Абберантная активация cdc2/cyclinb1 включенная в инициирование цитоскелетной патологии ниманна-пика (болезнь типа с)

Болезнь Ниманна-Пика типа C (БНМП) является наследственным заболеванием, связанным с нейровисцеральными заболеваниями, которое проявляется в прогрессирующей дисфункции головного мозга, увеличении печени и селезенки и преждевременной смерти. БНМП чаще всего вызывается мутациями в гене NPC1 и реже мутациями в гене NPC2[1].

Кратковременные биохимические дефекты в NPC включают нарушение внутриклеточного холестерина и секвестрацию гликолипидов в поздних эндодомах и лизосомах. Распухшие липидсодержащие нейроны, нейрофибриллярные клубочки (NFT), аксонные сфероиды (AS) и прогрессирующая потеря нейронов являются нейропатологическими признаками болезни. В настоящее время нет никакого лечения этой фатальной болезни, и механизмы, лежащие в основе патогенеза дегенерации нейронов в NPC, до конца не поняты.Цитоскелетная патология, включая накопление гиперфосфорилированных нейрофиламентов и микропузырчатого белка 2 (MAP2), а также образование AS, имеет большое значение при дегенерации нейронов во время NPC и рекапилируется в мышиной модели NPC. Вовремя NPC, и пересказывается в мышиной модели NPC. Также, в митотической фазе демаркирует дегенерирующие нейроны, AS и NFT в человеческом NPC. Аналогично, экспрессия этих митотических маркеров в дегенерирующих нейронах наблюдалась и при других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера (AD), синдром Дауна и прогрессирующий супрануклеарный паралич [3,4].

Формирование нейрофибриллярных сплетений (NFT) в человеческом NPC(Ниманна Пика) по сравнению с Болезнью Альцгеймера развиваются гораздо раньше (т.е. 4 года), что указывает на то, что факторы в мозге NPC усугубляют цитоскелетную патологию [8]. Многие нейроны, которые представляют несколько митотических фазовых маркеров, вырождаются или умирают без видимого образования NFT, что повышает вероятность независимого от токсичности образования NFT в дегенерирующих нейронах. На основании этих наблюдений мы предположили, что повторное введение в клеточный цикл зрелыми нейронами может играть важную роль в нейродегенерации NPC.

Мышей BALB / cnih-npc (в скором времени «мышей npc»), которые содержат естественную мутацию гена NPC1 и развивают картину невропатологических изменений, аналогичных изменениям в мозге человеческого NPC, за исключением образования NFT, представляют собой уникальную модель исследования, играет ли митотическая активация в постмитотических нейронах важную роль в нейропатологии NPC и дегенерации нейронов. Мыши Npc имитируют агрессивный характер юношеского NPC человека. Эти мыши погибают в возрасте от 10 до 13 недель, и такой срок жизни, таким образом, достаточен для проведения исследований для выяснения потенциальной роли рецидива клеточного цикла нейронами NPC в развитии цитоскелетной патологии [5].

Мы предположили, что активация клеточных циклов происходит до изменения цитоскелета у молодых мышей npc. В настоящем исследовании мы определили временные и пространственные характеристики цитоскелетных поражений у молодых мышей npc и их связь с маркерами клеточного цикла. Наши результаты могут предложить новые терапевтические методы для блокирования нейродегенеративного процесса у NPC и, возможно, других нейродегенеративных заболеваний.

Литература

  1. "Niemann–Pick". Oxford English Dictionary (3rd ed.). Oxford University Press. September 2005. (Subscription or UK public library membership required.)
  2. "Types A and B Niemann-Pick disease". Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 29: 237–247. doi:10.1016/j.beem.2014.10.002.
  3. Yan, X.; Lukas, J.; Witt, M.; Wree, A.; Hubner, R.; Frech, M.; Kohling, R.; Rolfs, A.; Luo, J. (2011-09-23). "Decreased expression of myelin gene regulatory factor in Niemann-Pick type C 1 mouse". Metab Brain Dis. 26 (4): 299–306. doi:10.1007/s11011-011-9263-9. PMID 21938520.
  4. Dutta A, Stillman B (1992). "cdc2 family kinases phosphorylate a human cell DNA replication factor, RPA, and activate DNA replication". EMBO J. 11 (6): 2189–99. PMC 556686. PMID 1318195
  5. Kaldis P, Aleem E (2007). "Cell cycle sibling rivalry: Cdc2 vs. Cdk2". Cell Cycle. 4 (11): 1491–1494. doi:10.4161/cc.4.11.2124. PMID 16258277
Год: 2018
Город: Шымкент
Категория: Медицина