Аннотация
На основании результатов структурно-механических исследований обоснован оптимальный состав эмульсионной кремовой основы, подобраны концентрации эмульгаторов первого и второго рода, выбрана масляная фаза и пенетратор. Проведены исследования консистентных свойств мягкой лекарственной формы с цитратом серебра. Реологические свойства разработанного крема антимикробного действия характеризуют его как тиксотропную систему, соответствующую требованиям, предъявляемым к мазевым композициям. Разработанная эмульсионная система 1-го рода по всем показателям может бать рекомендована для дальнейших исследований.
Ключевые слова: эмульсия, эмульгатор, структурная вязкость, реологические параметры, фармацевтическая технология.
Одной из актуальных задач фармации является поиск новых антимикробных средств, обладающих комплексным биоцидным действием. В качестве бактерицидных веществ, используемых в нашей стране и за рубежом, все больше заслуживают внимания соединения серебра. Их высокая антимикробная активность сочетается с низкой токсичностью.
Способность мягких лекарственных форм обеспечивать надлежащее высвобождение лекарственных веществ зависит от технологии изготовления, состава (действующих и вспомогательных веществ). Таким образом, актуальным является выбор оптимального состава крема с цитратом серебра, включающего современные вспомогательные вещества, способные обеспечить высокую степень высвобождения и стабильность разработанного препарата.
Цель исследования в изучении структурно-механических свойств опытных образцов крема.
Материалы и методы. Сравнительное изучение структурно-механических характеристик крема серебра цитрата под условным названим «Аргоцид К» на эмульсионной основе, и его носителя проводили при помощи ротационного вискозиметра «Реотест-2» с цилиндрическим устройством. Для установления консистентных свойств системы навеску мазевой композиции помещали в измерительное устройство и термостатировали в течение получаса при температуре 20°С. Затем цилиндр вращали в измерительном устройстве при 12 последовательно увеличивающихся скоростях сдвига, регистрируя показатели индикаторного приборана каждой ступени. Разрушение структуры изучаемой системы проводили путем вращения цилиндра в измерительном устройстве на максимальной скорости в течение 10 минут, после чего,остановив вращение прибора на 10 минут, регистрировали показания индикатора на каждой из 12 скоростей сдвига при их уменьшении.
Реологические свойства образцов определяли также с помощью ротационного вискозиметра «Rheolab QC» (Anton Paar, Австрия) с коаксиальными цилиндрами C-CC27/SS. Прибор позволяет измерять касательное напряжение смещения (т) в интервале 0,01-3,0404 Па, градиент скорости сдвига (Dr с-1) от 0,1 до 4000 с-1, вязкость (п) - 0,01-106 Паю. Также, «Rheolab QC» позволяет осуществлять статистическую обработку полученных данных. Изучение реологических параметров осуществляли при температуре 20 ± 0,5 °С. Термостатирование образцов осуществляли с помощью термостата MLM U15c. Навеску образца около 17,0 (± 0,5) г помещали в емкость внешнего неподвижного цилиндра, устанавливали необходимую температуру опыта, время термостатирования - 30 мин.
С помощью программного обеспечения, которым оснащен прибор, устанавливались условия опыта: градиент скорости сдвига внутреннего цилиндра, количество замеряемых точек на кривой течения образца, продолжительность измерения каждой точки кривой (1 с.).
Результаты и обсуждение
В соответствии с концепцией реологии, науки о деформации и течении различных тел, к основным реологическим (или структурно-механическим) свойствам мягких лекарственных форм
относятся: пластичность, эластичность, структурная вязкость, тиксотропность и др., определение которых может служить эффективным и объективным контролем их качества при производстве и хранении [4]. Государственная Фармакопея Украины требует, чтобы все лекарственные средства, имеющие консистентные свойства, обладали постоянными реологическими параметрами, поскольку они отображають как лечебные, так и потребительские характеристики препарата.
Исследование вязко-пластичных свойств является обязательным этапом фармацевтической разработки мягких лекарственных препаратов. Именно эти показатели позволяют охарактеризовать дисперсную систему с позиции потребительских свойств (намазываемость, экструзия из тубы) и определить технологические параметры процесса производства лекарственной формы в виде крема [1,4].
Реологические параметры зависят от многочисленных факторов: химической природы действующих веществ (серебра цитрата и D- пантенола), количественного соотношения компонентов (эмульгаторов, пенетраторов, гумектантов, сорастворителей), степени и времени механической обработки крема, изменения технологического процесса производства и др.
Наряду с гидрофильными (водный раствор серебра цитрата в нашем случае) и гидрофобными фазами, эмульсии для стабилизации содержат эмульгаторы. Именно они определяют тип образующейся эмульсии. По правилу Банкрофта, непрерывной становится та фаза, в которой эмульгатор лучше всего растворяется [3]. Чтобы обеспечить стабильность эмульсионной системы применяют смеси липофильных эмульгаторов типа в/м и гидрофильных эмульгаторов типа м/в.
С целью разработки оптимальной кремовой основы были изготовлены модельные композиции, в которых при одинаковом соотношении масляной фазы варьировали колличество эмульгаторов 1 и 2-го рода, а именно: глицерола моностеарат (от 1 до 5%), стеарат сахарозы (2-7%), Lanette SX (2-7%), Ceteareth-25 (1-5%), полисорбат-80 (1-9%), цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт (1-6%), при суммарной концентрации эмульгаторов 10%.
Результаты исследования позволяют оценить структурно-механическое поведение препарата в виде эмусии 1-го рода (рис.1, 2, 3).
TAU, ETA
Все образцы кремов можно отнести к структурированным системам с определенным течением, характерен неньютоновский тип течения: при увеличении скорости сдвига кривые напряжения сдвига плавно возрастают. Причем течение исследуемых образцов начинается не сразу, а только после некоторого приложенного напряжения, необходимого для разрыва элементов структуры. В период спадающего напряжения вязкость модельных образцов постепенно восстанавливается.
154
TAU,ETA
Анализируя петли гистерезиса, можна утверждать, что все образцы обладают достаточной тиксотропностью. Ширина «петли гистерезиса» может служить относительной оценкой степени структурообразовательных процессов в дисперсной системе и характеризует намазываемость и распределение на поверхности, способность к наполнению туб при фасовке, выдавливаемость из туб и другие свойства мази [4].
Одной из основных составляющих эмульсионного крема является масляная фаза, в качестве которой нами были использованы минеральные масла, а именно: вазелиновое масло, изопропилмиристат, октилдодеканол, изопропилпальмитат. Выбор данной линейки масляной фазы минерального происхождения обусловлен тем, что соли серебра являются сильными окислителями и при использовании масел растительного происхождения происходит изменение цвета модельной смеси от светло-серого до темно-серого. Это связано по всей видимости с тем, что в зависимости от степени очистки, в состав натуральных масел входят каротиноиды, токоферолы, являющиеся природными антиоксидантами, которые реагируют с ионами серебра, восстанавливая его до коллоидного серебра. Жидкие растительные масла содержат ненасыщенные жирные кислоты, которые также способны окисляться по двойным связям. Причем роль ионов
155
серебра здесь может быть двойной - они могут катализировать окисление жиров к образованию перекисей, а потом разлагать перекиси, восстанавливаясь до коллоидного серебра.
Выбранные компоненты масляной фазы обладают разным числом растекания, что является немаловажным фактором влияния на структурно-механические свойства эмульсионного крема. Колличество данной фазы составляло 20%, ввиду того, что именно при таком соотношении удается получить стойкую эмульсионную систему.
Существует множество факторов, влияющих на проницаемость различных веществ: состояние водно-липидной пленки кожи; характер контактирующих веществ, использование пенетраторов, клеточная поверхность и реакция клетки, внешние факторы, повреждения кожи.
Когда речь идет о проницаемости кожи, следует иметь в виду, что под этим термином понимают совокупность различных по своим механизмами процессов. Проницаемость (из внешней среды в кожу и наоборот) может быть различной для водо- или жирорастворимых веществ для соединений с малой или большой молекулярной массой, во многом ускоряет или замедляет этот процесс. Кроме того, локализация участка кожи, степень ее гидратации, толщина рогового слоя, наличие или отсутствие липидного слоя и его качественный состав вносят значительные коррективы в скорость проникновения веществ через кожу [2,3]. Именно поэтому нами введен в состав лекарственного препарата пропиленгликоль, а также с целью связывания молекул воды и предотвращения процессов разложения серебра цитрата.
Выводы. На основании результатов структурно-механических исследований обоснован оптимальный состав эмульсионной кремовой основы, подобраны концентрации эмульгаторов первого и второго рода, выбрана масляная фаза и пенетратор. Проведены исследования консистентных свойств мягкой лекарственной формы с цитратом серебра. Реологические свойства разработанного крема антимикробного действия характеризуют его как тиксотропную систему, соответствующую требованиям, предъявляемым к мазевым композициям. Разработанная эмульсионная система 1-го рода по всем показателям может бать рекомендована для дальнейших исследований.
Таким образом, мягкие лекарственные средства со стандартными свойствами могут быть получены только при условии применения современной высокомеханизированной технологии, соблюдения правил надлежащей производственной практики, наличия и использования объективных методов определения их основных реологических параметров. Реологические характеристики в значительной мере определяют качество мази и должны контролироваться на протяжении всего ее жизненного цикла (от разработки состава до использования.
Конфликт интересов. Автор данной статьи подтверждает отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках научно-исследовательской работы кафедры управления и экономики фармации с технологией лекарств на тему: «Маркетинговые, фармакоэкономические и технологические иссдедования по созданию лекарственных средств» (№ государственной регистрации 0115U001530).
Литература
- Багирова, B.JI. Мази. Современный взгляд на лекарственную форму/ B.JI. Багирова// Фармация.- 2002.-Т.51, №2- С.24-26.
- Допоміжні речовини в технологи ліків: вплив на технологічні,споживчі, економічні характеристики і терапевтичну ефективність: навч. посіб. для студ. вищ. фармац. навч. закл./ Д.І. Дмитріевський, В.Д. Рибачук, В.М. Хоменко та ін.; за ред. І. М. Перцева. - Х.: Золоті сторінки, 2010. - 600 с.
- Косметические кремы и эмульсии / Г. Кутц, С. Фрисса, С. Хеннинг [и др.]. - М.: Косметика и медицина, 2004. - С. 162-184.
- Перцев И. М., Аркуша А. А., Гунько В. Г. Использование структурно-механических характеристик при разработке новых медицинских мазей // Физико-химическая механика дисперсных систем и материалов.— К.: Наукова думка, 1983.— Ч. 2.— С. 262-263.