Опыт применения фотодинамической терапии при лечении поверхностных форм рака мочевого пузыря

Проведена оценка эффективности применения фотодинамической терапии вместе с трансуретральной резекцией при лечении пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря. С 2016г на базе БМЦ УДП было проведено 7 сеансов ФДТ, из них 2-м по 2 сеанса. Проведены операции биполярный ТУР мочевого пузыря и ФДТ зоны резекции мочевого пузыря. Ход процедуры: внутривенно введен фотосенсибилизатор в течение 30 мин. При контрольной цистоскопии, выполненной через 3 мес. после лечения, во всех наблюдениях зарегистрирована полная регрессия опухолей. При последующем наблюдении, 6 (85%) из 7 пациентов завершили 12-месячный протокольный срок наблюдения без рецидива заболевания.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, фотодинамическая терапия, фотосенсибилизатор.

Рак мочевого пузыря является актуальной проблемой современной онкоурологии, занимает второе место после рака предстательной железы, сопровождается высокими показателями заболеваемости и смертности. Во всем мире стандартизированная по возрасту заболеваемость (СВЗ) составляет 10,1 случая на 100000 у мужчин и 2,5 случая – у женщин [1]. Каждый год в мире диагностируют более 220 тысяч новых случаев заболевания. Наибольший удельный вес среди пациентов с РМП составляют мужчины 50-65 возраста, проживающих, как правило, в странах с развитым промышленным производством (2). В Республике Казахстан за период с 2004 по 2013 гг. зарегистрированы 4887 пациентов с РМП (3).

После проведения статистического анализа установлено, что рак мочевого пузыря поражает чаще пациентов русского населения – 8,25±1,88 на 100 тыс., что статистически значимо больше, чем заболеваемость среди казахской этнической группы, которая составила 1,59±0,41 на 100 тыс. населения (3). Опухоль мочевого пузыря на ранних стадиях протекает, как правило, бессимптомно, что является основной причиной позднего обращения пациента за медицинской помощью. Начальные стадии заболевания Та-Т1 клинически себя не проявляют, протекая бессимптомно. Гематурия, как правило, является ранним признаком болезни, встречается от 60 до 93.5% (4), выраженность которой зависит от диаметра питающего опухоль сосуда, чем он больше, тем, соответственно, массивнее гематурия, которая способна привести к тампонаде мочевого пузыря, делая самостоятельное мочеиспускание невозможным.

Лечение рака мочевого пузыря определяется стадийностью процесса. В перечень основных методов лечения входит оперативное пособие в объёме трансуретральной резекции мочевого пузыря либо цистэктомии у мужчин с удалением предстательной железы, у женщин с удалением матки, маточных труб, яичников, передней стенки влагалища; у обоих полов селективной тазовой лимфаденэктомии. Необходимо отметить, что ТУР может привести к полному удалению опухоли Та- Т1, однако последняя рецидивирует в большом количестве случаев и иногда может прогрессировать в мышечно-инвазивный рак. Высокая вероятность рецидива в первые 3 месяца показывает, что ТУР является недостаточной, вероятность возникновения рецидива опухоли после ТУР и в среднем составляет 50%, при этом примерно половина рецидивов развиваются в течение первого года после операции [5-7].

Учитывая высокую частоту прогрессирования и рецидивирования поверхностного РМП полное излечение пациентов представляется весьма трудной задачей. По этой причине мероприятия, направленные на профилактику рецидивов опухолевого процесса после ТУР имеет важное значение. Базисными направлениями адъювантного лечения являются внутрипузырная химиотерапия, иммунотерапия, фотодинамическая терапия (ФДТ), которые способны минимизировать вероятность рецидивирования РМП в среднем на 20% [8, 9]. В настоящее время активно изучается возможность фотодинамической терапии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря как вторая линия адъювантной терапии, при неэффективности лечения различными стандартными внутрипузырными агентами, чаще всего БЦЖ.

С 80-х годов XX века ФДТ используют для лечения и профилактики рецидивов поверхностного РМП. Использование данной методики с этой целью стало возможным благодаря совершенствованию лазерных и эндоскопических технологий и появлению современных малотоксичных фотосенсибилизаторов. Запуск фотодинамической реакции возможен в присутствии специального химического вещества-фотосенсибилизатора и света. Главным действующим субстратом выступает фотосенсибилизатор, происходит поглощение последнего клеткой-мишенью, в неактивном состоянии фотосенсибилизатор является инертным и никакого действия не оказывает [10].

Поглощённый квант света определённой длины волны способен привести к активации молекулы вещества. Источник света должен обладать необходимой мощностью, которая позволит доставить энергию излучения к клетке-мишени и присутствующем в ней молекулярному кислороду. Последний находится в ней в стабильном состоянии и характеризуется наименьшим уровнем молекулярной энергии [11]. Под действием фотосенсибилизатора в присутствии света молекула кислорода переходит в синглетную форму, обладающую большой химической активностью, с последующим повреждением структур клетки. Повреждение биологических структур, некротические и апоптотические изменения являются следствием запуска свободнорадикальных реакций. Окисление биологически важных молекул под влиянием видимого света в присутствии молекулярного кислорода и фотосенсибилизатора получило название фотодинамического эффекта [12]. Первые сеансы внутриполостной ФДТ провели J. Kelly и M. Shell [13, 14], которые продемонстрировали возможность применения этого метода лечения и корреляцию исхода лечения с величиной опухолевого очага. Авторы отмечают, что добиться полной деструкции опухоли размером до 1.5 см удалось в 66.7-74%, если размер опухоли был больше – только в 33% случаев.

В настоящее время ФДТ применяют в качестве первичного, противорецидивного, паллиативного лечения, а также в комбинации с традиционными методами лечения. При поверхностных формах опухолей мочевого пузыря ФДТ применяют в качестве основной или адъювантной терапии. Для проведения ФДТ предпочтение отдают фотосенсибилизаторам второго поколения. Последние являются производными хлорина Е6 и обладают мощной полосой поглощения в длинноволновой красной области спектра. К препаратам данной группы относится фотодитазин. Исходным сырьем для производства фотодитазина является микроводоросль Spirulina platensis. Препарат создан на основе производных хлорофилла А и характеризуется свойствами, существенно отличающимися от наиболее известных зарубежных и отечественных аналогов. Фотодитазин хорошо растворяется в воде и не образует агрегированных форм, характерных для производных гематопорфирина. Способность фотодитазина связываться с клеточными мембранами опухолевых клеток обусловливает его высокую фотодинамическую активность. Фотосенсибилизатор более интенсивно накапливается в активно делящихся клетках. Максимум накопления в опухоли наступает через 1,5–2 часа после введения препарата в организм человека [2].

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности применения ФДТ вместе с ТУР при лечении больных с поверхностным РМП.

Материалы и методы. С 2016г на базе БМЦ УДП было проведено 7 сеансов ФДТ, из них 2м по 2 сеанса. Проведены операции биполярный ТУР мочевого пузыря и ФДТ зоны резекции мочевого пузыря. Ход процедуры: внутривенно введен фотосенсибилизатор в течение 30 мин. Побочных реакций не выявлены. Через 2 часа проведено внутривенная фотомодификация крови аппаратом "Лахта Милон" выходной мощностью 0.1 ватт, время экспозиции 30 мин. Через 3-4 часа после введения препарата проведен сеанс локального облучения опухоли в дозе 100-600Дж/см2 за сеанс с помощью лазерного аппарата, генерирующий излучение с длиной волны 660-670 нм.

Для проведения ФДТ при опухолях мочевого пузыря необходимо следующее оборудование: стандартный цистоскоп с прямым рабочим каналом 6Ch или катетеризационный цистоскоп, фиброоптическое волокно, эндоскопическая стойка, источник света. Важными характеристиками лазерных установок являются выходная мощность, время выхода на рабочий режим, гарантированное количество часов работы. В этом отношении неоспоримыми преимуществами обладают диодные лазеры. Они портативны, экономичны, не требуют водяного охлаждения, питаются от обычной электрической сети с напряжением 220 вольт и имеют гарантированный длительный период работы. Для проведения света от лазерной установки к опухоли используют кварцевые моноволоконные световоды длиной от 1,5 до 3 метров и диаметром 6Ch. В зависимости от характера отражения выделяют световоды с прямым и боковым отражением света. В качестве диффузора используют цилиндрический и сферический диффузоры.

Длительность светового воздействия при ФДТ рассчитывается, исходя из заданной, эмпирически подобранной эффективной дозы световой энергии (Е). Для фотодинамической терапии опухолей мочевого пузыря эта величина находится в диапазоне 300–600 Дж/см2. Выходная мощность на конце световода во время ФДТ составляет 1–2 Вт.

Результаты и обсуждение. При контрольной цистоскопии, выполненной через 3 мес. после лечения, во всех наблюдениях зарегистрирована полная регрессия опухолей. При последующем наблюдении, 6 (85%) из 7 пациентов завершили 12-месячный протокольный срок наблюдения без рецидива заболевания.

Литература

  1. Ploeg M., Aben KKH, Kiemeney LA. The present and future burden of urinary bladder cancer in the world. World J Urol 2009 Jun:27(3):289-93.
  2. Слесаревская М.Н., Соколов А.В. Опыт применения фотодинамической терапии в комбинированном лечении поверхностного рака мочевого пузыря // Урологические ведомости 2012. №4.
  3. Нургалиев Н.С. Этническая вариабельность рака мочевого пузыря в Республике Казахстан. // Казанский медицинский журнал, 2016 г., том 97, №1. –С. 120-124.
  4. Van der Meijden APM, Sylvester R, Oosterlinck W et al. For the EAU Working Party on Non Muscle Invasive Bladder Cancer. EAU guidelines on the diagnosis and treatment of urothelial carcinoma in situ. Eur Urol 2005 Sep;48(3):363–71.
  5. Brausi M, Collette L, Kurth K et al. EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Collaborative Group. Variability in the recurrence Rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage TaT1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies. Eur Urol 2002 May;41(5):523–31.
  6. Мартов А.Г., Сысоев П.А., Гущин Б.Я. Сравнительные результаты ТУР и электровапоризации при поверхностном раке мочевого пузыря/Матер. 4-й Всероссийской науч-прак.конф. 2001. С. 68–69.
  7. Parekh D.J., Bochner B. H., Dalbagni G. Superficial and muscle- invasive bladder cancer: principles of management for outcomes assessments // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24, N 35. P. 5519–5527.
  8. Русаков И. Г.,  Быстров A. A. Хирургическое лечение, химио и иммунотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря // Практическая онкология. 2003. № 4. С. 214–224.
  9. Dougherty T. J. Gomer C.,  Henderson B. et al. Photodynamic therapy [Review] // J. Natl. Cancer Inst. 1998. Vol.90, N 12. P.889–905.
  10. Гейниц А.В., Цыганова Г.И. Лазерные технологии в медицине: настоящее и будущее. Материалы науч-практ.конференции,4-5 декабря 2014 г. М.: Лазерная медицина; 1014;18(4):11-12.
  11. Красновский А.А. Фотодинамическое действие и синглетный кислород. М.: Биофизика; 2004;49:2:305-321.
  12. Странадко Е.Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии. Лазерная медицина. 2002;6:1:4-8.
  13. Kelly J. F.,  Snell M. E.,  Berenbaum M. C. Photodynamic destruction of human bladder carcinoma // Br. J. Cancer. 1975. N 31. P. 237.
  14. Kelly J. F.,  Snell M.E. Hematoporphyrin derivative: A possible aid in the diagnosis and therapy of carcinoma of the bladder // J. Urol. 1976. Vol. 115. P.150–151.
Год: 2019
Город: Шымкент
Категория: Медицина