Автоматизация проведения теста «Растворение»

РЕЗЮМЕ

В статье описано оборудование, применяемое для проведения теста «Растворение»: системы с ручным отбором проб, полуавтоматические и полностью автоматические системы. Приведен подход к переносу методик на автоматические системы.

Ключевые слова: тест «Растворение», автоматизация, перенос методик.

Введение. В настоящее время контроль качества воспроизведенных препаратов, доля которых на фармацевтическом рынке РФ составляет более 80%, является актуальной задачей фармацевтической отрасли. Оценку одного из основного критерия качества препаратов и их взаимозаменяемости можно провести с помощью теста «Растворение» [1]. Согласно общей фармакопейной статье, испытание «Растворение» предназначено для определения количества лекарственного вещества, которое в условиях, указанных в частной фармакопейной статье, за определенный промежуток времени должно высвобождаться в среду растворения из твердой дозированной лекарственной формы [2]. Также тест «Растворение» используется при разработке лекарственных препаратов (ЛП) с целью выбора оптимальных лекарственных форм (ЛФ), для оценки свойств действующих веществ, входящих в их состав; влияния приема пищи на биодоступность; в контроле качества готового продукта, как в момент производства, так и в процессе обращения ЛП на фармацевтическом рынке и для оценки его стабильности и изменений в процессе производства. [1,3,4] .

В связи с тем, что тест «Растворение» является важным для решения многочисленных вопросов, необходимо проводить качественные, достоверные, воспроизводимые и своевременные исследования. Эти требования могут быть достигнуты с введением автоматизации процесса «Растворение». За счет автоматического выполнения различных этапов теста увеличивается эффективность проведения теста, что экономит время и позволяет проводить тест более 8 ч с отбором проб в нескольких временных точках. При этом снижается вариабельность результатов, вызванная внешними воздействиями. Выполнение автоматических операций позволяет нивелировать ошибки, связанные с отбором проб вручную, снизить разброс значений, уменьшить влияние на гидродинамику сосудов, унифицировать процесс восполнения среды, снизить риск боя стекла, а также проводить постоянный автоматизированный процесс очистки оборудования [5]. В настоящее время существуют различные типы оборудования, представленные системами с ручным отбором проб, полуавтоматическими системами и полностью автоматическими.

СИСТЕМЫ С РУЧНЫМ ОТБОРОМ ПРОБ. Системы с отбором проб вручную представлены аппаратами 1 (вращающаяся корзинка), 2 (лопастная мешалка), 5 (лопасть над диском) и 6 (вращающийся цилиндр) [6]. Данные системы универсальны и могут быть применены для исследования всех лекарственных форм: твердые дозированные ЛФ, специальные ЛФ, мягкие ЛФ, суппозитории, трансдермальные пластыри, суспензии, а также для лекарственных форм немедленного и модифицированного высвобождения. Их достоинства заключаются в том, что у них сравнительно небольшая стоимость, они просты в использовании, сорбция лекарственных веществ (ЛВ) на поверхностях таких систем незначительна, количественное определение возможно проводить различными методами, что позволят исследовать большой диапазон концентраций действующих веществ в ЛП. К недостаткам таких систем можно отнести их невысокую производительность - можно проанализировать не более 6 таблеток одновременно, также необходимо выполнять вручную большое количество операций таких как: заполнение сосудов средой растворения, внесение ЛФ в сосуды, контроль температуры и скорость вращения мешалок, отбор проб, замена среды растворения, мойка сосудов. Время изучения кинетики растворения на данной системе не должно превышать 8 ч.

ПОЛУАВТОМАТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ. Полуавтоматические системы растворения представлены аппаратами 1, 2, 5 и 6. Область применения таких систем также многообразна, однако при исследовании суппозиториев, содержащих жиры или масла, нужно учитывать, что прибор может загрязниться. Достоинства полуавтоматических систем в том, что некоторые операции выполняются автоматически, а именно: отбор проб, расчет результатов, происходит непрерывный мониторинг температуры в сосудах, скорости вращения мешалок и времени отбора проб. Изучение кинетики растворения может проводиться от 1 ч до 24 ч. Одновременно исследуются до 12 таблеток, что соответствует требованиям для проведения теста сравнительной кинетики растворения всех современных нормативных документов [7]. Одной из таких полуавтоматических систем является HADs (Erweka GmbH, Германия) - Half-automated dissolution system. Четыре модификации полуавтоматической системы HADs позволяют проводить количественное определение широкого диапазона концентрации ЛС различными методиками. Первая модификация оснащена коллектором фракций, обеспечивающий нагрев или охлаждение проб от 4 °С до 70 °С. Вторая модификация представляет собой коллектор фракций, совмещенной с ВЭЖХ в системе «off-line», что позволяет проводить ввод проб вручную и, при необходимости, проводить с ними предварительные манипуляции - разбавления и т.д. Третья модификация - ВЭЖХ в системе «on-line». Четвертая модификация - УФ спектрофотометр в системе «on-line», позволяющая проводить измерения в замкнутой системе т.е. отобранные пробы после измерения в проточных кюветах возвращаются в тестируемый сосуд [5]. Недостатки полуавтоматических систем в том, что некоторые операции аналитик проводит вручную: внесение таблеток в стаканы, заполнение стаканов средой растворения и их мойку.

АВТОМАТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ. Полностью автоматическая система, разработанная компанией Erweka GmbH, Германия под названием RoboDis состоит из двух аппаратов для проведения теста «Растворение», которые обслуживаются с помощью робота, осуществляющего движения в трех плоскостях. Такая система применима для твердых лекарственных форм, пеллет и порошков немедленного и модифицированного высвобождения. Анализ проб осуществляется с помощью оптоволокнового датчика, УФ- спектрофотометра и ВЭЖХ. Также возможно проводить комбинированное количественное определение методами ВЭЖХ и УФ-спектрофотометрией [8]. Преимущества данной роботизированной системы заключаются в полной автоматизации проводимого теста, в том числе внесения таблеток в стаканы, приготовления среды растворения и мойки. Объем наполнения сосудов контролируется взвешиванием. В каждом сосуде в системе online происходит непрерывный мониторинг температуры, скорости вращения мешалок и времени отбора проб.

Установка до 12 online камер позволяет отслеживать процесс растворения в замедленном режиме для выявления проблем при проведении испытания. Такая система обладает высокой производительностью, способной проводить одновременно 2 теста «Растворение», в течение рабочего цикла возможно провести 20 тестов, одновременно растворяя по 12 таблеток. Система позволяет проводить смену метода и соответствующего аппарата (1 на 2 и наоборот), поддерживает автоматическую смену pH-среды по USP- методам «A» и «B». За один цикл можно проводить смену шести сред. По окончании теста среда удаляется при помощи вакуума, и сосуды автоматически промываются горячей водой или раствором чистящего средства. Все это позволяет проводить изучение кинетики растворения длительностью более 24 часов [8]. Недостатками RoboDis являются высокая стоимость и большие габаритные размеры, в то же время, при применении данного аппарата на крупных фармацевтических производствах ее стоимость окупается за счет крайне высокой производительности и степени автоматизации.

Конструкции современных приборов для испытания «Растворение» развиваются в направлении точного контроля физических параметров, условий испытания и регулировки для обеспечения постоянства результатов испытания на разных приборах и межлабораторной воспроизводимости. Но в то же время установлено, что не все приборы для испытания «Растворение» являются эквивалентными [9]. Поэтому при переходе на автоматические системы необходимо соблюдать фармакопейные требования для аппаратов, проводить квалификацию автоматических систем, сравнивать результаты теста как при ручном, так и при автоматическом отборе проб, при этом отбор проб должен производиться из одного стакана двумя способами или должны проводиться отдельные испытания на одной серии ЛС. Также необходимо контролировать специфические параметры (эффекты сорбции, квалификация фильтров), проводить верификацию процесса очистки, что включает валидацию процесса для посудомоечной машины и мойки вручную, а также тест пригодности системы, т.е. перед началом работы необходимо провести с использованием чистой среды растворения. После проведения надлежащего процесса трансфера на автоматизацию теста на данный аппарат можно использовать для рутинного анализа.

Экспериментальное обоснование. Американскими учеными был проведен эксперимент по оценке трех систем для проведения теста «Растворение» с целью повышения эффективности работы конкретно своей лаборатории. Они использовали те приборы, которые имелись в их распоряжении, а именно: систему с автоматическим пробоотборником; систему с автоматическим пробоотборником и УФ-онлайн измерением, и третью систему - полностью автоматическую. Методика проведения теста «Растворения»: Тип аппарата: «лопастная мешалка». Число оборотов: 75 об/мин. Среда растворения: 0,05 М HCl. Временные точки: 5, 15, 30, 45, 60 мин. Количественное определение: ВЭЖХ - УФ, либо УФ - онлайн. Четыре образца исследовали в шести повторностях. Через указанные промежутки времени проводили отбор 1мл среды. Отобранные пробы фильтровали через фильтры с размером пор 10 мкм. По окончании работы оценивали количество потраченного времени на проведение самого теста, мытье стаканов, количественное определение и составление документации. Результаты эксперимента показали, что общее время при использовании первой системы составило примерно 13 часов, второй системы - около 11 часов, а третьей - всего лишь 4 часа.

Данная статья носит рекомендательных характер, описывает преимущества и недостатки каждой из систем. Авторы советуют каждой лаборатории выбирать для себя подходящую систему, в зависимости от того чем занимается лаборатория и как часто она проводит тест «Растворение». Если тест проводится редко и с малым количеством образцов, то наиболее подходящий вариант - это система с ручным отбором проб или с автоматическим пробоотборником, т.к.в ней нет сложных программ, которым необходимо обучаться аналитику. Если же исследования проводятся часто, в этом случае стоит выбрать автоматическую систему для увеличения эффективности работы лаборатории по проведению теста «Растворение» [10].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В настоящее время оборудование для проведения теста «Растворение» представлено механическими, полуавтоматическими и полностью автоматическими системами. Одним из важнейших условий для проведения качественных и достоверных исследований должен стать переход на автоматизированное проведение теста, что позволило бы в несколько раз снизить вариабельность результатов, вызванную многочисленными внешними воздействиями.

ЛИТЕРАТУРА

  1. К.С. Давыдова, Ю.И. Кулинич, И.Е. Шохин. Тест «Растворение» в контроле качества лекарственных средств // Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике.2010. № 5. С.42-43.
  2. Государственный стандарт качества лекарственного средства. ОФС 42-0003-04 «Растворение».- М., 2004.
  3. И. Е. Смехова, Ю. М. Перова, И. А. Кондратьева, А. Н. Родыгина, Н. Н. Турецкова. Тест «Растворение» и современные подходы к оценке эквивалентности лекарственных препаратов // Разработка и регистрация лекарственных средств. - М.: Политиздат. 2013. №1 (2). С.50-60.
  4. V.P. Shah. Dissolution: A Quality Control Test vs. A Bioequivalence Test // Dissolution Technologies. 2001. November. P. 1-2.
  5. H.-J. Knitter. Автоматизация проведения испытания «Растворение»/ Материалы научно-практической конференции с международным участием «Испытание «Растворение» в фармацевтической практике. Современные подходы, концепции и биофармацевтические аспекты». - М., 2011.
  6. Pharmacopoeia of the United States. The National Formulary. USP 31/NF 26, 2008.
  7. Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. — Rockville, MD: U. S. Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, 1997.
  8. H.-J. Knitter. Automation of Dissolution Testing / Материалы научно-практической конференции с международным участием «Разработка и регистрация лекарственных средств: прикладные аспекты». - М., 2013.
  9. T. Way. Роль испытания «Растворение» согласно Фармакопее США (USP) / Материалы научнопрактической конференции с международным участием «Испытание «Растворение» в фармацевтической практике. Современные подходы, концепции и биофармацевтические аспекты». - М., 2011.
  10. J. Kretz, K. Wong-Moon. Evaluation of Automation to Increase Efficiency in the Dissolution Lab. Dissolution Technologies. 2013. -Vol. 20, №2.
Год: 2013
Город: Шымкент
Категория: Медицина