Разработка состава и технологии таблетированного препарата на основе торасемида

Представлены результаты исследований, полученные при разработке состава и технологии получения таблеток с торасемидом с использованием метода влажной грануляции. Изучено влияние вспомогательных веществ на физико-химические, фармако-технологические свойства таблеточных масс и показатели качества таблеток. Определены их оптимальные количества для получения стабильного лекарственного препарата. Как увлажнитель выбран 5 % кукурузный крахмальный клейстер. Разработанные таблетки с торасемидом являются эквивалентными референтному препарату Трифас 10 производства фирмы Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Германия по функциональным характеристикам.

Ключевые слова: фармацевтическая разработка, таблетки, торасемид, фармако-технологические исследования, показатель качества

Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространенных модифицированных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. В странах Европы распространенность АГ в настоящее время составляет около 44%. Учитывая рост данного показателя, а также все возрастаю- щую стоимость лечения АГ, все большую актуальность приобретает вопрос взаимозаменяемости антигипертензивных препаратов на терапевтически эквивалентные [1]. Таким образом, создание таблеток с торасемидом позволит расширить фармацевтический рынок Украины конкурентоспособным отечественным препаратом.

Цель исследования является обобщение результатов фармацевтической разработки (ФР) и оптимизация технологических параметров производства таблеток торасемид.

Материалы и методы. Объектами исследования были взяты субстанция торасемид производства фирмы «Shandong Zhongke Taidou Chemical Co., Ltd», Китай, качество которой соответствует требованиям Европейской фармакопеи 8.0 [2], таблеточные массы и таблетки, полученные на их основе, а также вспомогательные вещества (ВВ): лактоза моногидрат (фирма «DMV-Fontera Excipients», Германия); натрия кроскармеллоза (фирма «Mingtai Chemical Co. LTD», Тайвань), коповидон S-630 (фирма «ISP Tehnologies, Inc.», США); крахмал кукурузный (фирма «Roquette», Франция); магния стеарат («НПП Электрогазохим», Украина); кремния диоксид коллоидный безводный («EVONIK», Германия).

Как референтный препарат для разработанного лекарственного препарата был выбран препарат Трифас 10, таблетки по 10 мг фирмы Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Германия.

Физико-химические и фармако-технологические свойства таблеточных масс и готовой лекарственной формы (ЛФ) изучали согласно методик Государственной фармакопеи Украины (ГФУ) [3].

Качество полученных таблеток оценивали по следующим фармако-технологическим показателям: внешний вид, средняя масса, однородность массы, однородность содержания, распадаемость, истираемость, растворение, устойчивость к раздавливанию, количественное содержание торасемида, сопутствующие примеси. Для оценки качества препарата использовали следующие методы: визуаль- ный,гравиметрический, метод жидкостной хроматографии, метод абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой области. Количественное содержание торасемида, идентификация в ЛФ опреде- ляяли метод абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой области от 220 нм до 350 нм (максимум поглощения при длине волны (286±2) нм) согласно ГФУ, 2.2.25; сопутствующих примесей методом жидкостной хроматографии согласно ГФУ, 2.2.29 [3]. Тест «Растворение» в препарате проводили в соответствии с требованиями ГФУ, 2.9.3 [3], используя прибор с лопастью, методом абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой области (ГФУ, 2.2.3) [3]. В ходе ФР для установления эвивалентности разработанного и референтного препаратов сравнивали кинетику их растворения (профили растворения) в трех средах: среде 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, среде буферного раствора рН 4,5 и буферного раствора рН 6,8.

Результаты и обсуждение. На начальном этапе ФР был сделан выбор и обоснование оптимального количества действующего вещества. При этом особенно важным является анализ физико-химических и фармако-технологических свойств действующего вещества и спецификации его качества, а также анализ совместимости со вспомогательными веществами в ЛФ.

Основные физико-химические и фармако-технологические показатели, а также кристаллографические свойства субстанции торасемид представлены в нашей работе [3]. Результаты данных исследований позволили определить состав ВВ, улучшающих распределение торасемида в массе для таблетирования, препятствующих комкованию, повышающих гидрофильность таблеток.

Критическими характеристиками торасемида, которые могут повлиять на качество лекарственного средства и которые необходимо учитывать при разработке препарата в соответствии с требованиями, предъявляемыми к твердым ЛФ, являются: количественное содержание вещества в субстанции, содержание воды, растворимость в воде, размер частиц, насыпная плотность, сопутствующие примеси.

При выборе ВВ был проанализирован состав референтного препарата Трифас 10, таблетки по 10 мг фирмы Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Германия. Компонентный состав в нем включает ВВ, представленные выше. Их применение направлено на обеспечение общих требований к качеству лекарственного препарата, в том числе физико-химической стабильности действующего вещества, а также требований, специфических для твердой ЛФ (механическая прочность, устойчивость к раздавливанию, истираемость). Совместимость этих ВВ друг с другом и с действующим веществом подтверждена фирмой-производителем при прохождении регистрации в Украине.

Действующее вещество - торасемид содержится в разрабатываемом препарате в дозе 10 мг (5 %), таким образом, для получения необходимой массы и структуры твердой ЛФ введен формообразователь - лактоза моногидрат (mesh 200). Лактозы моногидрат способен давать прочные запрессовки, повышает механическую прочность таблеток. Крахмал кукурузный в разработанный препарат введен в составе увлажнителя (крахмального клейстера) как связующее, для обеспечения связывания компонентов таблеточной массы и сохранения однородности состава при таблети- ровании, и на операции опудривания - как дезинтегрант, повышающий гидрофильность таблеток. Как солюбилизатор и гидрофилизатор использован кремния диоксид коллоидный безводный. Коповидон введен в ЛФ для стабилизации структурно-механических характеристик таблеток и повышения устойчивости к истиранию. Натрия кроскармелоза обладает солюбилизирующим действием, обеспечивает быструю и полную распадаемость таблеток, способствует лучшему высвобождению активной субстанции. Магния стеарат использован как адгезивное антифрикционное вещество скользяще- смазывающего типа, которое вводится для уменьшения трения между элементами технологического оборудования и таблеточной массой во время прессования.

В состав разработанного препарата введены те же ВВ и в тех же пределах содержания, что и в референтном препарате. Все они являются известными веществами, которые широко применяются в производстве таблеток и описаны в ГФУ, а также в большинстве ведущих фармакопей мира. Приемлемость указанных ВВ была подтверждена в ходе экспериментальных исследований.

В предыдущих исследованиях [4] был сделан вывод, что оптимальным для получения таблеток с торасемидом является метод с использованием влажной грануляции, поскольку при использовании метода прямого прессования были отмечены сложности при распределении некоторых компонентов в смеси (торасемид, кремния диоксид коллоидный) и поддержании однородности смеси при таблетиро- вании.Полученные таблетки не соответствовали референтному препарату по показателю «Истираемость». Также необходимо отметить, что для увеличения прочностных характеристик и уменьшения потерь дозировки (за счет раскрошивания) при делении таблеток по риске, следует использовать в технологическом процессе влажную грануляцию.

Известно, что крахмал кукурузный имеет высокие показатели связующей способности. Поэтому, в качестве увлажнителя был выбран 5% кукурузный крахмальный клейстер. Состав препарата: торасе- мид 5%, крахмал кукурузный 20%, кремния диоксид коллоидный безводный 2%, магния стеарат 1%, лактоза моногидрат до 100%. Поскольку субстанция торасемида практически не растворима в воде и не смачивается водой, торасемид вводили в массу для таблетирования путем предварительного смешивания с крахмалом кукурузным. Смешивали до однородности со ВВ, увлажняли 5% крахмальным клейстером, гранулировали и сушили в «кипящем слое» при температуре 55±50С до остаточного влагосодержания таблеточной массы 3,0±0,5%, проводили сухую грануляцию и опудривание. Фармако-технологические показатели таблеток приведены в таблице 1.

Таблица 1 - Фармако-технологические свойства таблеток (n=5)

В результате исследований установлено (табл. 1), что полученные таблетки не соответствуют референтному препарату по показателю «Истираемость». Для увеличения прочности поверхности в следующий состав был введен коповидон S-630 в количестве 3 %. Результаты исследований представлены в таблице 2.

Из данных табл. 2 видно, что введение коповидона повысило прочность таблеток на истираемость, но значительно ухудшило распадаемость, появились колебания показателя «Устойчивость к раздавливанию». Следует отметить некоторую тенденцию к цементации: через неделю прочность таблеток повысилась до max 122 Н, время распадаемости увеличилось до 3 мин. Для сохранения прочностных характеристик и улучшения распадаемости был введен разрыхлитель. Исходя из литературных данных и свойств активной субстанции, была выбрана натрий-кроскармелоза 2 %. Натрий кроскармелозу добавляли при опудривании. В результате (табл. 3) получены таблетки близкие попоказателям качества к референтному препарату. Исследуемые образцы распадались с образованием осадка в виде гранул.

Таблица 2 - Показатели качества таблеток, приготовленные с использованием коповидона S-630 (n=5)

Таблица 3 - Показатели качества таблеток, приготовленные с использованием коповидона S-630 и натрий-кроскармелозы (n=5)

Сравнение профилей растворения разработанного и референтного препарата показало, что в среде 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной фактор подобия f2= 55 %; в среде буферного раствора рН 4.5 - f2= 46 % и в среде буферного раствора рН 6.8 - f2 = 40 %. Для улучшения высвобождения торасемида из ЛФ, в следующем опыте часть разрыхлителя была добавлена в гранулируемую массу. Из результатов, представленных в табл. 4 видно, что разработанные таблетки по физико-химическим и фармако-технологическим показателям соответствуют референтному препарату. Сравнение профилей растворения разработанного и референтного препарата показало, что за 15 мин более 85 % действующего вещества перешло в раствор в среде 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной и в среде буферного раствора рН 6,8, а в среде буферного раствора рН 4,5 фактор подобия f2 = 56%, то есть удовлетворяет критерию приемлемости (> 50%), что характеризует разработанный препарат, как эквивалентный по функциональным характеристикам референтному препарату Трифас 10 производства фирмы Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Германия.

При отработке технологического режима были апробированы различные варианты смешивания компонентов и порядок введения действующего вещества, изучалось влияние этого показателя на качество распределения компонентов в таблеточной массе. Были скорректированы продолжительность смешивания компонентов, температурный режим сушки.

Выводы. В результате проведенных исследований обоснован состав и рациональная технология получения таблеток с использованием метода влажной грануляции. Правильность выбранного состава подтверждена доклиническими исследованиями, которые показали, что таблетки, изготовленные по предлагаемой технологии, обладают антигипертензивным действием и не уступают аналогу зарубежного производства Трифас 10, Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Германия.

Таблица 4 - Показатели качества таблеток (n=5)

Литература

1. Значение показателей терапевтической эквивалентности при замене оригинального препарата на воспроизведенный на примере фозиноприла. Н.П. Кутишенко, С.Ю. Марцевич, Ж.Д. Кобалава и др. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2011. №7(4). С. 431-436.
2. European Pharmacopoeia. 8th ed. - Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines, 2013. P 3449-3450.
3. Державна Фармакопея Украіни: в 3 т. / Державне підприемство “Украінський науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”.- 2-е вид. - Харків: Державне підприемство “Украінський науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”-2015.- Т. 1. - 1128 с.
4. Сиденко Л.Н., Казаринов Н.А.Исследование физико-химических и фармако-технологических свойств субстанции торасемида как часть фармацевтической разработки. Промислова фармація: Етапи становлення та майбутне: зб. наук. праць.-Х.:Вид-во НФаУ-2017.-С.106-109.
5. Сиденко Л.Н., Казаринов Н.А. Исследования в области разработки состава и технологии таблеток с торасемидом методом прямого прессования. Сучасні досягнення фармацевтичноі технологи і біотехнологіі: зб. наук. праць, випуск 3. - X.: Вид-во НФаУ - 2017. - С. 259-262.