Исследование возможности разработки таблеток индамида пролонгированного действия

Аннотация

В статье приведены исследования по созданию модифицированных лекарственных форм, а также показан подход к разработке таблеток индамида пролонгированного действия.

Ключевые слова: лекарственный препарат, дженерик, пролонгирование, модифицирование, индамид, биоэквивалентность.

В современной фармацевтической технологии в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических характеристик лекарственных веществ часто возникает необходимость модифицировать его высвобождение из лекарственной формы, в результате чего достигается изменение скорости и продолжительности его высвобождения, места высвобождения, а также выраженности терапевтического эффекта лекарственного средства.

Лекарственные формы с модифицированным профилем высвобождения представляют собой препараты с измененными механизмом и характером высвобождения лекарственных веществ, по сравнению с традиционной лекарственной формой.

Модифицированные лекарственные формы разрабатываются с целью повышения эффективности и переносимости лечения, снижения риска развития побочных эффектов и за счет уменьшения кратности приема лекарственного средства повышения приверженности (комплаенс) пациентов проводимой терапии. [1, 2, 3, 4].

С понятием лекарственных форм с модифицированным высвобождением тесно связано понятие системы доставки лекарственных веществ.

В современной технологии по строению различают 4 типа лекарственных форм с модифицированным высвобождением:

1. монолитные (матриксные) системы;
2. резервуарные (мембранные) системы;
3. насосные (осмотические) системы;
4. системы на основе множественных пеллет.

В зависимости от технологического принципа достижения пролонгированного действия лекарственной формы различают следующие группы лекарственных препаратов:

1. таблетки для перорального применения:

• таблетки, покрытые оболочкой, замедленного высвобождения;
• таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия;
• таблетки, покрытые кишечно – растворимой оболочкой, пролонгированного действия;
• таблетки с модифицированным высвобождением;

капсулы для перорального применения:

• капсулы с модифицированным высвобождением;
• капсулы с микросферами;
• спансулы;

1. лекарственные формы для имплантаций:

• таблетки для имплантаций;
• капсулы для имплантаций (пеллеты);
• имплантаты;
• трансдермальные терапевтические системы;

1. инъекционные лекарственные формы пролонгированного действия:

- суспензии лекарственных веществ для парентерального введения.

Разработка и синтез новых полимерных материалов, которые дают возможность с высокой точностью прогнозировать определенные технологические и биофармацевтические параметры, позволяют программировать скорость или место высвобождения ЛВ из таблеток с модифицированным высвобождением: с ускоренным высвобождением ЛВ (таблетки рапид); с отсроченным высвобождением (рапид ретард); с поддерживающим действием, с контролируемым высвобождением (плавающие); пролонгированные (ретард, матричные, многослойные) [5,6,7].

В зависимости от степени управления процессом высвобождения выделяют 2 группы лекарственных форм – с контролируемым высвобождением и пролонгированные. В зависимости от фармакокинетики обе группы подразделяют на лекарственные формы с периодическим, непрерывным, отсроченным высвобождением.

Лекарственные формы с контролируемым (управляемым, программируемым) высвобождением имеют удлиненное время поступления лекарственных веществ в биофазу и его высвобождение, которое называется контролируемым, если: известен вид математической зависимости количества высвободившегося лекарственного вещества от параметров, влияющих на процесс высвобождения; лекарственные вещества высвобождаются, согласно фармакокинетической программе; физиологические условия (pH и ферментный состав содержимого желудочно-кишечного тракта– и др.) не влияют (или влияют незначительно) на скорость высвобождения лекарственных веществ, так что она определяется свойствами самого лекарственного вещества и может быть с достаточной точностью предсказана [8,9]. Если лекарственная форма не соответствует хотя бы одному из трех вышеперечисленных условий, она считается пролонгированной.

Пролонгированные ЛФ (таблетки матричные, ретард, многослойные, многофазные) имеют замедленное высвобождение и увеличенную продолжительность действия ЛВ, позволяют сократить частоту приема, курсовую дозу препарата, а значит, и снизить частоту побочных эффектов. Методы получения препаратов пролонгированного действия могуть быть разными: прямое прессование, сухое гранулирование (брикетирование), влажная грануляция, гранулирование в псевдосжиженном соле, гранулирование расплава, экстузия расплава, прессование расплава и экструзия порошка [10,11].

Несмотря на наличие альтернативных способов введения и методов доставки лекарственного вещества , пероральные лекарственные формы остаются наиболее популярными и удобными для пациента и составляют около 70% всех. Твердые ЛФ являются наиболее распространенными, что связано прежде всего с отработанной технологией и высокой точностью дозирования. В последние годы особое внимание уделяется дженерическим лекарственным препаратам. На фармацевтических рынках стран «большой семерки» они занимают: в США - 12%, Японии - 30%, Германии - 15%, Франции - 50%, Англии - 55%, Италии - 60%, Канаде - 64 %[6]. По объему дженерического сектора, после Китая и Индии, третье место в мире занимает Россия [12,13].

В Казахстане, также как и в Российской Федерации, отчетливо прослеживается тенденция развития фармацевтического рынка за счет увеличения доли препаратов – дженериков (по различным данным, эта цифра колеблется от 78 до 98 %). Так, при социально значимых и широко распространенных заболеваниях (артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность, туберкулез, сахарный диабет и др.) чаще применяют именно дженерики. Их преимущество заключается в сравнительно невысокой стоимости, так как создание и регистрация дженерика не требуют таких затрат, как при разработке и испытаниях оригинального лекарственного средства.

Нами совместно с АО «Химфарм» проводятся исследования по разработке дженерика - таблеток индамида пролонгированного действия по 1,5 мг с действующим веществом индапамидом.

Индапамид – это производное от сульфодинамида с индольным кольцом. По своим фармакологическим свойствам он близок к тиазидным диуретикам, его действие связано с ингибированием обратной абсорбции натрия в кортикальном сегменте петли Генле. Увеличивает выделение с мочой натрия и хлоридов и, в меньшей степени, калия и магния, увеличивая тем самым диурез и оказывая антигипертензивное действие.

На фармацевтическом рынке зарегистрирован препарат «Арифон ретард, таблетки с контролируемым высвобождением, покрытые оболочкой, 1,5 мг» с действующим веществом индапамидом (Франция). Разрабатываемые нами таблетки индамида пролонгированного высвобождения 1,5 мг являются аналогом вышеназванного препарата. Согласно международным требованиям дженерик должен быть биоэквивален- тен оригинальному препарату. Поэтому и кинетика перехода индапамида в среду растворения из разрабатываемого препарата должна быть эквивалентна кинетике перехода индапамида из оргинального препарата «Арифон ретард».

Целью исследования: разработка технологии производства модифицированных таблеток для разделения лекарств.

Заключение. В научно-исследовательском центре АО «Химфарм» нами проведены исследования по разработке состава таблеток-ядер, подбору вспомогательных веществ,состава пленочного покрытия таблеток. С целью улучшения качественных показателей и профиля растворения исследована возможность изменения состава таблеток – ядра и состава покрытия индамида,которые отличаются от оригинального препарата «Арифон ретард».

В настоящее время исследования по разработке таблеток индамид пролонгированного действия по 1,5 мг продолжаются.

Литература

1. Коржавых Э.А., Румянцев А.С. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и действием // Российские аптеки, 2003, 4, стр.
2. Патент РФ № 2356532, Фармацевтическая композиция проксодолола с контролируемым высвобождением, 2008 год.
3. Коржавых Э.А., Румянцев А.С. Таблетки и их разновидности // Российские аптеки, 2003, 12, стр. 30-32.
4. Алексеев К.В., Блынская Е.В., Сизяков С.А., Машутин А.Б., Алексеева С.К., Дитковская А.Г., Вспомогательные вещества в технологии таблеток с модифицированным высвобождением. Фармация, 2009, 6, стр.49-55.
5. Арзамасцев А.П. и др. Создание национальной номенклатуры вспомогательных веществ // Хим – фарм. журн. – 2002. – Т. 36, №9. – С. 71 – 76.
6. Быков В.А. и др. Изучение влияния различных факторов на высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток // Хим – фарм. журн. – 2005. – Т. 36, №5. – С. 47 – 49.
7. Hiestand E.N. Mechanical properties of compacts and particales that control tableting success // J. Pharm. Sci. – 1997. – Vol. 86, №9. – P. 985 – 990.
8. Коржавых Э.А., Румянцев А.С. Разновидности таблетированных лекарственных форм с модифицированным высвобождением // Российские аптеки. – 2003. - №12. – С. 30 – 32.
9. Скрипачева Л.В. Разновидности таблетированных лекарственных форм с модифицированным высвобождением // Казахстанский фарм. вестник. – 2005. - №16 (236). – С. 24 – 25.
10. Голиков С.Н., Гурьянов Г.А., Козлов В.К. Пути и способы пролонгирования действия лекарственных веществ (состояние вопроса и перспективы) // Фармакология и токсикология. – 1989. – Т. 52, №2. – С. 5 – 15.
11. Castano – Garcia A.J. et al. Experimental study of prolonged release theophylline tablets obtained with ethylcellulose and methacrylic acid derivatives // Farm. Clin. Spain. – 1990. – Vol.7, №12. – P. 853 – 857.
12. Петрова Е. Рынок дженериков ̸ / Е.Петрова ̸ ̸ Ремедиум .- 2008. - №10. - С. 30–32.
13. Ишмухаметов А. Генерическая экспансия на фармрынке ЕС ̸ / А. Ишмухаметов ̸ ̸ Ремедиум. - 2011.-№1.-С. 8-13.