Оценка терапии кислотозависимых заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки

Аннотация

За прошедшие годы синтезированы и используются в практической деятельности 6 разновидностей ингибиторов протонной помпы (ИПП): омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол и тенатопразол. Пять из них применяются в Казахстане.

Благодаря мощному антисекреторному эффекту значительно расширились возможности применения ИПП в гастроэнтерологической практике. В частности, омепразол является препаратом выбора при лечении и профилактике гастропатии, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов [1, 2]. Доказана клиническая эффективность ИПП при лечении ГЭРБ, в т. ч. и ее осложненных форм [2-4].

Ключевые слова: ингибитор протонной помпы, гастропатии, кислотозависимые заболевания

В 1824 г. У. Праут впервые определил, что кислотой, входящей в состав желудочного сока, является соляная кислота (HCl). Спустя 100 лет была разработана шкала рН и впервые проведена рН-метрия желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) человека инструментальным методом. С тех пор началось изучение HCl в целях диагностики и терапии заболеваний ЖКТ.

В настоящее время сформировалось и закрепилось такое стойкое понятие, как кислотозависимые заболевания (КЗЗ). К группе КЗЗ относят язвенную болезнь (ЯБ) желудка и ДПК, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), панкреатит, некоторые виды функциональных кишечных расстройств и др. С КЗЗ в своей практике встречаются врачи разного профиля: терапевты, гастроэнтерологи, хирурги, кардиологи, пульмонологи, отоларингологи и др.

Все это диктовало необходимость поиска препаратов, влияющих на уровень кислотной продукции. Одними из первых стали применять холинолитики. Они снижают кислотную продукцию, тормозят освобождение гастрина, уменьшают выработку пепсина, пролонгируют эффект антацидных средств, усиливают буферные свойства пищи, уменьшают двигательную активность желудка и ДПК. Наибольшее применение в практике получил пирензепин. Являясь селективным холинолитическим препаратом, он избирательно блокирует преимущественно М1- холинорецепторы фундальных желез слизистой оболочки желудка и не влияет в терапевтических дозах на холинорецепторы слюнных и бронхиальных желез, сердечно-сосудистой системы, тканей глаза, гладких мышц, не вызывает нежелательных реакций со стороны ЦНС.

С середины 1970-х гг. в клинической практике стали использовать Н2-блокаторы. Известно несколько поколений этих лекарственных препаратов. После циметидина были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже - низатидин и роксатидин. Длительное время «золотым стандартом» лечения КЗЗ считалось применение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. В свое время их появление ознаменовало собой революционный прорыв в лечении патологии, связанной с гиперсекрецией HCl в желудке. Кроме блокады кислотообразования эти препараты снижают базальную и стимулированную продукцию пепсина, увеличивают секрецию слизи и бикарбонатов, синтез простагландинов и улучшают микроциркуляциюв слизистой желудка. Доказано, что Н2-блокаторы тормозят дегрануляцию тучных клеток, снижают содержание гистамина в периульцерозной зоне и увеличивают количество ДНК-синтезирующих эпителиальных клеток, стимулируя тем самым репаративные процессы. Впрочем, есть факторы, ограничивающие применение представителей этой фармакологической группы: недостаточный и непродолжительный (у некоторых препаратов) антисекреторный эффект, торможение в основном базальной и ночной секреции, резистентность к лечению у 5-20% больных, быстрое развитие толерантности и утрата антисекреторного эффекта, высокая частота побочных эффектов при длительном применении (антиандрогенный эффект, гепатотоксичность, тромбоцитопения, агранулоцитоз), феномен «рикошета» в виде резкого усиления кислотопродукции после отмены препаратов.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов в большей (циметидин) или меньшей (ранитидин) степени ингибируют CYP3A4, что приводит к развитию лекарственных взаимодействий с препаратами-субстратами данного изофермента цитохрома Р450: блокаторами медленных кальциевых каналов, статинами, противогрибковыми препаратами, пероральными контрацептивами, системными глюкокортикостероидами и т. д. Для фамотидина влияние на CYP3A4 определяется как минимальное. Препараты этой фармакологической группы способны влиять на биотрансформацию непрямых антикоагулянтов, теофиллина, дифенина, в—адреноблокаторов и др. Нельзя применять циметидин с диазепамом, хлордиазепоксидом (он удлиняет период их полувыведения), цитостатиками и другими препаратами, вызывающими нейтропению [1].

В 1979 г. был синтезирован первый в мире ингибитор протонной помпы (ИПП) - омепразол. Препарат используется при лечении ЯБ желудка и ДПК, а также гастроэзофагеального рефлюкса. Причем ИПП в силу более выраженного антисекреторного эффекта значительно потеснили антагонисты гистаминовых рецепторов. В настоящее время ИПП занимают центральное место среди противоязвенных лекарственных средств. Это связано, во-первых, с тем, что по антисекреторной активности (следовательно - и по клинической эффективности) они значительно превосходят другие препараты. Во-вторых, ИПП создают благоприятную среду для антихелико- бактерного действия антибактериальных средств, в связи с чем они включаются в качестве неотъемлемого компонента в большинство схем эрадикации пилорического хеликобактера.

Уникальность ИПП состоит в том, что они высокоселективно блокируют терминальную молекулу кислотопродукции - Н+/К+-АТФ-азу. По химической природе ИНН являются слабыми основаниями, накапливаются в канальцах париетальных клеток, где в кислой среде (pH<1) происходит их преобразование в активную форму (сульфенамид) [2-5]. Сульфенамидковалентно с помощью дисульфидных связей соединяется с цистеиновыми группами протонной помпы, что приводит к ингибированию H+/K+-АТФ-азы и угнетению секреции HCl. Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток определяется показателем константы ионизации (диссоциации) - рКа: чем больше константа, тем больше скорость трансформации ИПП в активную форму. Кислотосупрессивный эффект ИПП по отношению как к базальной, так и к стимулированной секреции длится в течение 24 ч и более. Примерно столько времени и требуется париетальной клетке на синтез и интеграцию в мембрану новых молекул Н+/К+-АТФ-азы [6,7]. Показано, что однократный прием ИПП в средней терапевтической дозе приводит к угнетению желудочной кислотопродукции на 80-98%, что на 48% больше по сравнению с антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов [5, 7]. Сравнительные исследования активности и эффективности ИПП и антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов проводятся при различных патологиях, например, у больных с ГЭРБ.

В ретроспективном исследовании по лечению и наблюдению больных с ГЭРБ, в которые вошло 6978 больных, были сделаны выводы, что ИПП обладают лучшей лечебной эффективностью и быстрее купируют симптомы заболевания, чем антагонисты Н2-рецепторов, которые в свою очередь лучше, чем плацебо.

Обзор также показал, что нет никаких серьезных различий в эффективности среди имеющихся в настоящее время ИПП (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол). Оценивались стандартные и низкие дозы различных групп ИПП. Низкие и стандартные дозы ИПП: эзомепразол 20 мг, 40 мг; лансопразол 15 мг, 30 мг; пантопразол 20 мг, 40 мг. Все данные по омепразолу и рабепразолу были с дозировкой 20 мг. Стандартные дозы блокаторов Н2-рецепторов (все 2 р./сут): циметидин 400 мг, фамотидин 20 мг, низатидин 150 мг, ранитидин 150 мг. Проводилась оценка числа пациентов, которых необходимо лечить, чтобы продемонстрировать это преимущество, коэффициент риска и вероятности неудачи лечения в каждых группах. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Данные анализа 21 клинического испытания [N. Chiba, R.H. Hunt, 1999], в которых проводилось прямое сравнение ИПП с блокаторами Н2-рецепторов гистамина при обострении ЯБ ДПК, очень показательны. Они подтвердили, что ИПП приводят к более быстрому заживлению язвы у большего числа больных, чем антагонисты гистаминовых рецепторов. Обработка результатов исследований позволила сделать некоторые важные заключения - например, вычислить величину абсолютного снижения риска (разность доли больных с положительным результатом терапии в группе, получавшей ИПП, и в группе, получавшей антагонисты гистаминовых рецепторов). При ЯБ желудка применение ИПП также более эффективно: согласно метаанализу C.V. Howdenetal. (1993), которые сравнивали процент больных с зажившими язвами желудка в течение каждой недели применения различных классов противоязвенных препаратов, омепразол как представитель ИПП превосходил все остальные лекарственные средства. Применение ИПП характеризуется также более скорым и полным купированием симптомов обострения заболевания [9].

За прошедшие годы синтезированы и используются в практической деятельности 6 разновидностей ИПП: омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол и тенатопра- зол. Пять из них применяются в Казахстане.

Благодаря мощному антисекреторному эффекту значительно расширились возможности применения ИПП в гастроэнтерологической практике. В частности, омепразол является препаратом выбора при лечении и профилактике гастропатии, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов [11, 12].

Применение ИПП при ЯБ значительно снизило частоту осложнений. Последними исследованиями показано, что существенное снижение продукции HCl весьма уменьшает число повторных кровотечений. ИПП являются эффективными препаратами при лечении острых и хронических панкреатитов, т. к. блокада продукции HCl снимает стимуляцию внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Известно, что еще в 2000 г. в Маастрихтском соглашении Н2- блокаторы были исключены из схемы эрадикационной терапии - предпочтение было отдано ИПП [15] благодаря многочисленным позитивным воздействиям омепразола на ^l^oba^er (Н.) pylori и гастродуоденальную зону. При этом происходит защелачивание окружающей среды в желудке, не совместимое с жизнедеятельностью Н. pylori;- сдвиг pH в щелочную сторону удлиняет период полужизни антител к Н. pylori и повышает их концентрацию;- уменьшение объема желудочного сока приводит к повышению концентрации принимаемых антибиотиков;- наблюдается угнетение уреазыН. pylori и одной из ее АТФ-аз.

Помимо этого, важным качеством ИПП является их синергизм с антибактериальными средствами [16, 17].Продолжаются дискуссии и исследования лекарственного взаимодействия между различными ИПП и антикоагулянтами и антиагрегантами. В 2013 г. проведено исследование, которое показало, что профилактическое применение омепразола снижает риск развития желудочно-кишечного кровотечения, и не показало очевидное - взаимодействие между клопидогрелом и омепразолом у пациентов после установки стента сонной артерии [18]. 64 пациента были разделены на 2 группы. 1-я группа получала ИПП, 2-я - нет. Размеры рестенозов внутри стентов и тромбов по данным транскраниальной допплерографии и УЗИ в послеоперационный период у пациентов на фоне лечения ИПП и без достоверно не различались. Не были получены данные о влиянии омепразола на клопидогрел. Также оценивался риск развития желудочного кровотечения, который на фоне приема ИПП был достоверно ниже. Стоит отметить, что группа, принимавшая участие в данном исследовании, была малочисленной, что заставляет продолжать исследования взаимодействия омепразола с другими лекарственными препаратами.

Исследование, проведенное японскими учеными в 2013 г., показало, что у пациентов с рефлюкс-эзофагитом омепразол 20 мг более эффективен, чем рабепразол 10 мг, приводит к стойкому купированию симптомов рефлюкс-эзофагита у лиц с фенотипом CYP2C19 PM [19]. Полученные данные нацеливают нас на индивидуальный подход к каждому пациенту. В статье С.Ю. Серебровой [20] приведен анализ сравнительной эффективности омепразола и пантопразола у больных с ГЭРБ. Показано, что омепразол - эффективный и сравнительно безопасный препарат для лечения заболеваний, ассоциированных с высокой интенсивностью желудочной кислотопродукции. Пантопразол - ИПП, обладающий, по сравнению с омепразолом, большей биодоступностью, но меньшей антисекреторной активностью и клинической эффективностью при лечении ЯБ, рефлюкс-эзофагита I степени и при 8-недельной терапии рефлюкс-эзофагита II и III степени по Савари-Миллеру (эквивалентны суточные дозы 20 мг омепразола и 40 мг пантопразола). Из 2-х ИПП пантопразол однозначно может быть рекомендован лишь при необходимости совместного применения с клопидогрелом или циталопрамом [20].

В последние годы на фармацевтическом рынке появилось много препаратов из группы ИПП - как оригинальных, так и дженериков, что создало определенные трудности в выборе наиболее эффективного из них. Не утихают споры среди производителей ИПП о преимуществах тех или иных препаратов. Однако многочисленные исследования сравнительной эффективности различных групп ИПП показывают, что все эти препараты обладают выраженным антисекреторным эффектом и позволяют поддерживать уровень интрагастрального рН больше 4 в среднем от 10 ч до 15,3 ч. Это считается достаточным для достижения высокой степени эпителизации эрозивных и язвенных дефектов желудка и ДПК. Также было показано, что через 21 день от начала лечения достоверных различий в эффективности рубцевания язв между омепразолом, рабепразолом, пантопразолом не получено (р>0,1) [21].

В клинических исследованиях были подтверждены высокие антиульцерогенные возможности препарата как в пероральной форме, так и в форме для в/в введения [22, 23]. Благодаря структуре МАПС (англ. MUPS - Multiple Unit Pellet System) омепразол не подвергается агрессивному воздействию кислого содержимого желудка, а, попадая в щелочную среду ДПК, распадается на омепразол, который в свою очередь без потерь очень быстро всасывается, и магний, используемый организмом в качестве необходимого микроэлемента [24].

Возможность введения растворенных таблеток МАПС через назогастральный зонд особенно актуальна для тяжелых больных - контингента реанимационных отделений, у которых профилактика острых язв и эрозий является неотложной задачей [25]. Технология МАПС обеспечивает предсказуемость в отношении попадания требуемой дозы омепразола в системный кровоток и, соответственно, уверенность в том, что будет обеспечен требуемый эффект.

На фармацевтическом рынке Казахстана имеется множество дженериков омепразола, которые по антисекреторной активности часто проигрывают оригинальным препаратам. Это обусловлено качеством дженериков, о чем свидетельствует наблюдаемая у отдельных препаратов высокая «первичная резистентность» к первым стандартным дозам, которая уменьшается при удвоении разовой дозы [26].

Таким образом, широкое распространение КЗЗ в популяции обусловливает высокую востребованность ИПП в ежедневной клинической практике.

Доказана клиническая эффективность ИПП при лечении ГЭРБ, в т. ч. и ее осложненных форм [12-14].

Цель исследования в проведении сравнительного анализа методов предупреждения симптомов эзофагита и поддержания эндоскопической ремиссии.

Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезней 72 больных (50 мужчин и 12 женщин) с с повышенной желудочной секрецией. Возраст пациентов составил в среднем 41,7±0,5 года, длительность заболевания - 2-11 лет. С целью антисекреторной терапии больным назначали ингибитор H2 - рецепторов в первой группе и омепразол во второй группе.

Результаты и обсуждение. 76% больных злоупотребляли алкоголем, курили, занимались непосильным для них физическим трудом, почти половина больных имели признаки астенизации нервной системы и находились в состоянии хронического стресса и хронического переедания. У больных преобладали симптомы гастроэзофагальной рефлюксной болезни, эзофагита, беспокоили в разной степени изжога, периодическая боль в области эпигастрия, за грудиной. В эндоскопической картине наблюдались отек и гиперемия слизистой пищевода и желудка. Применяли препараты для профилактики эзофагита в низких дозах для поддержания эндоскопической ремиссии, для контроля симптомов омепразол «по требованию» в низких дозах.

Эффективность терапии ГЭРБ, направленный на подавление секреции HCl: устранение эзофагита - ИПП эффективнее (83% и 18% на 8-й неделе соответственно), ИПП эффективнее антогонистов Н2 - рецепторов гистамина (84% и 52% соответственно). Устранение изжоги у пациентов с эзофагитом: ИПП эффективнее (56% и 8% на 4-й неделе соответственно), ИПП эффективнее антогонистов Н₂ - рецепторов гистамина (77% и 48% на 4-12-й неделе соответственно).

Устранение изжоги у пациентов без эндоскопических признаков эзофагита: ИПП эффективнее (36,7% и 9,5% соответственно), ИПП эффективнее антогонистов Н2 - рецепторов гистамина (61% и 40% соответственно).

Заключение:

Таким образом применение омепразола для профилактики эзофагита в низких дозах является достаточным для поддержания эндоскопической ремиссии у 83% пациентов. Применение для контроля симптомов омепразола «по требованию» в низких дозах позволяет контролировать симптомы у 92% пациентов.

Список литературы

1. Сереброва С.Ю. Антисекреторные препараты: равные среди равных // Doctor. 2014. № 2.
2. Гастроэнтерология: национальное руководство / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 706 с.

59

1. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. С. 350-364.
2. Пасечников В.Д. Локализация, структура и функция париетальных клеток. Регуляция кислотообразования. Клиническая фармакология ингибиторов протонной помпы. М., 2009. 51 с.
3. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Каратеев А.Е., Бакулин И.Г., Пахомова И.Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенетические основы дифференцированной тактики лечения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009. № 2. C. 104-114.
4. Лапина Т.Л. Фармакологические основы антисекреторной терапии // РМЖ. 2005. № 1. С. 23-27.
5. Евсеев М.А. Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии. М., 2009. 173с.
6. Kahrilas P.J., Shaheen N.J., Vaezi M.F. American Gastroenterological Association Institute; Clinical Practice and Quality Management Committee American Gastroenterological Association Institute technical review on the management of gastroesophageal reflux disease // Gastroenterology. 2008. Vol. 135 (4). Р. 1392-1413.
7. Лапина Т.Л. Лечение эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки // РМЖ. 2001. Т. 9. № 13-14. С. 602-607.
8. Минушкин О.Н. Сложные вопросы терапии ингибиторами протонной помпы // Лечащий врач. 2007. № 6.
9. Hawkey C., Karrasch J., Szczepanski L. et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflamatory drugs // New Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 727734.
10. Katelaris P., Phelps G. for MURO Study Group. A randomised controlled comparison of omeprazole capsules and multiple unit pellet system tablets for healling ulcerative oesophagitis // Aust. Gastroenterol. Week. 1999. P. A219.
11. CotoraciC., De MuynckC., Huber R. et al. Bioequvalence between omeprazole 20 mg MUPS and its incapculated form // Gut. 2000. Vol. 47.Suppl. 3. P. 34.
12. Geus W., Mathot R., Mulder P., Lamers C. Pharmacodinamics and kinetics of omeprazole MUPS 20 mg and pantoprazole 40 mg during repeated oral administration in Helicobacter pylori-negative subjects // Aliment Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14. N 8. P. 1057-1064.
13. Malfertheiner P., Megrand F., O'Morain C. et al. Current concepts in the management of H.P. infection. -The Maastricht 2-2000 Consensus Report // Aliment PharmacolTher. 2002. Vol. 16. Р. 167180.
14. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М., 1999.
15. Исаков В.А., Домогарский И.В. Хеликобактериоз. М., 2003. C. 411.
16. Ma B., Hang L., Chen G., Du Y. // West Indian Med J. 2013 Feb. Vol. 62 (2). Р. 135-139.
17. Nagahara A., Suzuki T., Nagata N., Sugai N., Takeuchi Y., Sakurai K., Miyamoto M., Inoue K., Akiyama J., Mabe K., Konuma I., Kamada T., Haruma K. A multicentrerandomised trial to compare the efficacy of omeprazole versus rabeprazole in early symptom relief in patients with reflux esophagitis // J Gastroenterol. 2013.
18. Сереброва С.Ю. Омепразол или пантопразол: острые моменты дискуссии // Лечащий врач. 2013. № 2.
19. Стасева И.В. Сравнительная эффективность ингибиторов протонной помпы в лечении гастропатии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2005.
20. Маев И.В., Андреев Д.Н., Гончаренко А.Ю., Дичева Д.Т. Ингибиторы протонной помпы как основа лечения кислотозависимых заболеваний // Справочник поликлинического врача. 2013. № 7-8. С. 12-14.
21. Брискин Б.С., Гарсия Х.С. Возможности использования ингибитора протонной помпы омепразола (лосек) для лечения кровоточащих дуоденальных язв // Фарматека. 2005. № 4-5 (100).
22. Щербаков П.Л. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей // Болезни органов пищеварения. 2007. Т. 9. № 2. С. 42-47.
23. Лапина Т.Л. Лечение эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки // РМЖ. 2001. Т. 9. № 13-14. С. 602-607.
24. Курилович С.А., Черношейкина Л.Е. Антисекреторный потенциал пантопразола (Санпраза) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. № 7. С. 119-122.