В настоящее время актуальной проблемой медицины является повышение эффективности антибактериальных препаратов к различным штаммам микроорганизмов из-за роста их резистентности, что является предпосылкой для создания новых препаратов этой фармакологической группы. Одним из вариантов решения этой проблемы является синтез новых соединений фторхинолонового ряда, чему и посвящены наши исследования.
Нами было синтезировано ряд производных 3-(тиазолил-2)-Ы1-6-фтор-7-диалкиламинохинолонов и изучены их антимикробные свойства (Схема 1) [1, 2].
Схема 1.
В ходе исследований установлено, что 7-азепан-1-ил-1-этил-6-фтор-3-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)- хинолина-4(1Н)-она проявляет антимикробную активность в отношении грамположительных (Staphylococcus aureus) и грамотрицательных (Pseudomonas aeruginosa) микроорганизмов.
В виду того что по результатам микробиологического скрининга данное вещество проявило выраженную антибактериальную активность, принято решение разработать на его основе лекарственное средство.
На основании характеристик синтезированного вещества нами также была разработана спецификация на 7 -азепан-1 -ил-1 -этил-6-фтор-3 -(4-фенил- 1,3-тиазол-2-ил)-хинолина-4(1Н)-она.
Дальнейшим этапом нашей работы стала разработка схемы технологического процесса получения субстанции 7-азепан-1 -ил-1 -этил-6-фтор-3 -(4-фенил- 1,3-тиазол-2-ил)-хинолина-4(Ш)-она.
Технология получения новой субстанции состоит из последовательных стадий синтеза: получения 3- циано-6,7-дифторхинолона, N1 -етил-3 -циано-6,7-дифторхинолона, N1 -етил-3 -циано-6-фтор-7-азепан- хинолона, N1 -етил-6-фтор-7-азепан-хинолон-3-тиокарбоксамида, 3-(4-фенил-тиазолил-2)-Ы1 -етил-6- фтор-7-азепан-хинолона.
Стадия 1. Получение 3-циано-6,7 дифторхинолона.
В реактор загружают этиловый эфир этоксиметиленциануксусной кислоты и 3,4-дифтороанилин. Из мерника в реактор загружают дифенилоксид при работающей мешалке. Реакционную массу нагревают до температуры 120°С и продолжают перемешивание в течение 1 часа. Реакционную массу нагревают до температуры 250°С и перемешивают 45 минут, после чего постепенно охлаждают до температуры (40-45)°С. После охлаждения в реактор из мерника загружают хлористый метилен. Выдерживают в течение 1 часа и фильтруют на центрифуге. Осадок промывают этанолом, загружаемый из мерника. Вещество передают на стадию 2.
Стадия 2. Получения Н1-этил-3-циано-6,7-дифторхинолона.
В реактор загружают диметилформамид, 6,7-дифтор-3-циано-хинолон-4 (со стадии 1), этил йодид и карбонат калия. Реакционную массу нагревают до температуры 50°С и выдерживают в течение 6 часов при постоянном перемешивании. После охлаждения в реактор из мерника загружают воду очищенную. Выдерживают в течение 1 часа и фильтруют на центрифуге. Осадок промывают этанолом, загружаемый из мерника. Вещество передают на стадию 3.
Стадия 3. Получения №-этил-3-циано-6-фтор-7-азепан-хинолона.
В реактор загружают диметилсульфоксид, №-этил-3-циано-6,7-дифторхинолон (со стадии 2), азепан и ДБУ (диазабициклоундецен). Реакционную массу нагревают до температуры 70°С и выдерживают в течение 4 часов при постоянном перемешивании. После охлаждения в реактор из мерника загружают 69
воду очищенную. Выдерживают в течение 1 часа и фильтруют на центрифуге. Осадок промывают водой очищенной, загружаемой из мерника. Вещество передают на стадию 4.
Стадия 4. Получения Н1-этил-6-(|)тор-7-азепан-хинолон-3-тиокарбоксамида.
В реактор загружают пиридин и Н1-этил-3-циано-6-(|)тор-7-азепан-хинолон (со стадии 3). Реакционную массу нагревают до температуры 50°С и выдерживают в течение 72 часов при постоянном перемешивании и насыщении сероводородом. После охлаждения в реактор из мерника загружают воду очищенную. Выдерживают в течение 1 часа и (ильтруют на центри(уге. Осадок промывают этанолом, загружаемый из мерника. Вещество передают на стадию 5.
Стадия 5. Получения 3-(4-(|)енил-тиазолил-2)-Н1-этил-6-(|)тор-7-азепан-хинолона.
В реактор загружают №-этил-6-фтор-7-азепан-хинолон-3-тиокарбоксамид (со стадии 4), бромацето- (енон и диметил(ормамид. Реакционную массу нагревают до температуры 80°С и выдерживают в течение 30 минут при постоянном перемешивании. После охлаждения в реактор из мерника загружают воду очищенную. Выдерживают в течение 1 часа и (ильтруют на центри(уге. Осадок промывают этанолом, загружаемый из мерника. Вещество передают на стадию 6.
Стадия 6. Сушка 3-(4-фенил-тиазолил-2)-Н1-этил-6-фтор-7-азепан-хинолона.
Субстанцию перегружают в лотки, загружают в сушилку и сушат при температуре 40-45°С. После сушки субстанцию собирают в сборник и отбирают пробу для анализа. После получения положительного результата анализа вещество передают на стадию упаковки и маркировки готовой продукции.
Таким образом, нами впервые синтезировано 7-азепан-1-ил-1-этил-6-(тор-3-(4-(енил-1,3-тиазол-2- ил)-хинолина-4(1Н)-он и предложено оптимизированный способ его получения. Разработана технологическая и аппаратурная схемы получения. В дальнейшем на основе этой субстанции мы планируем разработать состав мягкой лекарственной (ормы для наружного применения.
Литература
- 1. Спиридонова, Н. В. Синтез производных 3-(тиазолил-2)-фторхинолонов как способ получения потенциальных антибактериальных агентов / Н. В. Спиридонова, А. В. Силин, С. Н. Коваленко, В. А. Лебединец // сб. мат. V науч.-практ. кон(. с междунар. участием, посвященной 25-летию независимости Республики Казахстан. - Алматы, 2016. - КазНМУ. - 2016. - С. 43-47.
- 2. Пат. 120460 Украіна, МПК (2017.01) C07D 215/00 Спосіб одержання заміщених 3-(тіазоліл- 2)-6-(тор-7-діалкіламінохінолонів / Спиридонова Н. В., Сілін О. В., Коваленко С. М., Лебединець В. О. ; заявл. 26.12.2016; опубл. 10.11.2017, Бюл.№ 21 - 5 с.