Выбор тромболитиков при лечение инфаркта миокарда

Резюме

Существуют два метода реперфузии миокарда - тромболитическая терапия (ТЛТ) и ангиопластика с последующим стентированием коронарных артерий. Эти методы на сегодняшний день не являются взаимоисключающими и могут дополнять друг друга. Определяющим фактором реперфузии является время, а не способ. Фармакологическаяреперфузия наиболее простой и быстрый способ восстановления кровотока при инфаркте миокарда. Сегодня активно развивается инвазивная кардиология.

Ключевые слова; инфаркт миокарда, тромболизис, ПЧКВ (первичные через кожные коронарные вмешательства), коронароангиография, ТЛТ (тромболитическая терапия).

По данным Американской ассоциации сердца (AHA), ишемическая болезнь сердца является самой частой причиной смертности и составляет 52% в структуре летальности от сердечно-сосудистых заболеваний [1 ]. Инфаркт миокарда чаще всего развивается при повреждении поверхности атероматозной бляшки в коронарной артерии, что обнажает субэндотелиальный слой, выделяются факторы активации и агрегации тромбоцитов и формируется тромб на разрушенной бляшке. Когда тромб, связанный нитями фибрина, полностью перекрывает артерию, быстро растет очаг некроза миокарда.

Инфаркт миокарда, вызванный полной окклюзией коронарной артерии, развивается через 15-30 минут тяжелой ишемии, а при продолжительности окклюзии более 30 минут возникает необратимое повреждение миокарда [2]. Доказано, что скорость восстановления кровотока при окклюзии инфаркт связанной артерии — основной фактор, определяющий конечный размер инфаркта миокарда и развитие осложнений. [ 5]В значительно меньшей степени на эти показатели влияет развитость коллатерального кровотока. Это определяет лечебную тактику при полной окклюзии коронарной артерии — достижение ранней и стойкой реперфузииокклюзированного сосуда, что позволит сохранить миокард или уменьшить распространение зоны некроза и предупредить развитие сердечной недостаточности и электрической нестабильности миокарда.

Фактор времени - ключевой факторуспеха. Существуют два метода реперфузии миокарда — тромболитическая терапия (ТЛТ) и ангиопластика с последующим стентированием коронарных артерий. Эти методы на сегодняшний день не являются взаимоисключающими и могут дополнять друг друга. Следовательно, определяющим фактором реперфузии является время, а не способ. [3] Чем раньше начата реперфузионная терапия, тем более эффективным может оказаться результат. Ангиопластика и стентирование требуют значительной технической оснащенности и профессиональной подготовки, этот метод возможен только в специализированных центрах. Сокращение времени начала ТЛТ на 1 ч сопровождается снижением 30-дневной летальности на 17% [4,6,7].

Фармакологическаяреперфузия — использование тромболитических препаратов — наиболее простой и быстрый способ восстановления кровотока при инфаркте миокарда. В стационаре в случае неполного восстановления кровотока, по результатам коронаро-ангиографии, в интервале 3-24 часа после начала ТЛТ необходимо провести коронарноестентирование. При таком подходе ТЛТ позволяет уменьшить

зону нежизнеспособного миокарда, предупредить развитие жизнеугрожающих осложнений и снизить летальность [8,9].

Для решения вопроса о применении тромболитиков необходимо поставить диагноз инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ продолжительностью 6-12 часов и оценить противопоказания абсолютные и относительные к проведению ТЛТ.Абсолютными противопоказаниями к проведению тромболизиса являются внутричерепные кровоизлияния или инсульт неизвестной этиологии любой давности, диагностированные опухоль ЦНС, изменения внутричерепных сосудов или ишемический инсульт за последние полгода, черепно-мозговая травма, серьезная травма или операции за последние 3 недели, желудочно-кишечное кровотечение за последний месяц, подозрения на расслоение аорты и заболевания свертывающей системы. Относительными противопоказаниями являются рефрактерная артериальная гипертензия (систолическое АД более 180 мм рт. ст., диастолическое — более 110 мм рт. ст.), транзиторная ишемическая атака за последние полгода, травматичные реанимационные мероприятия и реанимация, продолжавшаяся более 10 мин., постоянный прием непрямых антикоагулянтов, беременность или первая неделя после родов, обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, инфекционный эндокардит, серьезное заболевание печени.Иногда относительными противопоказаниями к тромболизису можно пренебречь в стационаре, где польза перевешивает риск и больше возможностей интенсивной терапии в случае возникновения кровотечения. [11,12,13] При принятии решения о проведении тромболизиса специально разработанные опросники для оценки абсолютных и относительных противопоказаний помогают не забыть ряд факторов, влияющих на риск возникновения кровотечений и принять правильное решение врачу [14,15].

Вторым ограничением к проведению тромболизиса часто является реперфузионными аритмиями. Этот страх сильно преувеличен, так как такие аритмии чаще всего непродолжительны, разрешаются самостоятельно, не оказывают существенного влияния на гемодинамику и не являются основанием для ограничения метода. Аритмия, которая возникает по причине тяжелой ишемии миокарда при полной окклюзии коронарной артерии, протекает значительно более злокачественно, часто является жизнеугрожающей, оказывает существенное влияние на гемодинамику, не купируется самостоятельно и усугубляет тяжесть состояния [12].

Таким образом, для всех пациентов инфарктом миокарда время является важнейшим прогностическим критерием, который подчеркивает необходимость как можно более ранней реперфузии. К тромболизису при инфаркте миокарда должна быть готова каждыйкардиореаниматологг. После тромболизиса в течение первых суток необходимо провести коронароангиографию и принять решение о необходимости и возможности ангиопластики истентирования [3].

Механизм действия тромболитиков

Растворение внутрисосудистых тромбов происходит под действием плазмина, который расщепляет нестабилизированный фибрин до растворимых продуктов. Плазмин образуется при активации плазминогена под действием активаторов плазминогена. Существуют 2 пути активации плазминогена — внутренний и внешний. Внутренний путь запускается теми же факторами, которые инициируют свертывание крови, а именно фактором XIIa, превращающим плазминоген в плазмин во всем системном кровотоке. Активация по внешнему пути осуществляется за счет тканевого активатора плазминогена (tPA), синтезирующегося в клетках эндотелия сосудов. tPA обладает выраженным сродством к фибрину и связывается с ним с образованием тройного комплекса фибрин-плазминоген-tPA. Образование комплекса ведет к превращению плазминогена в плазмин непосредственно на тромбе и протеолитической деградации фибрина. Вторым активатором плазминогена по внешнему пути является активатор урокиназного типа, который в отличие от tPA не имеет сродства к фибрину. Активация плазминогена при этом происходит на поверхности клеток эндотелия и форменных элементов крови. Образующийся плазмин живет в кровотоке 0,1 секунду и за это время приводит к протеолизу не только фибрина, но и фибриногена, факторов свертывания V, VIII и других белков плазмы. Плазмин, циркулирующий в кровотоке, инактивируется а2-антиплазмином. Дополнительным механизмом ограничения фибринолиза является ингибиция активаторов плазминогена. Наиболее физиологически значимым является ингибитор активатора плазминогена эндотелиального типа, который синтезируется в клетках эндотелия, тромбоцитах, моноцитах.[5,9]

Фармакологическое растворение сгустков крови может быть выполнено с помощью внутривенной инфузии активаторов плазминогена, среди которых в настоящее время выделяют 5 поколений. Представители I поколения — урокиназа и стрептокиназа — не имеют заметного сродства к фибрину и ведут к системной активации плазминогена.

Представители II поколения — tPA и проурокиназа — обладают сродством к фибрину и активируют плазминоген непосредственно на тромбе.

Представители III поколения получены методами создания рекомбинантных ДНК и химического синтеза биомакромолекул и отличаются от природных форм активаторов плазминогена. К ним относятся модифицированная урокиназа-фибриноген, тенектеплаза, ретеплаза и ланотеплаза (мутантные формы tPA), саруплаза (мутантная форма проурокиназы), химерные формы активаторов фибриногена, в которых соединяются каталитические части активаторов плазминогена с распознающими зону тромбоза фрагментами молекул других белков, связывающими и накапливающими тромболитик в зоне тромбоза. Представители IV поколения получены с помощью комбинации приемов биологического и химического синтеза.

Представители V поколения представляют собой композиции разных активаторов плазминогена с комплементарным механизмом действия и фармакокинетически различным профилем [15]. Тромболитики через призму доказательной медицины. История тромболитической терапии началась в 50-е годы с использования тромболитиков I поколения — стрептокиназы и урокиназы. Из большого многообразия существующих сегодня тромболитиков практическое применение при инфаркте миокарда получили ограниченное количество препаратов. В первую очередь это связано с объемом доказательной медицины, существующим для каждого из тромболитиков. В нашей стране разрешены к применению при инфаркте миокарда тритромболитика — стрептокиназа, альтеплаза и модифицированная проурокиназа.

Стрептокиназа — первый тромболитик, используемый для лечения инфаркта миокарда.Урокиназа — двухцепочечный активатор плазминогенаурокиназного типа, выделяемый из мочи человека. Применение урокиназы не получило распространения из-за высокой стоимости препарата, связанной с процессом ее получения и очистки, а также из-за опасности вирусной контаминации.

Проурокиназа обладает большей фибрин-специфичностью, чем стрептокиназа и урокиназа, но уступает по этому показателю альтеплазе. Системное воздействие проурокиназы объясняется тем, что в организме она превращается в двухцепочечнуюурокиназу, которая не обладает фибринспецифичностью.

Тромболизис или ПЧКВ: критерии выбора Развитие высоких технологий, таких как ЧКВ, АКШ, позволили добиться положительных результатов в лечении инфаркта миокарда. Централизованное (полное или частичное) обеспечение тромболитиками лечебных учреждений, перераспределение пациентов на догоспитальном этапе в специализированные стационары также дают результаты в виде снижения смертности и инвалидности. Тем не менее, по данным ВОЗ, и в развитых, и в развивающихся странах от 40 до 75% всех пациентов с инфарктом миокарда погибают до поступления в больницу. Наиболее опасной формой инфаркта миокарда — ОКС с подъемом ST, когда происходит полная окклюзия коронарной артерии. В таких случаях должно быть принято решение о тактике реперфузионной терапии, особенно если пациент обратился в первые 3-4 часа от момента появления симптомов. Несмотря на широкое внедрение ЧКВ, роль тромболитиков в спасении жизни пациентов с инфарктом миокарда остается главенствующей и подавляющее число пациентов, особенно в первые часы инфаркта, получают медикаментозную реперфузию, т.к. время, в течение которого больной может быть доставлен в катетеризационную лабораторию, наиболее серьезное препятствие к повсеместному использованию ПЧКВ. Тем не менее у пациентов с более высоким риском смерти предпочтительна инвазивная тактика, например, при развитии кардиогенного шока и острой сердечной недостаточности III и более класса по Killip, у пациентов преклонного возраста и с малой массой тела. Необходимо учитывать и тот факт, что с течением времени тромбы в коронарных артериях уплотняются и становятся более устойчивыми к действию тромболитиков. Поэтому предпочтение ПЧКВ можно отдавать, если с момента заболевания прошло более 3 ч. [9]

Заключение

Выбор метода реперфузии и стремление к сокращению задержки реперфузии является важнейшей составляющей алгоритма лечения больных с инфарктом миокарда. От правильности этого решения зависят смертность, инвалидность и качество жизни пациентов. Поэтому выбор должен основываться на четких критериях, а свойства тромболитика лечения инфаркта миокарда должны стремиться к идеалу — простота и быстрота введения, минимальный риск геморрагических и аллергических осложнений, максимальное открытие коронарного кровотока и снижения риска осложнений у всех групп пациентов. Четкими критериями предпочтения ТЛТ являются первые 6 часа от появления симптомов инфаркта миокарда и при отсутствии противопоказаний к тромболизису. После тромболизиса необходимо провести коронароангиографиюв первые 3-24 ч. и ЧКВ по показаниям. Из существующих сегодня тромболитиков в нашем регионе, альтеплаза в наибольшей степени приближается к критериям идеального тромболитика — быстрое болюсное введение, наибольшая фибринспецифичность, максимальная устойчивость к ингибитору активатора плазминогена 1-го типа, снижение риска нецеребральных геморрагий, снижение риска возникновения острой сердечной недостаточности выше I класса по Killip по сравнению с стрептокиназой и снижение смертности у пациентов получивших тромболизис позднее 4 ч., а также отсутствие иммуногенности и доказательная база.

Литература

1. Аронов Д.М. Применение тромболитиков при инфаркте миокарда // Рос.мед. журн. - 2011. - Т. 9, №13. - С. 578 - 582.
2. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение тромболитиковпри ишемической болезни // Кардиология. — 2013. — № 8. — С. 68-71.
3. Талаева Т.В., Амосова Е.Н., Братусь В.В. Механизмы инициации острого коронарного синдрома: роль модифицированных липопротеинов как аутоантигенного фактора // Укр. кардіол. журнал. — 2012. — № 5. — С. 18-24.
4. Чазов Е.И. К вопросу об атеротромботической болезни // Кардиология. — 2011. — № 4. — С. 4-7.
5. Arbustim E., Grasso M., Diegoli M. Coronary atherosclerotic plaques with and without thrombus in ischemic heart syndromes: a morphologic, immunogistochemical, and biochemical study // Amer. J. Cardiology. — 2009. — Vol. 68, № 7. — P. 36-50.
6. FRISC Study group. Low molecular weight heparin during Instability in Coronary Artery Disease. Fragmin during instability in coronary artery disease // Lancet. — 2014. — Vol. 347. — P. 561-568.
7. Frostegard J., Ulfgaen A.K., Nyberg P. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaque: dominance of pro-inflammatory (Th 1) and macrophage- stimulating cytokines // Atherosclerosis. — 2010. — Vol. 145, № 1. — P. 33-34.
8. Mallat Z., Besnard S., Duniez M. Protective role of IL-10 in atherosclerosis // Circ. Res. — 2011. — Vol. 85. — P. e17-e24.
9. Neumann F.Z., Marx N., Gawas M. Induction of cytokine expression in leukocytes by binding of thrombin- stimulated platelets // Circulation. — 20012. — Vol. 95, № 10. — P. 2387-2394.
10. Peter K., Schwarz M., Condradt C. Heparin inhibits ligand binding to the leukocyte integrin Mac-1 (CD11b/CD18) // Circulation. — 2014. — Vol. 100, № 14. — P. 1533-1539.
11. Zarma J., LaanC.A., Alam S. Increased platelet binding to circulating monocytes in acute coronary syndrome // Circulation. — 2012. — Vol. 105, № 18. — P. 2166-2171.
12. Sun M., Oparsky M.A., Steward D.Z. Temporal response and localization of integrins b 1 and b 3 in the heart after myocardial infarction // Circulation. — 2013. — Vol. 107, № 7. — P. 1046-1052.
13. Van de Werff, Ardissiono D., Betrin A. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // Eur. Heart J. — 2013. — Vol. 24. — P. 28-66.
14. Fath-Ordoubadi F., Beatt K.J. Glucose-insulin-potassium therapy for treatment of acute myocardial infarction. An overview of randomized placebo - controlled trials // Circulation. 2009. Vol. 96. P. 1152-1156.
15. Diaz R., Paolasso E.C., Piegas L.S. et a. On behalf of the ECLA (EstudiosCardiologicosLatinoamerica) collaborative group.Metabolic modulation of acute myocardial infarction. The ECLA glucose-insulin-potassium pilot trial // Circulation. 2010. Vol. 98.P. 2227-2234.