкивает на мысль синтеза кодеина из тебаина. Однако известные в открытой печати сведения по перегруппировкам и модифицированию тебаина приводят к получению многочисленного ряда веществ, обладающих определенной фармакологической активностью. Но эти полезные свойства сводятся на нет на фоне их высокой токсичности. В связи с этим перед нами была поставлена цель провести синтез известного лекарственного препарата - кодеина из многотоннажного отхода фармацевтического производства - тебаина при помощи реакции Мейервейна- Пандорфа-Верлея.
Материалы и методы: Суть проведенных экспериментов заключается в избирательном гидрировании диеновой связи в фенантреновом кольце с одновременным переводом метоксильной группы в этом же кольце в гидроксильную.
Результаты и обсуждения: Проведенные исследования показали, что осуществление целевых перегруппировок возможно только при учете специфики строения. Опыты были проведены в водных и различных средах с использованием в качестве специфического гидрирующего реагента ряда веществ, рекомендуемых классической теорией.
Однако синтез кодеина из тебаина удалось провести только в среде изопропилового спирта с одновременным воздействием алкоголятов p-элементов. Конечным продуктом является фосфат кодеина, который очищается путем перекристаллизации из водных растворов до фармакологического качества. Выход по веществу составил 43-47%.
Выводы. В результате проведённых исследований осуществлен препаративный синтез кодеина из тебаина. Предлагаемая технология утилизации отхода фармацевтической промышленности в полезный продукт – лекарственное средство кодеин, имеет практическую значимость. Конкурентоспособность данной технологии определяется: отсутствием аналогичной технологии в Казахстане и за рубежом; решением вопросов медицинского и экологического характера и улучшения качества жизни человека и его здоровья; малозатратностью; простотой технологии; низкой себестоимостью продукции; направленностью на насыщение внутреннего рынка и ориентацией на экспорт.
Литература
- Aniszewski, Tadeusz (2007). Alkaloids – secrets of life. Amsterdam: Elsevier. ISBN 978-0-444-52736-3.
- Hongwu Shen, Minxia M. He, Houfu Liu, Steven A. Wrighton, Li Wang, Bin Guo and Chuan Li. Comparative Metabolic Capabilities and Inhibitory Profiles of CYP2D6.1, CYP2D6.10, and CYP2D6.17. // Drug Metabolism and Disposition August 2007, 35 (8) 1292-1300; DOI: https://doi.org/10.1124/ dmd.107.015354
- Fattorusso, E.; Taglialatela-Scafati, O. (2008). Modern Alkaloids: Structure, Isolation, Synthesis and Biology. Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-31521-5.