Применение биотехнологических препаратов в терапии ревматоидного артрита

Применение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), в первую очередь ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО), произвело переворот в лечении ревматоидного артрита (РА). Ингибиторы ФНО были первыми ГИБП, которые позволили перенести фундаментальные достижения в изучении механизмов иммунопатологии РА в реальную клиническую практику. Однако применение ГИБП не всегда успешно, эффективность непредсказуема (первичная резистентность) и нередко снижается в процессе длительного лечения этими препаратами (вторичная резистентность). Это послужило основанием для разработки новых ГИБП, действующих на другие звенья иммунопатогенеза РА. Наряду с поиском новых «мишеней» для терапии ГИБП актуальной задачей является оптимизация пути введения и частоты назначения препаратов для максимального удобства пациентов. Рассмотрим некоторые достижения в этом направлении.

Абатацепт (АБЦ) - блокатор ко-стимуляции Т-лимфоцитов, эффективный ГИБП, общепринятой схемой применения которого являются внутривенные инфузии (через 2 и 4 нед после первой инфузии, а затем каждые 4 нед в дозе от 500 до 1000 мг в зависимости от массы тела). В настоящее время получены данные о возможности применения АБЦ в виде подкожных инъекций. В рандомизированное плацебоконтролируемое исследование (РПКИ) III фазы, было включено 1457 пациентов с РА, активным несмотря на применение метотрексата (МТ). Через 6 мес эффект (20% улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов - ACR 20) отмечен у 76,1% пациентов, леченных подкожно вводимым АБЦ, и у 75,7% пациентов, получавших АБЦ внутривенно. В других исследованиях было показано, что подкожно вводимый АБЦ в фиксированной дозе (125 мг/нед) достигает эффективной концентрации в сыворотке (Cmin 10 мкг/мл) и не проявляет иммуногенности как в виде монотерапии, так и при сочетанном применении с МТ. Временное прерывание и последующее возобновление лечения хорошо переносятся пациентами и не оказывают влияния на иммуногенность АБЦ, эффективность и безопасность терапии.

Тоцилизумаб (ТЦЗ) - гуманизированные моноклональные антитела к рецепторам интерлейкина 6 (ИЛ 6) - относится к числу эффективных препаратов для лечения РА. Разработана новая форма ТЦЗ, для подкожного введения. Получены предварительные результаты, касающиеся режима дозирования препарата, в которых была показана более высокая эффективность (стойкое снижение концентрации С-реактивного белка - СРБ, более чем 80% случаев улучшения по критерию ACR 20) еженедельного назначения препарата в дозе 162 мг по сравнению с 81 мг каждые 2 нед и 162 мг каждые 2 нед.

Сарилумаб (САР) - человеческие моноклональные антитела к а-субъединице ИЛ 6Р, которые вводятся подкожно. Согласно результатам исследования фазы I, у пациентов с РА (n=107), резистентных к МТ, введение антител приводило к быстрой супрессии биомаркеров воспалительной активности заболевания. В настоящее время опубликованы предварительные результаты исследования фазы IIb (MOBILITY). В исследование включено 306 пациентов, которые были рандомизированы на 6 групп: САР 100 и 150 мг 1 раз в неделю, САР 100 и 150 мг 1 раз в 2 нед и САР 200 мг раз в 2 нед в комбинации с МТ, а также группа ПЛ + МТ. Через 12 нед эффект (ACR 20) отмечен у 49% пациентов, получавших самую низкую дозу препарата, и у 72% - высокую дозу препарата, в то время как эффект в группе ПЛ составил 46,2% (p=0,02). Планируется РПКИ фазы II с активным контролем (голимумаб - ГЛМ), в которое будут включены пациенты с активным РА с недостаточным эффектом МТ и двух ингибиторов ФНО, а также открытая фаза (5 лет) двух предыдущих исследований (ABILITY). Наиболее частыми нежелательными эффектами (НЭ) в исследовании MOBILITY были нетяжелые инфекции, нейтропения, нарушение функции печени. Частота тяжелых побочных эффектов на фоне лечения САР не отличалась от контроля.

Сирукумаб - человеческие моноклональные антитела к растворимому ИЛ 6 (подкожное введение), связываются с ИЛ 6 с высокой авидностью и блокируют его биологические эффекты. В РПКИ фазы II вошли 36 пациентов с РА, активным несмотря на лечение МТ. Исследование состояло из двух этапов. На первом этапе (12 нед) пациенты получали препарат в дозе 100 мг 1 раз в 2 нед или ПЛ. Через 12 нед снижение DAs 28 составило в основной группе -1,66, а в группе ПЛ -0,65 (p=0,001). У значительно большего числа пациентов, получавших сирукумаб, имел место хороший (44%) и умеренный (38%) эффект по критериям Европейской анти- ревматической лиги (EULAR; DAS 28-СРБ), чем в группе ПЛ (21 и 11% соответственно; p=0,015), а также улучшение компонентов, входящих в критерии ACR (p<0,05), за исключением выраженности боли по мнению пациента и длительности утренней скованности (p>0,05). Вторая фаза этого исследования связана с оценкой наиболее эффективной дозы препарата (25; 50 или 100 мг 1 раз в 4 нед). Согласно промежуточному анализу НЭ терапиивключали развитие гиперхолестеринемии, бессимптомной нейтропении (3-й класс), увеличение уровней печеночных ферментов. Двое пациентов, получавших сирукумаб, выбыли из исследования из-за развития стафилококковой инфекции и пневмонии, а в группе ПЛ - 1 пациент из-за отсутствия эффекта.

ATN-103 (ozoralizumab)- новый тип антител к ФНО так называемые нанотела (nanobody). Они представляют собой наименьший (молекулярная масса 38 кДа) из возможных, функциональный (одноцепочечный) биспеци- фический, тривалентный гуманизированный фрагмент антител к ФНО а человека.

ATN-103 состоит из двух ФНО-связывающих доменов, соединенных с альбумин-связывающим доменом. Это способствует увеличению продолжительности пребывания препарата в кровяном русле. Т1/2 препарата в крови колеблется от 9,5 до 13,5 дня, клиренс 0,3-0,5 л/сут, площадь под кривой концентрация/время колеблется от 22 до 247 мкг/мл в день.

В настоящее время опубликованы данные только одного исследования, в которое было включено 253 пациента с развернутым РА, получавших стабильную дозу МТ с недостаточным эффектом. Пациенты были рандомизированы на 5 групп: ПЛ, ATN-103 в дозах 10 мг/8 нед; 10 мг/4 нед; 30 мг/4 нед; 80 мг/4 нед; 80 мг/8 нед. Первичной конечной точкой был эффект ACR 20 через 16 нед, а вторичными конечными точками - эффект ACR 50/70, DAS 28 и HAQ. По сравнению с контролем достоверные различия в эффективности были получены при использовании ATN-103 в дозе 80 мг/4 нед. ATN-103 может иметь определенные фармакоэкономические преимущества по сравнению с другими ингибиторами ФНО а, а может быть, и клинические, связанные в первую очередь с возможностью более редкого введения препарата (подкожно 1 раз в 8 нед), а также стабильностью при длительном хранении. РПКИ фазы II этого препарата продолжаются.

Наряду с Thl и Th2 CD4+ Т-клетками существует субпопуляция так называемых ТҺ17-клеток, которые играют фундаментальную роль в иммунопатогенезе РА. Установлено, что ТҺ17-клетки синтезируют ИЛ 17, ИЛ 21 и ИЛ 22. Кроме того, ИЛ 17 синтезируется естественными киллерными клетками, CD8+ Т-лимфоцитами и гранулоцитами. ИЛ 17 принимает участие в адаптивном иммунитете, дифференцировке и созревании нейтрофилов, усиливает синтез других провоспалительных цитокинов (ИЛ 6, ИЛ 1 и ФНО а), участвует в остеокластогенезе. Поэтому ингибиция биологических эффектов ИЛ 17 рассматривается как перспективный подход к лечению РА и других иммуновоспалительных заболеваний человека.

Секукинумаб - человеческие моноклональные антитела к ИЛ 17А. Их эффективность (подкожные инъекции) при РА изучена в рамках исследования фазы I-II. Пациенты (n=237) были рандомизированы на 4 группы, получающие 25; 75; 150 и 300 мг препарата, и группу ПЛ. Через 16 нед в группе пациентов, получавших препарат (75-300 мг), отмечена быстрая (через 2 нед) тенденция к снижению DAS 28-СРБ (p<0,05 по сравнению с ПЛ через 12 нед) и положительной динамике клинических проявлений РА (эффект ACR 20 у 47-54% пациентов) по сравнению с ПЛ (36%). Наиболее выраженный эффект получен при использовании высоких доз препарата (150 и 300 мг). Побочные эффекты отмечены главным образом в группе, получавшей высокие дозы препарата (300 мг). Таким образом, несмотря на очень хорошее теоретическое обоснование, место этого препарата в лечении заболевания требует дальнейшего изучения. Планируется несколько РПКИ фазы III, в которых будет оценена наиболее эффективная доза препарата, возможность перехода с внутривенного (насыщающая доза) на подкожное введение у пациентов с неадекватным эффектом МТ и ингибиторов ФНО а и эффективность по сравнению с АБЦ. Согласно предварительным результатам, частота НЭ на фоне лечения секукинумабом не отличалась от ПЛ.

Важное значение в иммунопатогенезе РА придают хемокинам. Среди них особый интерес представляет CXCL10 (также известный как интерферон ү-индуцируемый белок 10), который регулирует воспалительный процесс на нескольких уровнях: индукция активации интегрина, миграция клеток в зону воспаления, актива- ция Т-клеток, моноцитов, естественных киллерных клеток.

Патеклизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела к лимфотоксину а (ЛТ а), которые блокируют рецепторы для растворимой и мембранной формы ЛТ и вызывают истощение популяции клеток, экспрессирующих эти рецепторы. Напомним, что ЛТ а, «провоспалительный» цитокин, который синтезируется различными субпопуляциями лимфоцитов (В-клетки, Th1 и ТҺ17 CD4+Т-клетки), участвующими в патогенезе РА. ЛТ а обладает способностью индуцировать пролиферацию синовиальных фибробластов, полученных из сустава пациентов с РА. Предварительные данные РПКИ фазы I показывают более высокую эффективность препарата (3 мг подкожно 1 раз в 2 нед) по сравнению с ПЛ . Через 6 нед эффект по ACR 20/50/70 в группе MLTA3698A отмечен у 75; 56 и 25% пациентов, в то время как в группе ПЛ - у 57; 29 и 0% пациентов. На фоне препарата снижение индекса DAS 28 составило 1,22, в группе ПЛ - 0,82, а средний уровень СРБ снизился соответственно на 28 и 8%. В настоящее время проводится РПКИ фазы II (пациенты с РА, активным несмотря на лечение МТ и лефлуномидом - ЛЕФ), в котором сравнивается эффективность MLTA3698A и АДА.

Баминерцепт - гибридный белок, состоящий из в—рецептора ЛТ и Fc-фрагмента IgGl, который обладает способностью связываться с ЛТ а/ЛТ в и LIGHT-лигандом на активированных лимфоцитах и естественных киллерныхклетках и тем самым предотвращать активацию антигенпрезентирующих клеток и стромальных клеток. Хотя препарат проявил определенный эффект при РА (снижение индекса DAS 28, развитие ремиссии у 33% пациентов), отрицательные результаты последующих исследований остановили дальнейшее изучение этого препарата при РА.

ИЛ 1 относится (наряду с ФНО а и ИЛ 6) к числу наиболее важных провоспалительных цитокинов при РА. По данным экспериментальных исследований, антитела к ИЛ 1 предотвращают (или подавляют) развитие артрита у лабораторных животных. Лечение пациентов с РА рецепторным антагонистом ИЛ 1 (анакинра) снижает активность воспаления, хотя и в меньшей степени, чем лечение ингибиторами ФНО а и ИЛ 6. Канакинумаб (КАН) представляет собой человеческие IgGk-моноклональные антитела к ИЛ 1в. Безопасность, эффективность и фармакодинамические параметры исследованы у 32 пациентов с РА, получавших стабильную дозу МТ (не менее 10 мг/нед в течение 3 мес). КАН вводили внутривенно в дозах 0,3; 1,3 и 10 мг/кг 2 раза с промежутком 14 дней. Через 6 нед достоверных различий в сравниваемых группах пациентов в отношении эффективности (ACR 20) по сравнению с плацебо не отмечено. Однако у пациентов, получавших высокую дозу препарата (10 мг/кг), наблюдалась тенденция к более выраженному снижению индекса DAS 28, чем в группе ПЛ. В исследование фазы II, которое было посвящено оценке эффективности и безопасности подкожных инъекций КАН, вошли 274 пациента с РА, активным несмотря на лечение МТ. Пациенты были рандомизированы на 4 группы: 150 мг 1 раз в 4 нед, 200 мг каждые 3 нед, «насыщающая» доза 600 мг, затем 300 мг каждые 2 нед и ПЛ.

Установлено, что КАН в дозе 150 мг каждые 4 нед эффективнее ПЛ по ACR 50 (26,5% против 11,4%; p=0,028), а также динамике индекса DAS 28, HAQ, FACIT-Fatigue. Эти данные должны стимулировать продолжение исследования этого препарата при РА. Следует также подчеркнуть, что препарат официально зарегистрирован для лечения некоторых аутовоспалительных заболеваний и продемонстрировал высокую эффективность при системном варианте ювенильного идиопатического артрита и подагрическом артрите.

Таким образом, исследования, касающиеся поиска новых терапевтических «мишеней» при РА, активно продолжаются. Можно надеяться, что эти исследования в сочетании с углублением представлений о «патогенетических» субтипах РА создадут предпосылки для существенного прогресса в лечении этого заболевания.

Год: 2018
Город: Шымкент
Категория: Медицина