Современные терапевтические аспекты основных клинических форм эпилепсии

Эпилепсия - заболевание, требующее длительной, многолетней (не менее 2 лет после прекращения припадков) терапии. Эта терапия имеет принципиальное значение для здоровья больного, качества жизни; ее эффект в большинстве случаев очевиден [1]. Среди пациентов имеется значительное число детей и пожилых людей, что делает крайне важным применение препаратов с небольшим количеством побочных явлений, отсутствием токсического влияния на другие органы и минимальным взаимодействием с другими препаратами. В контингенте больных также значительна доля потенциально трудоспособных молодых людей, для которых применение нетоксичного высокоэффективного препарата в течение нескольких лет с вероятностью выздоровления может явиться разумной альтернативой пожизненной инвалидности при приеме устаревших лекарств. Целью лечения эпилепсии является предотвращение развития припадков применением антиэпилептических препаратов (АЭП) с обеспечением постоянной адекватной их концентрации в крови [2].

Стратегия лечения эпилепсии предполагает достижение медикаментозной (а в последствии и полной) ремиссии при наивысшем качестве жизни. И если принципы индивидуальности, комплексности лечения, преемственности терапии, длительности ее проведения сформулированы на протяжении последних десятилетий, то приоритет - качество жизни больного - учитывается преимущественно в последнее время [3]. Вопрос обязательности терапии эпилепсии после постановки диагноза также не означает, что необходимо как можно раньше начинать лекарственную терапию, так как существует достаточно большое число доброкачественных эпилептических синдромов и целый ряд состояний, при которых терапию можно не проводить вообще либо начинать только при отрицательной динамике заболевания.

Общие принципы терапии включают выбор адекватного АЭП, соответствующего форме эпилепсии, синдрому и типам припадков, подбор индивидуальной эффективной дозы препарата, при которой достигается медикаментозная ремиссия либо существенно понижается частота припадков. Использование этой дозировки предполагает отсутствие побочных проявлений и осложнений приема АЭП. Регулярность приема учитывает фармакокинетику препарата. Скорость наращивания дозы также индивидуальна. Длительность проведения лекарственной терапии составляет в среднем 2-5 лет и зависит от целого ряда факторов, тем не менее до 30-40% больных вынуждены получать терапию на протяжении всей своей жизни. Важна преемственность терапии. Истинная фармакорезистентность на конечном этапе предполагает хирургическое лечение.

Принятие решения о начале терапии всегда должно учитывать потенциальную опасность длительного приема АЭП, так как у любой терапии возможны побочные проявления. Лечащему врачу необходимо взвесить риск длительного приема АЭП. Если у больного регистрируются очень редкие эпилептические припадки во сне либо частота припадков составляет 1 в 2-3 года, то нецелесообразность назначения лекарственной терапии очевидна, гак как за период лечения, который в среднем составляет 3 года, у больного и так не было бы припадков. Начало терапии включает устранение провоцирующих факторов (депривацию сна, прием алкоголя, исключение специфического стимула при рефлекторных эпилепсиях). Существуют состояния, при которых применение АЭП нецелесообразно. Диагноз эпилепсии не ставится в случае: рефлекторных (стимулзависимых) припадков; алкоголь-обусловленных припадков (при употреблении алкоголя либо его отмене); лекарственно- индупируемых припадков; ранних посттравматических припадков (в остром периоде черепно-мозговой травмы); единичном припадке либо серии припадков на протяжении суток, которые приравниваются к единичному припадку; редко повторяющихся припадках (олигоэпилепсия).

Точная диагностика формы эпилепсии (эпилептического синдрома) и установление типа припадков являются основой для проведения эффективной терапии, так как выбор АЭП напрямую зависит от формы эпилепсии и вида эпилептических припадков. Дозировки препаратов и кратность приема должны соответствовать рекомендуемым (табл. 1). Достаточно распространенной ошибкой в случаях —псевдорезистентности” является назначение малых дозировок АЭП. Лечение эпилепсии обычно начинают с малых доз с постепенным увеличением суточных дозировок до полного прекращения эпилептических припадков[4].

Таблица 1 - Клиническая характеристика АЭП при применении у взрослых .

препарат

форма выпуска мг

Начальные дозы

Среднесуточные дозы

Т стабилизации

концентрации

концентрация

к плазме

крови, мкг/мл

ВК

150, 300,

500

5-10 мг/кг*сут

15-60 мг/кг*сут

2-5 сут

40-120

КБЗ

100,200, 400

3-4 мг/кг*сут

8-20 мг

Изначально 3- 5

мед, после ин

дукции 2-4 сут

4-12

ФБ

50, 100

0,5 -1 мг/кг*сут

1 3 мг/кг*сут

8-24 сут

15 40

ФТ

100

4- 5 мг/кг*сут

4- 7 мг/кг*сут

5- 21 сут

10 20

ЭСМ

250

4-10 ш/кг*сут

10-30 мг/кг*сут

6-V2 сут

40-100

ФВМ

400-600

1200 мг/сут

1200- 3600 мг/сут

5-7 сут

22-137

(контроль не

требуется)

ЛТД

25, 100,

150,200

С энзиминду-

цируемыми АЭП - 50 мг/сут, с ВК - 25

мг/сут

с энзимицду-

цируемыми АЭП -

300-500 мг/сут

3 -15 сут

контроль не

требуется

ТГ'Б

5, 10, 15

4 мг/сут

32 -56 мг/сут

1-2 сут

.. —...

ТМП

25, 100, 200

По 50 мг/сут,

увеличивая каждую

неделю

200 600мг/сут

4-5 сут

.. —...

ВГБ

500

500- 1000 мг/сут

2000-4000 мг/сут

~ 3 сут

.. —...

ЛТЦ

500

1001) мг/сут

1000-3000 мг/сут

2 сут ..

.. —...

ГВП

100, 300,

400

1-й день 300 мг

однократ ио,

2-й день 300 мг

даухратно,

3-й день 300 мг

троекратно

900 4800 мг/сут

функции почек

1—2 су т при

нормальной

 

Скорость увеличения (титрования) дозы зависит от препарата, и в настоящее время выделяют 2 группы АЭП [5]: препараты, требующие быстрого назначения среднетерапевгической дозы: ВК, ФТ, ОКБЗ, ГБП, ЛТЦ. Препараты с медленным титрованием до эффективной дозы: КБЗ, ЛТД, ТПМ, ТГБ, ЗНС.

На начальных этапах проводят монотерапию: суточную дозу препарата постепенно повышают до достижения медикаментозной ремиссии припадков либо появления дозозависимых побочных проявлений. При отсутствии достаточного эффекта от проводимой монотерапии и наличии признаков передозировки препарата ею заменяют на другой. Возможно несколько вариантов постепенной замены одного АЭП на другой. Часто врачи снижают дозу первоначального препарата и наращивают дозу последующего. По публикациям российских ученых преимущественно необходимо придерживаться тактики назначения второго АЭП до достижения общепринятых дозировок с последующей постепенной отменой изначального АЭП. Данный подход позволяет более правильно интерпретировать клинический эффект, так как при первом варианте продолжение припадков возможно в результате уменьшения дозы первого АЭП либо недостатка дозы второго. Кроме того, возможно непрогнозируемое парадоксальное учащение припадков на введение нового АЭП. Вместе с тем тезис приоритетности монотерапии совершенно недопустим при изначально труднокурабельныхформах эпилепсий, и в этом случае уже на начальных этапах показана рациональная нолитерапия. По различным публикациям до 30-35% больных приходится проводить рациональную политерапию (обычно 2 препаратами) с учетом взаимодействия АЭП. Одним из высокоэффективных сочетаний следует признать ВК+ЛТД.

Таблица 2 - Побочные —соматические” проявления АЭП.

Системное Влияние

увеличение массы тела

ГБП, ВК

уменьшение массы тела

ФБМ, ТПМ

Печень

гепатит

все АЭП, метаболизирующиеся в печени, но особенно ФБМ и ВК

система крови

апластическая анемия

ФБМ

агранулоцитоз

все другие с активными метаболитами

(эпоксиды и т д)

тромбоцитопения

ВК

поджелудочная

Железа

панкреатит

ВК

ингибирование эффекта инсулина

ФТ

повышение эффекта инсулина

ТПМ

соединительная Ткань

гингивит

ФТ

системная красная волчанка

ФТ

контрактура Дюпюи грена

ФБ

Почки

уролитиаз

ТПМ, 3HC

гипонатрнемня

КБЗ, ОКБЗ

покровные ткани

Сыпь

КБЗ, ФТ, ФБ

синдром Стивепса- Джонсона

ЛТД и осе АЭП с активными метаболитами

алопеция

ВК

гирсутизм

ФТ

репродуктивная система

тератогенез

ВК, КБЗ, ФТ, ФБ (новые АЭП могут быть менее тератогенными)

поликистоз яичников

ВК*

 

снижают эффективность

гормональных контрацептивов

Все АЭП, индуцирующие систему

цитохрома Р-450

снижение либидо

ФБ

Скелет

остеопороз

ФТ

желудочно -кишечный тракт

тошнота, рвота

КБЗ, ФТ, ВК

диарея

ВК

*-- независимые исследования не подтверждают (J.Bauer и соавт., 2000).

Очень часто встречаются декомпенсации медикаментозной ремиссии. Причинами срыва медикаментозной ремиссии обычно являются нарушение дозировки и регулярности приема АЭП больным либо самостоятельная отмена противоэпилептического препарата. В результате срыва медикаментозной ремиссии требуются более высокие дозировки АЭП либо переход на новый АЭП.

Применение лекарственного мониторинга (исследование концентрации АЭП в сыворотке крови) показано при значительной межиндивидуальной вариации фармакокинетических параметров в случаях: нелинейной кинетики препарата, например, при применении ФТ; узкого терапевтического коридора (опасность получения нежелательных побочных и токсических проявлений); специфического контингента пациентов (беременные и кормящие женщины, лица пожилого возраста, фудные дети и т.д.), у которых фармакокинетические параметры, а значит, и границы безопасного терапевтического коридора, значительно отличаются от обычных средних значений; нарушений функции почек, печени или желудочно-кишечного тракта, влияющих на фармакокинетические параметры; полтерапии с учетом взаимовлияния нескольких препаратов; сомнения в регулярности приема АЭП пациентом. Однако лекарственный мониторинг является вспомогательным и приоритет клинической картины остается ведущим! Отмена препарата проводится, как правило, после достижения медикаментозной ремиссии через 2-5 лет и должна быть постепенной с учетом формы эпилепсии и ее прогноза[6].

Несмотря на описание целого ряда мишеней, на которые воздействуют АЭП, механизмы противоэпилептического влияния АЭП полностью не изучены. Основные эффекты АЭП связаны с воздействием на ионные каналы, нейротрансмиттерные рецепторы и метаболизм нейротрапсмитгеров. Причем у некоторых АЭП последней генерации доказано существование нескольких механизмов, которые реализуются синергично (табл.3). В практике невролога в настоящее время применяются преимущественно КБЗ и ВК (используются более чем в 50% всех случаев эпилепсии), однако в терапии эпилепсии до сих пор широко используются барбитураты и сложные прописи, включающие 2 противоэпилептических препарата (смесь Серейского).

Таблица 3 - Классификация показаний к применению.

Используемые при

парциальных судорогах (фокальных) - расстройства поведения, немотиви

рованные поступки (не осознаваемые

больным)

Используемые при генерализованных судорогах

Большие судорожные припадки, grand

mal- тонико

клинические судороги

При эпилептическом

статусе - затянувшийся большой приступ или

часто повторяющий (20% смертность при этом

состоянии)

Используемые при

малых приступах-

кратковременная потеря сознания,

подергивания групп

мышц (petit mal)

При миоклонус- эпилепсии

Карбамазепин Дифенин Вольпроат Na (BK) Фенобарбитал Гексамидин Клоназепам Габапентин Хлоракон

Карбамазепин Фенобарбитал Дифенин Вольпроат Na

(BK) Ламотриджин Гексамидин

Средства для наркоза

(тиопентал Na)

Диазепам, Лоразепам,

клоназепам

Этосуксимид Клоназепам Вальпроат Na (BK) Ламотриджин Триметин

Вальпроат Na (BK) Клоназепам Диазепам Нитразепам

Карбамазепин является базовым препаратом в терапии парциальных эпилепсий. Он также эффективен в отношении изолированных генерализованных тонико-клонических припадков. Обладая также аналгезируюгоим, ангидепрессивным и тимолептическим действием, КБЗ широко применяется в неврологии при различных состояниях. Противоэпилептическим действием обладает также основной метаболит КБЗ карбамазепин-эноксид.

Противопоказан: при абсансах и миоклонических припадках, гиперчувствительности к препарату, нарушении проводимости миокарда, глаукоме, простатите, заболеваниях крови. Недопустимо совместное применение с ингибиторами МАО и препаратами лития. Взаимодействие с другими АЭП: являясь индуктором микросомальных ферментов печени, КБЗ снижает концентрации других АЭП.

Применение: назначается взрослым, начиная с 200 мг/сут при двукратном приеме с постепенным повышением суточной дозы на 200 мг в неделю до достижения эффекта, при отсутствии побочных проявлений (табл.2). Среднетерапевтические дозы составляют 600-1200 мг/сут, однако индивидуальная доза зависит от переносимости. Принимается препарат 3 раза в сутки. Терапевтическая концентрация в сыворотке крови составляет 4-12 мг/л.

В настоящее время широко используются ретардные формы с контролируемым высвобождением активного вещества, позволяющие ограничиться 2-кратным приемом. Вальпроевая кислота является базовым препаратом в терапии генерализованных эпилепсий, эффективным в отношении практически всех форм эпилептических припадков. Абсолютно показан при регистрации в ЭЭГ генерализованных билатеральносинхронных пароксизмов пик-волна; билатерально-синхронных пароксизмов в центральных отведениях. Препарат выбора при эпилептических энцефалопат иях. В отличие от других АЭП не вызывает парадоксального учащения (аггравации) эпилептических пароксизмов.

Противопоказаниями являются нарушение функции печени и поджелудочной железы, острый и хронический гепатит, в том числе семейный лекарственный, тромбоците» гения, геморрагический диатез, порфирия, индивидуальная непереносимость препарата. Взаимодействие с другими АЭП: являясь ингибитором микросомальных ферментов печени, ВК повышает концентрации других АЭП. Применение: препарат титруется быстро на протяжении 5-7 дней, а при хорошей переносимости - быстрее. Средняя суточная доза может достигать 3000 мг и выше. Терапевтическая концентрация в сыворотке крови составляет 40—120 мг/л (табл.1). В настоящее время широко используются формы с контролируемым высвобождением активного вещества при 2-кратном приеме.

В отношении новых АЭП следует отметить, что их клиническая эффективность сопоставима с применяющимися и настоящее время АЭП, при лучшей переносимости и большей селективности первых. АЭП последней генерации часто имеют несколько синергичных механизмов действия. Расширение спектра противоэпилептических препаратов существенно увеличивает возможности медикаментозной терапии эпилепсии, в том числе ее труднокурабельных форм. Клиническое применение новых АЭП упрощено, так как в большинстве своем не требует определения концентрации препарата в крови вследствие относительнолинейной фармакокинетики. Вместе с тем новые АЭП также обладают существенно (иногда на порядок) более высокой стоимостью. В большинстве своем новые АЭП лицензированы в составе комплексной терапии эпилепсии, сведения относительно монотерапии накапливаются. Применение некоторых новых препаратов - ЛТД, ТГБ, ЗНС и ТПМ. требует более медленного титрования. Дальнейшие исследования позволят уточнить место каждого АЭП повой генерации в терапии эпилепсии. Как правило, спектр побочных эффектов различных АЭП включает симптомы со стороны нервной системы (сонливость, утомляемость, головокружение, атаксия, нистагм, тремор), системные и соматические проявления (кожные высыпания, тошнота, рвота, изменение показателей белой крови и ферментных систем печени). Часть из них является дозозависимыми, другая группа включает чисто специфические, присущие только определенному АЭП побочные проявления (например, ограничение полей зрения при применении ВГБ). Суммарные побочные проявления и осложнения лекарственной терапии по соматическим системам отражены в табл.2. В связи с изучением побочных проявлений АЭП очень важной является проблема провокации припадков и усугубления эпилепсии самими АЭП. О ней всегда следует помнить в качестве одной из причин труднокурабельности. Преимущественным механизмом, реализующим аггравацию припадков при генерализованных эпилепсиях, является идиосинкрастический, связанный с блокадой ионных каналов и увеличением ГАМК в головном мозге. На сегодняшний период наиболее доказанным считается аггравация абсансов КБЗ и генерализованных симптоматических эпилепсий ВГБ. Также описано учащение абсапсов и тонико-клонических припадков при применении ФТ. Показано, что барбибура- ты могут провоцировать и усиливать абсансы. Опубликованы случаи отрицательной динамики при использовании БЗД в отношении тонических припадков, а также усиление миоклонических. ЭСМ может усиливать миоклонические и тонико-клонические припадки.

По поводу применения ГБП опубликованы наблюдения провокации препаратом абсансов и миоклонических припадков. Повышение частоты эпилептических припадков при фокальной эпилепсии после введения нового АЭП в качестве дополнительного позволил распределить риск обострения следующим образом: ТПМ ^ ВГБ ^ ГБП ^ ЛТД ^ ОКЗ ^ ФТ ^ ЭСМ ФБ ^ гексамидин (ГМД) ^ КБЗ ^ ВК ^ БЗД (в порядке убывания частоты). Как видно из приведенного ряда, наиболее благоприятными АЭП являются карбамазепин, вальпроевая кислота и бензодиазепины. Аггравация при фокальных эпилепсиях противоэпилептическими препаратами предполагает несколько другие механизмы: усиление припадков терапевтическими дозами АЭП. парадоксальная реакция на АЭП, интоксикация АЭП, энцефалопатия вследствие приема АЭП, несоответствующее применение АЭП типу эпилептических припадков и форме эпилепсии/эпилептического синдрома. Последний механизм характерен как для парциальной, так и для генерализованной эпилепсии. На практике всегда имеется потенциальная вероятность аггравации эпилепсии, поэтому при ее возникновении следует пересмотреть диагноз и обязательно скорректировать проводимую терапию как в отношении дозы, так и в отношении назначаемого АЭП. Анализ частоты обострений эпилептических припадков в зависимости от молекулярного механизма влияния АЭП свидетельствует, что вероятность обострений выше в случае одного (узкого) механизма действия АЭП; при нескольких же механизмах влияния АЭП вероятность ятрогенного обострения существенно понижается [6].

 

Литература

  1. Kwan P., Brodie M.J. The natural history of epilepsy: an epidemiological view. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Okt; 75 (10): 1376-81.
  2. Гехт А.Б., Эпидемиология и течение эпилепсии. В кн. «Эпилептология в медицине XXI века/ Под. ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт -М.: ЗАО «Свебтлица» , 2009. С. 45-49.
  3. E. Perucca (Italy), Current trends in antiepileptic drug therapy. «Эпилептология в медицине XXI века/ Под. ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт -М.: ЗАО «Свебтлица» , 2009; 370.
  4. E. Trinka (Austria). Matching antiseptic drugs to the patients. «Эпилептология в медицине XXI века/ Под. ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт -М.: ЗАО «Свебтлица».- 2009.- С.45-49.
  5. Михайлов В.А., стигматизация, качество жизни и реабилитация больных. «Эпилептология в медицине XXI века/ Под. ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт -М.: ЗАО «Свебтлица».- 2009.-С. 45-49.
  6. Власов П.Н. некоторые практические аспекты терапии эпилепсии у взрослых //Consilium-medicum, том 0б- №2, 2004.
Год: 2013
Город: Шымкент
Категория: Медицина