Мукополисахаридозы (МПС) - группа наследственных болезней соединительной ткани, обусловленных нарушением обмена гликозаминогликанов (кислых мукополисахаридов) в результате генетической неполноценности лизосомных ферментов, участвующих в их расщеплении. Вследствие ферментативной недостаточности последние накапливаются в большом количестве в органах и тканях, что даёт основание отнести их к болезням накопления. В настоящее время самым инновационным методом лечения мукополисахаридозов является ферментозаместительная терапия. Инновационные биотехнологические препараты разработаны для 3-х синдромов - синдрома Гурлер, синдрома Хантера и синдрома Марото-Лами.
МПС-1 (мукополисахаридоз I) является гетерогенным и поражающим различные органы и системы заболеванием, характеризующимся недостаточностью альфа-Ь-идуронидазы, лизосомальной гидралазы, которая катализирует гидролиз терминальных остатков альфа-Ь-идуроновой кислоты дерматан сульфата и гепаран сульфата. Снижение или отсутствие активности альфа-L- идуронидазы приводит к накоплению ГАГ (дерматан сульфата и гепаран сульфата) в разных типах клеток и тканей.
Ферменто-заместительная терапия предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных субстратов и для предотвращения их дальнейшего накопления. После внутривенного введения ларонидаза быстро покидает системный кровоток и поглощается клетками, поступая в их лизосомы, по-видимому, через маннозо-6-фостатные рецепторы.
Безопасность и эффективность Альдуразима была оценена в рандомизированном, двойном-слепом, плацебо контролируемом клиническом исследовании, фазы 3, проведенном у 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. Хотя в исследование были включены пациенты, представляющие полный спектр этого заболевания, большинство вошедших в него пациентов имели промежуточный фенотип, и только у одного пациента имел место тяжелый фенотип. В исследование включались пациенты с ФЖЕЛ (форсированной жизненной емкостью легких) менее 80% от расчетного нормального значения ФЖЕЛ (рассчитанной исходя из роста пациента), способные стоять в течение 6-ти минут и проходить 5 метров.
Пациенты еженедельно получали или Альдуразим в дозе 100 ЕД/кг массы тела или плацебо в общей сложности в течение 26 недель. Главной конечной точкой (показателем) эффективности были изменения процента ФЖЕЛ от расчетного нормального значения ФЖЕЛ и абсолютное значение расстояния, преодолеваемого во время теста с шестиминутной ходьбой. По завершении программы этого клинического исследования фазы 3 все пациенты последовательно включались в открытое продолжение данного клинического исследования, в время которого они все еженедельно получали Альдуразим в дозе 100 ЕД/кг массы тела.
После 26-ти недель лечения в группе пациентов, получавших Альдуразим, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, имелось улучшение дыхательной функции в среднем на 5,6 процентов, оцениваемое по изменению процента ФЖЕЛ от расчетного нормального значения ФЖЕЛ.
В отношении способности к ходьбе, оцениваемой с помощью теста с шестиминутной ходьбой, было продемонстрировано увеличение проходимого расстояния в среднем на 38,1 метра по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.
Синдром Хантера представляет собой Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозамингликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахаридсвязанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера ГАГ прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.
Идурсульфаза — это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфаза секретируется в виде 525-аминокислотного гликопротеина и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы.
В ходе рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в течение 52 нед 96 пациентов в возрасте от 5 до 31 года получали препарат Элапраза® в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю (n=32) или 0,5 мг/кг 1 раз в 2 нед (n=32), или плацебо (n=32). В исследование были включены пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) <80% и широким диапазоном клинической выраженности заболевания.
Первичным критерием оценки эффективности являлся двухкомпартментый комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за 6 мин (6-минутный тест ходьбы или 6-МТ), в качестве показателя выносливости и процент прогнозируемой форсированной ЖЕЛ в качестве показателя функции легких. Этот критерий существенно отличался у пациентов, еженедельно получавших лечение, от такового в группе плацебо (p=0,0049).
У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 мин, в большинство моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом являлось начало исследования TKT024, а для больных, получавших плацебо, началом являлась 53-я нед), при этом значительное среднее и доля увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 до 41,5 м и от 6,4 до 11,7% (максимум к 20-му мес).
Наглазим (галсульфаза) является орфанным лекарственным средством и применяется в лечении редкого наследственного заболевания МПС VI.
МПС VI - это гетерогенное системное нарушение, характеризующееся отсутствием или выраженным снижением активности фермента №ацетилгалактозамин-4-сульфатазы, которое приводит к накоплению субстрата ГАГ, дерматансульфата и к широко распространённой дисфункции клеток, тканей и органов. В результате чего возникают основные клинические проявления болезни: задержка роста, диспропорциональное строение скелета и нарушения подвижности суставов. В клинических исследованиях безопасности и эффективности Наглазима изучались системные проявления МПС VI, включая физическую выносливость, подвижность суставов, боль и скованность суставов, нарушение проходимости верхних дыхательных путей, ловкость рук и острота зрения.
В клинических исследованиях участвовали 56 пациентов (от 5 до 29 лет) с МПС VI. Большинство пациентов имели тяжелые проявления болезни, о чем свидетельствовала низкая работоспособность во время теста на физическую выносливость. Из них 38 пациентов включенных в двойное слепое, мультицентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование, были рандомизированы (1:1), получали 1 мг/кг Наглазима или плацебо один раз в неделю в течение 24 недель. К концу данного исследования 19 пациентов, получавших Наглазим, показали большее увеличение среднего значения в «12-минутном тесте продолжительности ходьбы» (12MWT) и «3-минутном тесте подъема по ступенькам» (3 MSC) в сравнении с группой получавшей плацебо.
Таким образом, своевременная диагностика мукополисахаридозов, раннее назначение ферментозаместительной терапии будут способствовать уменьшению тяжести заболевания, снижению инвалидизации детей.К сожалению, главным препятствием для широкого внедрения в клинику вышеупомянутых препаратов является их высокая цена. Пациент должен принимать их пожизненно. Так, годовая стоимость Альдуразима составляет $ 200 000, Наглазима - $ 365 000, Элапразы - $ 375 000.