Тромболитическая терапия у больных острым инфарктом миокарда

Резюме

Сообщается, что внедрение в клиническую практику тромболитической (фибринолитической) терапии привело к снижению летальности больных в первый месяц после инфаркта миокарда с 17-18% до 5-8%. Рассматриваются различные аспекты этой терапии: сроки тромболизиса от начала клинических проявлений инфаркта, альтернативные методы восстановления коронарного кровотока, показания и противопоказания, осложнения и побочные эффекты, способы оценки эффективности тромболизиса. Дано представление о фибрин-селективных и фибрин-неселективных препаратах. Описаны различные фибринолитики: стрептокиназа, альтеплаза, тенектеплаза. Анализируются результаты крупных рандомизированных клинических исследований, посвященных фибринолитической терапии инфарктамиокарда обсуждаются возможности повышения эффективности и безопасности фибринолитиков путем их комбинации с ацетилсалициловой кислотой и гепаринами.

Ключевые слова: инфаркт миокарда, тромболизис, фибринолитики, стрептокиназа, альтеплаза, тенектеплаза.

Трансмуральный (Q-образующий) инфаркт миокарда в большинстве случаев развивается вследствиевнутрикоронарного тромбоза, образующегося надповрежденнойстеросклеротической бляшкой [1].Тромболитические препараты начали применять у больных острым инфарктом миокарда более 50 летназад [2,3]; за эти годы было показано, что экстренное восстановление коронарного кровотока приводит к уменьшению очага некроза, делает обратимымпроцесс его формирования, предотвращает ухудшение функции пораженного миокарда [4-6].В целом внедрение в клиническую практику тромболитической терапии привело к снижению 30-дневной летальности больных инфарктом миокардадо 5-8% [7,8], тогда как в «дофибринолитическуюэру» она достигала 17-18%.Однако очевидно, что и сейчас инфаркт миокардаостается одним из самых прогностически грозных заболеваний, причем наибольшее число летальных исходов наблюдается в первые часы болезни [9,10].Имеются данные, что 28% больных умирают в течение первого часа заболевания, 38% - в течение 4 ч и46% - в первые 24 ч [6,7].

Поэтому одной из основных задач лечения больного инфарктом миокарда является как можно болеераннее, полное и устойчивое восстановление коронарного кровотока.Сроки тромболизиса:Тромболитическая терапия оказывает благоприятные эффекты на прогноз и качество жизни больныхинфарктом миокарда при проведении ее в первые

12 ч от начала заболевания, а наилучшие результатыописаны при ее применении в первый-второй час отначала болевого приступа [3,5]. Общепризнананеобходимость проведения тромболизиса в первые6 ч до появление клиники, а во многихстранах, в том числе в США, допускается увеличениесрока его проведения до 12 ч. Основанием для такихрекомендаций являются результаты исследованийGISSI-1 и LATE, в первом из которых было показаноулучшение прогноза больных инфарктом миокарда,леченных стрептокиназой спустя 6-12 ч с моментаначала заболевания [1,2], а во втором аналогичныерезультаты были получены при использовании альтеплазы [4].Альтернативные методывосстановления кровотокасовременной альтернативой фибринолитическойтерапии у больных острым коронарным синдромом сподъемом сегмента ST на ЭКГ являются экстренныеинвазивные чрескожные вмешательства: коронароангиография с баллонной пластикой коронарных артерий и их стентированием. Отмечались преимущества экстренной пластики коронарных сосудов передприменением тромболитической терапии [15- 17]Кроме того,выполнение системного тромболизиса проще, дешевле и доступнее. Даже в США экстренная пластикакоронарных сосудов в настоящее время возможналишь в 25% специализированных стационаров [8].

Тромболитическая терапия имеет и недостатки.После применения любого тромболитика у больногоинфарктом миокарда восстановление коронарногокровотока в инфарктзависимой артерии происходитне моментально, а составляет в среднем 30-45 мин.При этом реканализация достигается не у всех больных, а при самых благоприятных обстоятельствах(ранние сроки тромболизиса, соблюдение режимовсовместного назначения гепаринов) в 60-80% случаев, при этом у 5-15% из них в дальнейшем наблю-дается реокклюзия [9].Показания и противопоказания :Вопрос о назначении тромболитических препаратов должен решаться в каждом случае, когда у больного имеется характерный стенокардитический длительный (более 30 мин) приступ болей в груднойклетке. При этом на ЭКГ должно быть одно из следующих изменений: устойчивый подъем сегмента ST на1ммиболеекакминимумв2однонаправленныхот-ведениях ЭКГ или регистрация впервые возникшейблокады левой ножки пучка Гиса [10].У больных инфарктом миокарда без этих изменений на ЭКГ (другими словами при остром коронарном синдроме (ОКС) без подъема сегмента ST наЭКГ) тромболитическая терапия не проводится. ХотяисследованиеТІМІ (ThrombolysisinMyocardialInfarction) IIIa показало, что назначение альтеплазы убольных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ привело к снижению формирования внутрикоронарного тромбоза [11], обзор всех данных по тромболизису убольных с депрессией сегмента ST на ЭКГ выявилувеличение летальных исходов заболевания [12].Тромболитическая терапия не проводится при на личии абсолютных и относительных противопоказаний. Абсолютные противопоказания: геморрагический инсульт в анамнезе, ишемический инсульт впредшествующие 6 мес, хирургическое вмешательство или серьезная травма в предшествующие 3 нед,желудочно- кишечное кровотечение в предшествующиймесяц,геморрагический диатез в анамнезе, расслаивающая аневризма аорты. Относительные противопоказания: преходящие нарушения мозговогокровообращения в предшествующие 6 мес, приемантикоагулянтов, длительные реанимационные мероприятия, некорригируемая гипертония, тяжелыезаболевания печени (декомпенсированный циррозпечени, острый гепатит, выраженная портальная гипертензия), обострениеязвеннойболезни[10,12,19]. Как видно из приведенных противопоказаний, тромболизис не проводят в тех случаях, когда имеется высокая вероятность геморрагических осложнений, среди которых самым грозным считается геморрагический инсульт. Показано, что наибольший риск развития геморрагического инсульта припроведении системного тромболизиса наблюдаетсяв возрасте старше 75 лет, у женщин, лиц с дефицитоммассы тела, высокими цифрами артериального давления, цереброваскулярной патологией в анамнезе,у представителей негроидной расы [13,14].Эффективность тромболизисаЭффективность тромболитической терапии оценивают по клиническим данным, динамике изменений ЭКГ и ферментов крови, показателям ангиографии.

Эффективный тромболизис сопровождаетсякупированиемболевогосиндрома,быстрой динамикой ЭКГ и кардиоспецифических ферментов, восстановлением просвета коронарной артерии по даннымангиографии. Однако даже при полном восстановлении коронарного кровотока ангиографически не всегда в зоне повреждения восстанавливается микроциркуляция [15].

Основные группы тромболитиков: Тромболитические (фибринолитические) препа-раты активизируют протеазу плазминогена, в результате чего он превращается в плазмин - главное звеносистемы фибринолиза. Плазмин обладает способностью разрушать фибрин, формирующий каркастромба. Все фибринолитики можно разделить на 2группы: фибринселективные (фибринспецифические) препараты и фибриннеселективные (фибриннеспецифические). Фибринселективные препаратыв целом более эффективны, и при их назначении менее резко снижаются уровни плазминогена и фибриногена в крови, по сравнению с фибриннеселективными препаратами; к достоинствам фибринселективныхтромболитиков относится также способность разрушать устойчивые к лизису тромбы. «Расплатой» за эти преимущества является большая частота реокклюзии при применении фибрин-селективных препаратов, что обусловливает необходимость сопутствующего назначения гепарина при их применении.Среди фибринселективныхтромболитиков наиболее часто применяются альтеплаза, ретеплаза, тенектеплаза, менее часто ланотеплаза, амедиплаза идр. К известным фибрин-неселективным препаратамотносятся стрептокиназа, урокиназа, анистеплаза.

Тромболитики с позициидоказательной медициныСтрептокиназа относится к фибринолитикам первого поколения, которые не обладают селективностью к фибрину, связанному с плазминогеномтромба. При применении стрептокиназы не требуется сопутствующего назначения гепарина. Стрептокиназа - чужеродный для человека белок, и введениеее приводит к выработке стрептококковых антител,поэтому повторно стрептокиназу нельзя вводить в течение последующих 10 лет [18]. Эффективность ибезопасность стрептокиназы изучалась неоднократно, в том числе в первом клиническом исследованиипо оценке системной (внутривенной) фибринолитической терапии у больных острым инфарктом миокарда (GISSI) [4]. В нем приняли участие более 11 тысбольных, поступивших в клинику не позднее 12 чпосле возникновения клинических проявлений инфаркта миокарда. Больные были разделены послучайному принципу на группы, в первой из которых назначали стрептокиназу и стандартную терапиюострого коронарного синдрома, а во второй проводили только стандартную терапию (контрольнаягруппа). Внутригоспитальная летальность в контрольной группе составила 13,1%, а в группе леченныхстрептокиназой-10,7%. Такая тенденция сохранилась спустя год и спустя 10 лет наблюдения [9,10].Результаты второго Интернационального исследования по изучению выживаемости больных инфарктоммиокарда (ISSIS-2) подтвердили данные GISSI-1, атакже продемонстрировали необходимость включения ацетилсалициловой кислоты в комплексную терапию больных инфартом миокарда [5,6,7].

Терапия стрептокиназой и ацетилсалициловой кислотойраздельно привела к снижению смертности соответственно на 24 и 23%, а их совместное применениеуменьшило летальность на 43%.Несмотря на наличие новых и теоретически эффективных препаратов, стрептокиназа остается одним из самых широко назначаемых тромболитиков вреальной клинической практике, что, в частности, обусловлено ее сравнительно невысокой стоимостью.Новыефибринолитики создавались на основеуже имеющихся препаратов либо путем модификации молекулярной структуры фермента, либо припомощи нанесения препарата на полимерную матрицу. К таким препаратам относятся ацетилированные производные стрептокиназы и комплекса стрептокиназа- плазмин. Примером комплексноготромболитика может служить анистреплаза. Результатытретьего Интернационального исследования по изучению выживаемости больных инфарктом миокарда (ISSIS-3) не выявили большей эффективностианистреплазы по сравнению со стрептокиназой, а побезопасности анистреплаза даже уступила стрептокиназе [11].

Альтеплаза-тканевой активатор плазминогена(ТАП) - была создана методом генной инженерии [12]. Данный препарат обладает коротким периодомполувыведения, что делает необходимым его продолжительное инфузионное введение. В отличие отстрептокиназы, альтеплаза не является чужероднымбелком, ее можно применять повторно. Альтеплазаотносится к фибринолитикам второго поколения. С80-х годов прошлого столетия начали проводитьсяклинические исследования по изучению сравнительной эффективности и безопасности стрептокиназы иальтеплазы. Так, исследование TIMI показало, чтоулучшение кровотока в инфарктзависимой артерииотмечалось практически в 2 раза чаще при лечениитканевым активатором плазминогена, чем при лечении стрептокиназой[11,12].

Другое известное исследование - (GUSTO) продемонстрировало наибольшую эффективность альтеплазы в комбинации с гепарином внутривенно по сравнению со всеми другими вариантами тромболизиса [6]. Аналогичные данные были получены и в исследовании TIMI-4 [35], вкотором альтеплазу сравнивали с антистреплазой.Альтеплаза принадлежит к числу часто назначаемыхсовременных тромболитических препаратов, ее эффективность и безопасность изучали в ряде клинических исследований [16,17].Создание ретеплазы - тромболитика второго поколения - было во многом обусловлено желаниемполучить препарат, обладающий достоинствамиальтеплазы, но с более длительным периодом полувыведения [18]. Ретеплазу назначают путем двойного болюсного введения. Эффективность ретеплазысравнивали со стрептокиназой в исследованииГЫЖСТ и с альтеплазой в исследовании GUSTO-III. Впервое из них - (INJECT), было включено более 6тыс больных острым инфарктом миокарда, у которых 35дневная смертность составила 9% в группебольных, леченных ретеплазой, и 9,5% в группестрептокиназы. Также сопоставимыми оказались эффективность и безопасность ретеплазы и альтеплазы[39]. В исследовании GUSTO-III (более 15 тыс больных) 30-дневная смертность составила 7,47% вгруппе ретеплазы и 7,24% в группе альтеплазы, приэтом в конце года наблюдения этот показатель былтакже сопоставим (11,2 и 11,1% соответственно).

Осложнения тромболизиса (геморрагический инсульт и др.) наблюдались с равной частотой в обеихгруппах [40].Другим производным альтеплазы является тенектеплаза - препарат, обладающий высокой селективностью к фибрину и длительным периодом полувыведения [41]. Низкий клиренс из плазмы позволяетназначать тенектеплазу однократно болюсно, что является очевидным преимуществом препарата.

ЗаключениеТромболитическая терапия должна быть проведена всем больным в первые часы развития острого инфаркта миокарда при наличии показаний и отсутствии противопоказаний. Альтернативой может служить экстренное чрескожное вмешательство: коронароангиография с баллонной пластикой коронарныхартерий и их стентированием. Однако наилучшие результаты чрескожных вмешательств достигаются убольных, доставленных в стационар в первые 90 минот начала болевого приступа, а также при наличиикардиогенного шока и противопоказаниях к фибринолитикам.Улучшение эффективности фибринолитической терапии может быть достигнуто путем обучения пациентов с ишемической болезнью сердца распознаванию симптомов острого коронарного синдрома исвоевременного обращения к врачу, уменьшениемпрегоспитальных и

внутригоспитальных задержек,широким назначением тромболитических препаратов,

использованием новых схем и режимов терапии и комбинаций с новыми лекарственными средствами.

Литература

1. Davies M.J. The pathophysiology of acute coronary syndromes.Heart, 2010; 83: 361-6.
2. . Fletcher A.P., Alkjaersing N., Smyrniotis F.E. et al. The treatment of patientssuffering from early MI with massive and prolonged SK therapy. Trans. Assoc. Am.Phys. 2008; 71: 287.
3. GruppoItaliano per lo Studio dellaStreptochinasinell' InfarctoMiocardico(GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 2006; 1: 397-402.
4. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group.Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Ibid.2008; 2: 349-360.
5. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med 2013; 329: 673-682.
6. Hasai B., Begar S., Wallentin L. et al. A prospective survey of the characteristics, treatment and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin. The Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS). Eur. Heart J. 2002; 15 (1): 11902011.
7. De Vreede J.J., Gorgels A.P., Verstraaten G.M. et al. Did prognosis after acute myocardial infarction change during the past 30 years? A meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol., 2011; 18: 698-706.
8. Tunstall-Pedoe H., et al. Myocardial infarction and coronary deaths in the World Health Organization MONICA Project. Registration procedures, event rates, and case-fatality rates in 38 populations from 21 countries in four continents. Circulation.2014; 90:583-612.
9. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Acute myocardial infarction: pre-hospital and in-hospital management. Eur Heart J 2016; 17:43-63.
10. Lowel H., Lewis M., HormannA.. Prognostic significance of the prehospital phase in acute myocardial infarction. Results of the Augsburg Infarct Registry 1985-1988 (German).Dtsch Med Wochenschr2011; 116: 729-733.
11. Boersma E., Maas A.C., Deckers J.W., Simoons M.L. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraiisal of the golden hour. Lancet 2016; 348: 771-775.
12. Stern R, Arntz H.R. Prehospital thrombolysis in acute myocardial infarction. Eur J Emerg Med. 2012; 5:471-479.
13. Late assessment of thrombolytic efficacy (LATE) study with alteplase 6-24 hours after onset of acute myocardial infarction. Lancet.2013; 342: 759-66.
14. Zijlstra F., Patel A., Jones M., et al. Clinical characteristics and outcome of patients with early (<2 h), intermediate (2-4 h) and late (> 4 h) presentation treated by primary coronary angioplasty or thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2012; 23: 550-7.
15. Weaver W.D., Simes R.J., Betriu A., et al. Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative rewiew. JAMA.2012; 278: 2093-2098.
16. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO IIb) Angioplasty Substudy Investigators. A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1997; 336: 1621-1628.
17. American Hospital Association. The Annual Survey of Hospitals Database: Documentation for 2000 Data. Chicago, III: American Hospital Association; 2010.