Общие результаты исследования применимости реакции мейервейна-пандорфа-верлея в химии природных соединений (на примере синтеза кодеина из тебаина)

Резюме

Как и другие современные комплексы промышленного производства, фармацевтическое производство образует отходы, отличающиеся высокой токсичностью. Среди такого комплекса фармацевтического производства специфичным, с точки зрения образования высокотоксичных отходов, является производство главных алкалоидов из Papaver somniferum. Данные вещества относятся к лекарственным основам медицинских препаратов первой жизненной необходимости (морфин, папаверин) в экстремальных ситуациях. В данной статье приведены теоретические обоснования применимости реакции Мейервейна-Пандорфа-Верлея и установлена возможность ее применения в процессе утилизации,

а также разработан эффективный метод синтеза лекарственного препарата кодеина из отхода фармацевтической промышленности - тебаина.

Ключевые слова: кодеин, тебаин, алкалоиды, изохинолиновые алкалоиды, циклопентанпергидрофенантрен, реакция Мейервейна-Пандорфа-Верлея

Введение. Одним из высокотоксичных отходов фармацевтического производства, образующихся в больших количествах, является тебаин, который в настоящее время на действующих предприятиях является источником загрязнения окружающей среды (лито- и гидросферы). В связи с этим существует необходимость изучения возможности создания технологии утилизации тебаина с получением другого, полезного для медицины, продукта. В рамках исследуемой темы особую важность приобретает теоретическое обоснование и практическая реализация идеи синтеза лекарственного вещества кодеина из тебаина. Основанием для этого служит генетическое сходство структур кодеина и тебаина. С этой точки зрения актуальность исследуемой темы является несомненной.

Данное исследование выполнено в соответствии с планом совместных инициативных научноисследовательских работ кафедры химии и биологии Регионального социально-инновационного университета и научно-исследовательской лаборатории лекарственных растений АО «ЮжноКазахстанская медицинская академия».

Цель исследования: на основе теоретического обоснования применимости реакции Мейервейна- Пандорфа-Верлея изучить возможность и разработать эффективный метод синтеза лекарственного препарата кодеина из отхода фармацевтической промышленности - тебаина.

В связи с поставленной целью в задачи нашего исследования входило:

1. Теоретическое обоснование применимости реакции Мейервейна-Пандорфа-Верлея для синтеза кодеина из тебаина.
2. Защита сопряженной диеновой связи в фенантреновом кольце тебаина от полного гидрирования.
3. Защита кислородного моста тебаина от разрыва при гидрировании.
4. Препаративный синтез кодеина из тебаина на основе применения реакции Мейервейна- Пандорфа-Верлея.
5. Разработка экологически значимой технологии и технологической схемы производства кодеина из тебаина.

Материалы и методы исследования. Объектом исследования выбраны:

- отход фармацевтического производства - тебаин; - реакция Мейервейна-Пандорфа-Верлея.

Предметом исследования являются: - изучение возможности переработки отхода химикофармацевтической промышленности тебаина в лекарственный препарат - кодеин; - идентификация полученного кодеина методами Государственной фармакопеи Х.

Методология научного исследования заключается в использовании структурно-логической схемы анализа получаемого продукта, начиная от теоретического обоснования планируемого химического процесса синтеза кодеина из тебаина и заканчивая его практической реализацией.

При выполнении научных исследований нами использовался комплекс современных методов анализа, заложенный в методическое обеспечение Государственной фармакопеи Х, являющейся законодательно закрепленным и всемирно признанным стандартом в области идентификации лекарственных препаратов. В число этих методов входят: описание; растворимость; подлинность; температура плавления; наличие морфина; органические примеси; потеря веса при высушивании; сульфатная зола; количественное определение.

Результаты и обсуждения. Для превращения тебаина в кодеин нами за основу принято генетическое сходство их химического строения. В химическом отношении разница между тебаином и кодеином заключается в следующем:

 у тебаина в фенантреновом кольце имеется сопряженная двойная связь в положениях 6 и 8, в то время как у кодеина имеется только одна двойная связь в положении 7;

 в фенантреновом кольце тебаина имеется метоксильная группа в положении 6 в отличие от кодеина, у которого в этом положении находится гидроксильная группа.

Немаловажным фактором в данном случае является то, что и тебаин, и кодеин в растительном сырье встречаются всегда вместе, что связано с течением различных биохимических процессов в растительном

131организме. То есть за исключением вышеуказанных различий сама стереохимическая структура обоих веществ является абсолютно одинаковой. Следовательно, на пути достижения главной задачи данного исследования (получение полезного продукта - кодеина из промышленного отхода - тебаина) нам приходится решать две основные задачи:

1. Перевести сопряженную двойную связь в тебаине (положения 6 и 8) в одинарную двойную связь (положение 7), что отвечает локальной структуре кодеина.

2. Найти возможность перевода метоксильной группы (положение 6) тебаина в гидроксильную группу.

Решение этих двух задач позволяет нам получить полезный продукт – кодеин, полностью совпадающий по всем физико-химическим и фармакологическим параметрам с природным кодеином, используемым в медицинской практике.

Каждая из вышеприведенных задач представляет собой целый комплекс химических реакций, что в свою очередь приводит к следующим нежелательным последствиям:

1. Усложнение процесса целевого синтеза.
2. Получение целого ряда побочных продуктов, затрудняющих выделение искомого продукта – кодеина из сложной смеси соединений, близких по своему строению.
3. Существенному снижению выхода по веществу (конверсии) целевого продукта – кодеина.
4. При внедрении в промышленное производство себестоимость продукции становится высокой, и весь смысл данного исследования теряет всякий смысл.
5. Усложнение технологического процесса с применением большого числа химических реагентов создает экологические проблемы на производстве, в то время как одной из наших главных задач является как раз наоборот – устранение экологических проблем путем утилизации промышленного отхода с возвратом его в технологический оборот.

Таким образом, нам необходимо найти такой путь решения этих двух задач, который являлся бы:

 максимально простым в исполнении данного процесса синтеза кодеина из тебаина;

 привлекательным с точки зрения использования насколько возможно минимального числа химических реагентов, в том числе вредных для окружающей среды и человека;

 экологически чистой и безопасной технологией;

 процессом, объединяющих одновременное решение обеих вышеуказанных задач и, по возможности, проведения их в одном реакционном объеме и одновременно;

 процессом получения кодеина с низкой себестоимостью.

Исходные предпосылки для решения целевых задач. Как видно из различий химических структур тебаина и кодеина применение известных реакций в классическом (прямом) варианте приведет к деструктуризации молекулы тебаина и речи о получении кодеина после этого не может быть.

Например, можно привести следующие общеизвестные из классической теоретической органической химии факты:

 тетрагидрофурановое кольцо тебаина, при проведении реакции восстановления, практически сразу разрывается с переходом указанного кислорода в фенольный гидроксил:

Эти и другие сопряженные и смежные проблемы (в данном случае препятствия для осуществления целевой химической реакции) данного органического синтеза требуют своего решения. Следовательно, опять нужно решать вполне определенные задачи, которые могут помочь достичь главной цели данного исследования – утилизации промышленного отхода - тебаина.

Что необходимо предпринять?

Для достижения целевого результата необходимо сделать следующие шаги:

1. Осуществить защиту кислородного мостика в фенантреновой структуре с тем, чтобы сохранить этот мостик от разрыва. Кроме того, данная защита должна быть легко снимаемой после окончания синтеза.

2. Защитить сопряженную диеновую связь в положениях 6 и 8 фенантренового кольца от полного восстановления. Здесь нужно провести такой процесс гидрирования, который подпадает под определение тонкого органического синтеза.

132

Из всего комплекса известных и зарегистрированных в настоящее время основных химических реакций и их модификаций для решения наших задач наиболее подходящим вариантом является реакция Мейервейна-Пандорфа-Верлея.

На чем основано это утверждение?

1. Реакция проводится в мягких условиях, что исключает образование смолистых веществ за счет необратимого разрушения исходной молекулы и продуктов нерегулируемого синтеза.
2. Смолистые вещества затрудняют выделение целевого вещества и доведение его до фармакологической чистоты.
3. Реакция проводится с участием изопропилата алюминия, безопасного в обращении, недорогого и легко получаемого реагента из доступных реактивов.
4. Алюминий в изопропилате Al(OС3Н7)3 обладает только секстетом электронов и поэтому способен принимать еще два электрона с образованием устойчивой октетной оболочки. Это придает изопропилату алюминия свойства кислот Льюиса; большой заряд центрального атома делает их "жесткими". Таким образом, изопропилат алюминия приобретает способность присоединять слабоосновный атом кислорода в мостике с образованием хелатных комплексов. Образовавшийся хелатный комплекс образует надежную защиту кислородного мостика от разрыва цикла при процессах восстановления.
5. Изопропилат алюминия одновременно является высокоэффективным восстановителем в

процессах тонкого органического синтеза за счет своего более высокого восстановительного потенциала.

1. Изопропилат алюминия особенно эффективен в процессах восстановления карбонильных соединений, опять-таки за счет образования хелатных комплексов.

Реакция Мейервейна-Пандорфа-Верлея имеет следующие особенности, которые необходимо учитывать при проведении данного исследования:

1. Реакция Мейервейна-Пандорфа-Верлея является типично обратимым процессом (обратная реакция называется реакцией окисления по Оппенауэру).

2. Для достижения более полной конверсии тебаина в кодеин необходимо использовать реакцию Мейервейна-Пандорфа-Верлея в варианте восстановления карбонильных соединений.

Отсюда можно сделать вывод о том, что применение реакции Мейервейна-Пандорфа-Верлея в данном процессе синтеза кодеина из тебаина вызывает вполне определенные вопросы, правильное понимание которых подсказывает нам пути решения задач, вытекающих их этих вопросов.

Таким образом, для получения кодеина из тебаина нам нужно осуществить следующее: для устранения эффекта обратимости реакции Мейервейна-Пандорфа-Верлея необходимо постоянно выводить из сферы реакции ацетон, который образуется в процессе синтеза кодеина из тебаина. Это решается просто: ацетон является самым летучим компонентом реакционной системы и отгоняется в процессе проведения реакции. Тогда наша целевая реакция синтеза будет идти только в одном направлении, то есть в сторону получения кодеина.

Как видно из структурной формулы тебаина, он имеет 2 потенциальных фенольных гидроксила: O

^O + Al[(CH3)2CHO]3 [Tb]^-:[Al{(CH3)2CHO}3]^+ + + H

N^O

O

Использование реакции Мейервейна-Пандорфа-Верлея в варианте восстановления карбонильных соединений возможно только при переводе тебаина сначала в тебаинон, то есть в сопряженную еноновую структуру. После этого возникает возможность восстановления енона до кодеина с одновременным гидрированием сопряженной двойной связи до сопряженной с гидроксильной группой двойной связи. Это также легко достигается также применением изопропилата алюминия.

+

O

O :[Al{(CH3)2CHO}3]^+

N

O

Полученные в результате реакции атомы водорода сначала атакуют двойные связи в положениях 6 и 14 фенантреновой структуры кодеина. Освободившиеся двойные связи в положениях 7 и 8 рекомбинируют и замыкаются между собой с образованием одинарной двойной связи.

Следовательно, в этом случае при восстановлении остается незатронутой образовавшаяся новая двойная углерод-углеродная связь (положения 7 и 8), которая сопряжена с карбонильной (в данном случае с кислородом метоксильной группы, ковалентно связанным с алюминием в изопропилате алюминия):

Образовавшийся комплекс является «жесткой» конструкцией и разрушается только при воздействии сильных кислот, в качестве которой выступает фосфорная кислота.

После разрушения комплекса идет восстановление его кислорода в гидроксильную группу за счет водорода изопропилата алюминия с получением целевого вещества – кодеина.

Возникает вопрос: Почему новая двойная углерод-углеродная связь сопряжена с карбонильной группой?

Ответ: Гидрирование диеновой связи идет перед восстановлением кетогруппы, так как кетогруппа связана с хелатным комплексом на основе изопропилата алюминия и более защищена от восстановления водородом. После образования диеновой связи в фенантреновом кольце атомы водорода легче восстанавливают кислород метоксильной группы за счет изменения энергетического состояния образовавшейся молекулы и перераспределения в ней зарядов.

По результатам теоретического обоснования осуществлен процесс синтеза из опийного отхода – тебаина и выделен фармакопейный кодеин.

Полученный синтетический кодеин полностью идентифицирован как природный кодеин методами Государственной фармакопеи Х.

При проведении процесса синтеза получен высокий выход кодеина по веществу (43 – 47 %) со степенью сходимости в пределах вероятности σ = 0,95.

Качественные и количественные анализы проведены в аттестованных и сертифицированных лабораториях Южно-Казахстанского филиала РГП «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» Министерства здравоохранения Республики Казахстан (ЮКФ РГП «НацЦЭЛС»).

Выводы. Таким образом, теоретические исследования показали, а эксперименты подтвердили возможность проведения синтеза лекарственного вещества - кодеина из отхода фармацевтической промышленности – тебаина.