Значимые факторы риска развития неблагоприятных исходов у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью

Резюме

С целью установления факторов риска, оказывающих влияние на неблагоприятные исходы, проанализированы 476 больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя: 1 группа - эффективно завершившие лечение (372 больных), 2 группа - с неблагоприятным исходом (104 больных). Оценка результатов лечения показала достижение излечения в 78,2% случаев и неэффективный исход у каждого пятого больного соответственно. Наиболее значимыми факторами риска неблагоприятных исходов выступили нарушения режима (ОШ 3,671; р<0,001) и наличие полости распада на начало лечения (ОШ 1,959; р<0,001). Также увеличение возраста на 1 год увеличивало шанс развития неблагоприятного исхода на 2,2%.

Ключевые слова: туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, неудачи лечения.

низкая результативность лечения лекарственно-устойчивых форм заболевания продолжает оставаться одним из основных препятствий для улучшения эпидемиологической ситуации [2,3,6]. В настоящее время во всем мире успех лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУТБ) составляет 52% [1]. Это оказывает серьезное влияние на дальнейшее распространение МЛУТБ через накопление в популяции источников инфекции, а также способствует расширению лекарственной устойчивости и формированию нового опасного варианта - туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУТБ) [4,5]. В этой связи считаем актуальным изучение причин неэффективного лечения МЛУТБ для решения данной проблемы в регионе.

Введение. Несмотря на определенный прогресс, достигнутый по контролю туберкулеза,

Цель исследования. Установление причинно-следственных связей, ассоциирующихся с развитием неблагоприятных исходов у больных МЛУТБ.

Материалы и методы. Дизайн исследования: случай-контроль. Критерии включения: лабораторно подтвержденные случаи МЛУТБ. Критерии исключения: возраст от 0 до 18 лет; внеле- гочная локализация туберкулезного процесса; лица с предшествующим лечением противотуберкулезными препаратами второго ряда. Бактериологическое подтверждение МЛУ микобактерий туберкулеза проведено методом GeneXpert MTB/Rif у 66 (13,9%), посевом на среду Левенштейна-Йенсена и среды автоматизированной системы Васtec MGIT-960 - у 231 (48,5%), GeneXpert MTB/Rif с последующей коррекцией по данным бактериологических методов - у 179 (37,6%). Все пациенты получили стандартизированный режим химиотерапии категории IV.

(канамицин, амикацин); офлоксацин (левофлоксацин); этионамид (протионамид); циклосерин; пиразинамид и натрия парааминосалициловую кислоту. Поддерживающая фаза проводилась в течение 12 месяцев с применением офлоксацина (левофлоксаци-на); этионамида (протионамида); циклосерина и натрия парааминосалициловой кислоты. Микроскопи-ческое и культуральное исследование мокроты больным проводилось в интенсивной фазе - ежемесячно, в поддерживающей фазе – ежеквартально. Перевод на поддерживающую фазу проводился при наличии двух последовательных отрицательных результатов посевов мокроты.

Интенсивная фаза проводилась в течение 8-12 месяцев, схема лечения включала капреомицин и/или микроскопии проводился после 8 месяцев лечения в интенсивном режиме. Прием противотуберкулезных препаратов осуществлялся в ежедневном режиме 7 календарных дней в неделю в интенсивной фазе, 6 календарных дней в неделю в поддерживающей фазе лечения. Как на стационар-ном, так и амбулаторном этапах соблюдался принцип контролируемого лечения. У больных МЛУТБ определение исхода «Вылечен» проводилось по следующим критериям: завершение полного курса химиотерапии, наличие нескольких последователь-ных отрицательных результатов посева мокроты за последние 15 месяцев лечения, отсутствие клинико-рентгенологических признаков ухудшения заболевания.

Перевод на поддерживающую фазу больных с исходно отрицательными результатами посева неэффективные и регистрировались: при сохранении бактериовыделения методами микроскопии или посева после 10 месяцев лечения, отсутствии конверсии мокроты методом микроскопии за последние 12 месяцев, в случаях невозможности завершения химиотерапии вследствие полной непереносимости противотуберкулезных препаратов, перерыва в лечении на 2 и более месяцев, смерти больного по любой причине во время лечения, выбытия больного из данной медицинской организации в другую и результат его лечения неизвестен. Для выполнения исследования больные были разделены на группы: 1 группа - эффективно завершившие лечение (372 больных), 2 группа - с неблагоприятным исходом (104 больных).

Исходы «Неудача лечения», «Нарушение режима», «Умер» и «Выбыл» расценивались как оценки факторов риска неблагоприятных исходов использован бинарный логистический регрессион-ный анализ. Зависимой переменной был исход, независимые переменные - изучаемые факторы. Критический уровень значимости p при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Статистический анализ полученных результатов проведен в программе SPSS версии 20. Для МЛУТБ, из них мужчин было 66,4%. Наибольшую группу составили лица в возрасте 18-29 лет и 30-44 лет (31,7% и 34,2% соответственно); лиц в возрасте 45-59 лет было 26,3%, в возрасте 60 лет и старше - 7,8%. Основная масса (72,1%) были безработными, доля лиц без определенного места жительства составила 7,6%. Не имели семью - 53,9% случаев, ранее пребывали в местах лишения свободы - 11,8%.

Результаты и их обсуждение. Всего по городу Семей было зарегистрировано 476 больных

Злоупотребление алкоголем было установлено в 34,4% случаев, применение наркотиков - 8,1%. Имели сопутствующие заболевания 43,9% случаев, ВИЧ-инфекция была установлена у 0,8%. У каждого пятого (21,6%) был установлен контакт с туберкулезным больным. Полость распада была определена в 64,5% случаях, осложненное течение туберкулеза - 25,6%. Побочные действия в процессе химиотерапии были зарегистрированы в 61,6% случаях, перерывы в лечении допускали 28,8%.

больных. Завершили курс химиотерапии с исходом «Неудача лечения» - 21 (4,4%), «Нарушение режима» - 34 (7,1%) «Умерли в ходе лечения» - 42 (8,9%), «Выбыли в другой район» - 7 (1,5%).

Из общего числа анализируемых больных терапевтический успех достигнут у 372 (78,2%)

Из 104 случаев МЛУТБ с неблагоприятным исходом мужчин было 73,1%. Наибольшую группу составили лица в возрасте 30-44 лет и 45-59 лет (32,7% и 37,5% соответственно); лиц в возрасте 18-29 лет было 17,3%, в возрасте 60 лет и старше - 12,5%. Не имели семью - 62,5%, постоянную работу - 81,7%, определенное место жительства - 13,5%. Контакт с туберкулезным больным отмечался в 23,1% случаях, ранее пребывали в местах лишения свободы - 27,9%. Злоупотребляли алкоголем 62,5% случаев, лиц с наркозависимостью было 6,7%. Сопутствующую патологию имели 61,5% случаев, ВИЧ-инфицированных было 2,9%. На начало лечения имели полость распада 81,7% случаев, осложнения туберкулеза - 36,5%. У более половины больных отмечались побочные действия противотуберкулезных препаратов и перерывы в лечении - 53,8% и 59,6% соответственно.

Для определения факторов, оказывающих неблагоприятное воздействие на лечение, изучены следующие доступные переменные: пол, семейный статус, пребывание в заключении, социальный статус, злоупотребление алкоголем, наркозависимость, возрастные группы, наличие распада легочной ткани, осложнений туберкулеза, сопутствующей патологии, побочных реакций противотуберкулез-ных препаратов и нарушений режима в ходе лечения. Для установления причинно-следственных связей между неэффективным лечением и изучаемыми факторами был проведен моновариабельный анализ (таблица 1).

Таблица 1- Моновариабельный анализ факторов риска, определяющих неэффективный курсхимиотерапии МЛУТБ

По результатам моновариабельного анализа были определены следующие значимые факторы, повышающие риск неблагоприятного исхода у больных МЛУТБ: пребывание в заключении (в 4,9 раз), бездомные (в 2,5 раза), осложненное течение туберкулезного процесса (в 2 раза), злоупотребление алкоголем (в 4,6 раз), наркомания (в 3,3 раз), сопутствующая патология (в 2,5 раз), ВИЧ-инфекция (в 11 раз), отсутствие трудовой занятости (в 2 раза), нарушения режима в ходе лечения (в 5,8 раза), деструктивные изменения в легких (в 3 раза). Чем выше возраст, тем выше риск развития неблагоприятного исхода.

Первоначально все включенные факторы в регрессию изолированно имели статистически значимое влияние на развитие неблагоприятного исхода. Однако их одновременное влияние изменило степень влияния каждого. На основании нижеприведенных данных мультивариабельного анализа установлены следующие значимые критерии, влияющие на неудачное лечение туберкулеза: нарушения режима (ОШ - 3,671; р<0,001) и наличие полости распада на начало лечения (ОШ - 1,959; р<0,001). В тоже время факторы злоупотребление алкоголем (р>0,001) и сопутствующие заболевания (р>0,001) перестали влиять на развитие неблагоприятного исхода (таблица 2).

Таблица 2- Мультивариабельный анализ факторов риска, определяющих неэффективный курс химиотерапии МЛУТБ

Выводы. Каждый пятый случай МЛУТБ, зарегистрированный по городу Семей, заканчивается неблагоприятным исходом. Анализ факторов риска показал, что при прочих равных условиях, нарушение режима и наличие полости распада увеличивает шанс наступления неблагоприятного исхода в 3,7 и 2 раза соответственно. Также увеличение возраста на 1 год увеличивает шанс развития неблагоприятного исхода на 2,2%. В ближайшей перспективе улучшение доступа к ускоренному тестированию на лекарственную устойчивость микобактерий туберкулеза, внедрение краткосрочных режимов химиотерапии и использование новых противотуберкулезных препаратов будут способствовать повышению клинической эффективности лечения больных МЛУТБ.

Литература

1. Васильева И. А. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в странах мира и в Российской Федерации / И.А. Васильева // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2017. - Т. 95, № 11. - С. 5-17. DOI: 10.21292/2075-1230-2017-95-11-5-17.
2. Наумов А.Г. Перспективы применения таргетной химиотерапии деламанидом в схемах лечения больных туберкулезом с множественной/широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Успехи, возможности или неопределенность? / А.Г. Наумов // Туберкулез и болезни легких. 2018. - Т. 96, № 11. - С. 74-82. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2018-96-11-74-82.
3. Скрягина Е.М. Лечение туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью / Е.М. Скрягина // Рецепт. - 2010. - №6. - С. 61-71.
4. Seaworth B.J. Therapy of Multidrug-Resistant and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis / B.J. Seaworth // Microbiol Spectr. 2017 Mar; 5(2). doi: 10.1128/microbiolspec.TNMI7-0042-2017.
5. Velayati A.A. Overview of drug-resistant tuberculosis worldwide / А.А. Velayati // Int J Mycobacteriol. 2016 Dec; 5 Suppl 1:S161. doi: 10.1016/j.ijmyco.2016.09.066. Epub 2016 Nov 11.
6. Zellweger J.-P. Современные возможности лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий / J.-P. Zellweger // Бюллетень международной научной хирургической ассоциации. - 2017. - Т. 6, № 4. С. 5-12.