Ведущей проблемой, препятствующей эффективной борьбе с туберкулезом, является рост числа случаев туберкулеза (ТБ) с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ/ШЛУ ТБ). Масштаб эпидемии МЛУ/ШЛУ ТБ огромен, в 2012 году, по данным ВОЗ, зарегистрировано 450 000 больных МЛУ-ТБ. Казахстан относится к числу 18 стран Европейского региона с высоким уровнем туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (далее МЛУ ТБ), что, в первую очередь, связано с внедрением во всех регионах страны ускоренных инновационных методов диагностики туберкулеза и туберкулеза с лекарственной устойчивостью.
У существующих схем лечения МЛУ/ШЛУ ТБ есть ряд серьезных недостатков: длительность (24 месяца и более), высокая стоимость, необходимость ежедневного приема противотуберкулезных препаратов (ПТП) резервного ряда. Эти препараты значительно более токсичны и обладают меньшей антимикобактериальной активностью по сравнению с препаратами первого ряда, используемыми для лечения ТБ с сохраненной лекарственной чувствительностью M. tuberculosis (ТБ с ЛЧ МБТ). Побочные реакции при лечении МЛУ/ШЛУ ТБ регистрируют у 73-92% больных. В результате такого лечения, согласно мировой статистике, излечивается менее половины всех больных, которые начали терапию. Без появления новых препаратов, которые в сочетании с другими лекарствами можно было бы использовать для создания укороченных, более эффективных и менее токсичных режимов лечения, глобальная эпидемия МЛУ/ШЛУ ТБ продолжит нарастать.
Признавая этот факт и критическую потребность в новых, более эффективных и безопасных препаратах, в июне 2013 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выпустила предварительное руководство по использованию первого за 50 лет нового противотуберкулезного препарата - бедаквилина, который был в ускоренном порядке одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) 31 декабря 2012 года. Этот шаг столь авторитетных организаций был назван беспрецедентным, так как препарат был рекомендован к использованию еще до завершения основных фаз клинических испытаний (после получения результатов только IIb фазы). В Республике Казахстан в 2017 г. бедаквилин внесен в клинические протоколы, и около 60 больных получают лечение.
Бедаквилин (торговое название Сиртуро®, компания Janssen Therapeutics, подразделение Janssen Products LP) - препарат из группы диарилхинолинов. Механизм действия бедаквилина уникален. Препарат активен только в отношении микобактерий, так как избирательно ингибирует протонную помпу АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5’трифосфат-синтазы) - фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания M. tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, в результате, к гибели микробной клетки. Перекрестная устойчивость со всеми известными ПТП у бедаквилина отсутствует. Тем не менее, уже обнаружены механизмы, определяющие устойчивость M. tuberculosis к самому бедаквилину. Они включают в себя, по меньшей мере, шесть вариантов мутаций (замены аминокислотной последовательности) гена-мишени atpE. Не все штаммы имеют мутации гена atpE, что предполагает существование, как минимум, еще одного механизма развития устойчивости к препарату.
В ходе КИ II фазы было начато изучение эффективности и безопасности препарата у больных ТБ.
Вначале, на этапе фазы IIa, была изучена ранняя бактерицидная активность при семидневном приеме различных доз бедаквилина (до 400 мг) у 75 больных ТБ с положительным результатом микроскопии мокроты при сохраненной ЛЧ МБТ. Затем было начато два крупных исследования IIb фазы (обозначаемые как С208 и С209).
Первое из них включало две стадии. Первая стадия представляла собой рандомизированное плацебо-
контролируемое КИ (с двухлетним наблюдением) на 47 больных ТБ легких с МЛУ МБТ (при сохранении лекарственной чувствительности к фторхинолонам и канамицину), получавших бедаквилин или плацебо в первые восемь недель в сочетании
с базисным режимом. Последний включал в себя пять ПТП (канамицин, офлоксацин, этионамид, пиразинамид и циклосерин/теризидон) [9, 16]. Согласно результатам этого исследования, бедаквилин достоверно снижал сроки конверсии посевов мокроты к 24-й неделе (отношение рисков 2,253; 95%ДИ 1,08-4,71; p = 0.031).
Исследование второй стадии, благодаря продуманному дизайну и высокому уровню доказательности, явилось опорным для мнения о перспективах использования препарата [16].
Оно предсталяло собой рандомизированное, мультицентровое, стратифицированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое КИ, включившее суммарно 132 больных ТБ легких с впервые выявленным МЛУ МБТ в возрасте 18-65 лет, с сохраненной ЛЧ МБТ к фторхинолонам и канамицину из 15 исследовательских центров (Бразилия, Индия, Латвия, Перу, Филиппины, Таиланд, ЮАР, Россия). Пациенты получали бедаквилин или плацебо в дозе 400 мг ежедневно в течение первых двух недель, а затем 200 мг три раза в неделю 22 нед в сочетании с базисным пятикомпонентным режимом: аминогликозиды (в основном, канамицин), фторхинолоны (в основном, офлоксацин), пиразинамид, этионамид, этамбутол, циклосерин/теризидон в различных комбинациях. После 24 нед продолжали только базисный режим до 96 недель, а затем в течение еще 24 нед продолжали наблюдение. Основным критерием эффективности служил срок конверсии посева мокроты на жидких средах, дополнительным - доля пациентов с конверсией посева на жидких средах. При определении исхода лечения по дефинициям ВОЗ в группе бедаквилина излечено 57,6% пациентов, в группе плацебо - 31,8% (р = 0,003). На фоне приема бедаквилина отмечено статистически значимое сокращение сроков конверсии
мокроты (медиана 83 дня, в группе плацебо - 125 дней, отношение рисков 2,44; 95%ДИ 1,57-3,80; р < 0,001); прекращение бактериовыделения к 24-й неделе достигнуто у 78,8% больных (в группе плацебо - 57,6%, р = 0,008). Значимые различия сохранялись и к концу периода наблюдения (120 недель): 62,1% абацилированных больных в группе бедаквилина, 43,9% в группе плацебо (р = 0,035). Именно эти результаты стали «толчком» для ускоренной регистрации препарата и выпуска руководства ВОЗ по его применению в клинической практике. Основные данные по безопасности бедаквилина были получены в КИ IIb фазы. Самыми частыми нежелательными явлениями (НЯ) на фоне приема бедаквилина (более чем у 20% пациентов по данным и неконтролируемых, и контролируемых исследований) были тошнота (35,3%), артралгии (29,4%), головная боль (23,5%), гиперурикемия (22,5%) и рвота (20,6%). Частота указанных НЯ значимо не отличалась от таковой в группе плацебо, за исключением головной боли (у 23,5% по сравнению с 11,4% в группе плацебо), тошноты (35,3% и 25,7%, соответственно) и артралгий (29,4% и 20,0%, соответственно) [13]. Кроме того, были получены данные о значимом преобладании в группе бедаквилина случаев гепатотоксичности и удлинения интервала Qt на электрокардиограмме. Результаты анализа безопасности в ходе КИ II фазы легли в основу перечня побочных действий препарата при составлении официальной инструкции по его применению.
Наиболее дискутабельными и настораживающими в плане безопасности препарата стали данные анализа летальности. Так, на протяжении 120 недель наблюдения в группе бедаквилина летальность была значимо выше (умерли 10 из 79 больных, или 12,7%), чем в группе плацебо (двое из 81, 2,5%). Медиана времени наступления смерти для девяти из 10 пациентов в группе бедаквилина составила 344 суток после приема последней дозы; у восьми из 10 больных к этому времени прекратилось бактериовыделение. У пяти умерших больных в группе бедаквилина и у всех умерших в группе плацебо
летальный исход был расценен как связанный с основным заболеванием (ТБ). В четырех случаях отмечены летальные исходы от иных причин, непосредственно не связанных с приемом изучаемого препарата. При детальном расследовании каждого случая смерти не удалось обнаружить причин выявленных межгрупповых различий в частоте летальных исходов.
Сообщается, что временное руководство по использованию будет пересмотрено, изменено или обновлено, как только появится новая информация об эффективности и безопасности препарата. В настоящее время клинические испытания бедаквилина продолжаются.
Уже обсуждаются принципиально новые режимы лечения больных ТБ с ШЛУ и МЛУ МБТ, включающие бедаквилин в сочетании с сутезолидом и препаратом РА-824 (NIX-TB - неконтролируемое исследование III фазы, «терапия спасения» у больных ТБ с ШЛУ и пре-ШЛУ МБТ), в сочетании с клофазимином, этамбутолом, изониазидом, канамицином, левофлоксацином, протионамидом и пиразинамидом (исследование C210 при ТБ с МЛУ МБТ, III фаза), в различных сочетаниях с сутезолидом, РА-824, клофазимином, левофлоксацином и пиразинамидом при МЛУ-ТБ (исследование MARVEL, II/III фаза).
В целом, бедаквилин представляется крайне необходимым препаратом для лечения пациентов, для которых другие терапевтические опции недоступны. Однако его применение как принципиально нового лекарственного средства обладает некоторыми нюансами. В связи с определенным риском необходимо внимательное и ответственное отношение, во-первых, к отбору кандидатов на лечение, во-вторых - к контролю его результатов и возможных побочных явлений.