Современные клинические аспекты течения бронхиальной астмы с сопутствующим ожирением

АННОТАЦИЯ

Комбинация астмы и тучности - фактическая проблема практического здравоохранения. Статья рассматривает главные особенности астмы в тучных пациентах, так же как возможные патофизиологические механизмы влияния лишней жировой прослойки природе бронхиальной астмы.

Ключевые слова: бронхиальная астма, метоболический синдром, ожирение, пульмонология, терапия, гормонсодержащие препараты.

В настоящее время бронхиальная астма как одно из наиболее часто встречающихся заболеваний представляет собой серьезную и все более нарастающую угрозу общественному здоровью. На лечение пациентов с астмой и ассоциированными с ней состояниями, по некоторым данным, расходуется до 10% ресурсов общественного здравоохранения (1). По приблизительным оценкам, ее распространенность в разных странах составляет на сегодняшний день от 3 до 15% населения, причем в экономически развитых государствах за последние три десятилетия число больных с этим диагнозом возросло более чем втрое (2). Вместе с тем исследования показывают, что в тех же регионах мира, где происходит увеличение заболеваемости астмой, среди населения наблюдается и прогрессирующий рост числа лиц с избыточным весом разной степени выраженности. В развитых странах, где данная тенденция выражена наиболее ярко, ожирение и связанные с ним заболевания претендуют на значительную часть бюджета здравоохранения (3).

Клинические исследования, посвященные анализу течения астмы при сопутствующем ожирении, продемонстрировали ряд типичных черт, присущих данной группе пациентов. В частности, было выявлено, что это, как правило, лица более старшего возраста, с наличием различной сопутствующей патологии. Имеются также указания на то, что ассоциированность астмы и ожирения более характерна для женщин. Предполагается, что это может быть связано как с зависимостью течения астмы от изменений гормонального фона, так и с особенностями механизма взаимосвязи этих заболеваний с учетом исходной специфики метаболизма жировой ткани у женщин (5). Однако в соответствии с данными большинства исследователей, существенной разницы по основным демографическим показателям между больными астмой с ожирением и без такового выявлено не было (6). Это еще раз подчеркивает, что влияние избыточного веса на течение астмы не зависит в сколько-нибудь значительной мере от образа жизни и социального положения пациента, а имеет, скорее всего, объективный патогенетический характер. Вместе с тем данная проблема присутствует и в педиатрической практике, особенно в связи с тем, что сочетанная эпидемия астмы и ожирения в развитых странах проявляется наиболее наглядно именно в детском возрасте (7).

Однако, самой существенной и наиболее клинически значимой особенностью течения астмы у больных с ожирением считается наблюдаемая у них меньшая эффективность базисной терапии с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов (И-ГКС), что нередко требует повышения суточной дозы применяемых препаратов и препятствует ожидаемому снижению тяжести заболевания в процессе лечения (8). Более того, наличие ожирения, в зависимости от степени его выраженности, повышало от двух до четырех раз частоту госпитализации пациента по поводу обострения астмы в течение года по сравнению с нормальной массой тела при равной степени тяжести заболевания. Сходным образом доля пациентов, вынужденных хотя бы раз в течение месяца прибегать к системной кортикостероидной терапии, оказалась при ожирении почти вдвое выше. При этом отмечался не только сниженный ответ на базисную терапию ингаляционными кортикостероидами, но и определенная толерантность к действию бронходилатирующих препаратов, интенсивно используемых в период обострения (9).

В соответствии с требованиями современных стандартов лечения астмы, препараты из группы И- ГКС регулярно используют более 90% пациентов с астмой персистирующего течения, причем в равной мере вне зависимости от наличия или отсутствия ожирения (10). Совершенно иначе обстоит дело с оральными кортикостероидами. Хотя и нечастые, но регулярные с точки зрения длительной терапии эпизоды использования системных кортикостероидов у пациентов с ожирением, встречаются почти вдвое чаще по сравнению с лицами с нормальной массой тела (11). Эти данные определенно свидетельствуют о наличии постоянных трудностей, возникающих при лечении таких больных. Очевидно, что в данном случае речь идет о существенно меньшей степени контроля астмы препаратами базисной терапии, в том числе и из группы И-ГКС. Это может быть связано как с недостаточностью применяемой дозы, так и с возможным развитием толерантности к данной группе препаратов на молекулярно-клеточном уровне.

Более высокая частота обострений течения астмы у больных с ожирением также неизбежно приводит к увеличению применения бронхолитических препаратов из групп бета-агонистов, холинолитиков или их комбинации в качестве средств неотложной помощи (12). Регулярное использование данных препаратов с частотой более двух раз в сутки также свидетельствует о недостаточном контроле астмы и, кроме того, сопряжено с развитием ряда неблагоприятных побочных эффектов (13). Для пациентов старших возрастных групп, к которым преимущественно и относятся больные астмой с ожирением, побочные эффекты бронхолитиков на сердечно-сосудистую систему могут оказаться достаточно серьезным препятствием к их повседневному применению или даже стать источником дополнительных сопутствующих заболеваний. Кроме того, сам факт зависимости пациента от препаратов неотложной помощи существенно снижает качество его жизни даже вне зависимости от возможных побочных эффектов такой терапии.

В этой связи следует отметить, что рядом исследователей было выявлено, что наличие ожирения также влияет и на субъективную переносимость пациентами с астмой своего заболевания. В частности, оно существенно понижало показатели качества жизни (14). Пациенты с ожирением имели достоверно худшие результаты, чем лица с нормальным весом, а доля лиц с качеством жизни ниже среднего была среди тучных больных более чем вдвое выше. Более того, данный критерий, как правило, рассматривался в контексте четырех основных направлений - выраженность симптомов, эмоциональное состояние, физическая активность и состояние окружающей среды. По всем указанным направлениям доля пациентов с показателями ниже среднего была более чем вдвое выше именно среди больных с ожирением, причем в наибольшей степени страдала физическая активность и переносимость симптомов.

Специалисты полагают, что данная закономерность может иметь в своей основе несколько различных причин. Наиболее простым объяснением является предположение о том, что ограничение дыхательных движений грудной клетки, свойственное тучным людям, становится основным механизмом усугубляющего воздействия ожирения на течение астмы. В этой связи, возникновение одышки во время двигательной активности у тучных пациентов может быть истолковано как проявление астмы. И действительно, такое влияние имеет место. Основные показатели функционального состояния легких у тучных больных с астмой оказываются обычно хуже, чем у пациентов с аналогичной степенью тяжести заболевания, но без избыточного веса (8). Представление о жировой ткани, как о пассивном хранилище энергетических резервов организма, осталось в прошлом. На сегодняшний день не вызывает сомнений, что жировая ткань является метаболически высоко активной и участвует не только в депонировании жиров и их своевременной мобилизации, но и в регуляции целого ряда обменных процессов в масштабах всего организма. Наиболее известным примером в этом отношении является участие жировой ткани в углеводном обмене, а именно, в формировании резистентности к инсулину у пациентов с избыточным весом и сахарным диабетом 2-го типа (15).

Однако, исследования биохимических процессов в адипоцитах показали, что их активность не ограничивается влиянием на метаболические процессы. В частности, G. Hotamisligil с соавторами еще в начале 90-х годов прошлого века выявили в клетках жировой ткани высокий уровень экспрессии ряда регуляторных факторов (цитокинов), принимающих участие в формировании и поддержании воспалительных процессов в организме (16). Эти данные привели к коренному пересмотру представлений об ожирении, как о состоянии, связанном только с избыточным накоплением жировой ткани и приводящему лишь к увеличению веса пациента. Гипертрофия адипоцитов, имеющая место при ожирении, существенно изменяет как нормальную функцию жировой ткани, так и ее клеточный состав. Имеющиеся данные позволяют рассматривать ожирение как заболевание, одним из составных элементов которого является состояние хронического воспаления, охватывающего весь организм в целом.

Исследования в этом направлении, проведенные в течение последнего десятилетия, привели к формированию доказанной и на сегодняшний день уже общепринятой концепции ожирения как системного явления, сопровождающегося рядом признаков устойчивого, хотя и невысокого по интенсивности, воспалительного процесса (17). Было, например, продемонстрировано, что патологические компоненты, объединенные понятием метаболического синдрома, имеют в своем патогенезе много общих черт, связанных с явлениями активации воспалительных явлений в ряде органов и тканей, включая жировую и мышечную ткань (18). Одним из следствий такого подхода является широко известная и во многом подтвержденная воспалительная модель возникновения атеросклеротических изменений сосудистого русла с развитием цереброваскулярной болезни и ишемической болезни сердца.

В связи с широким распространением избыточного веса и ожирения, которые в свою очередь предрасполагают к возникновению ряда связанных с ними патологических состояний, включая заболевания эндокринной и сердечно-сосудистой системы, данные факторы уже оказывают значительное влияние на общественное здоровье. Однако, как было показано, избыточное накопление жировой ткани в организме может иметь не только метаболические последствия. Очевидно, что наличие хронических персистирующих воспалительных явлений не может не повлиять на течение других патологических состояний, содержащих в своем патогенезе воспалительный компонент большей или меньшей степени выраженности (19). К таковым, безусловно, может быть отнесена и бронхиальная астма. Преимущественная связь именно этого заболевания с ожирением становится более очевидной, если подробнее рассмотреть механизмы воспалительных явлений, возникающих при чрезмерном накоплении в организме жировой ткани.

В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что специфическими для воспалительного процесса при наличии ожирения являются следующие признаки: включение

внутриклеточных сигнальных путей, отвечающих за воспалительную активацию клеток; экспрессия поверхностных мембранных структур и рецепторов, участвующих в межклеточных взаимодействиях при формировании воспаления; выработка цитокинов, стимулирующих дальнейшее развитие и поддержание воспалительного ответа; формирование маркеров острой фазы, характеризующих распространенность и клиническое значение воспалительного процесса (19).

Вышеперечисленные свойства проявляются в клетках различных типов, но в основном это касается клеток жировой ткани и иммунной системы (20, 21). В частности, было показано, что при ожирении происходит существенная пролиферация клеток макрофагального типа в жировой ткани. При этом в ней повышаются уровни продукции таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) и один из факторов хемотаксиса моноцитов.

Предполагается, что в условиях ожирения структурные элементы жировой ткани находятся в состоянии нарастающей гипертрофии и постоянного оксидативного стресса, вызванного, в частности, токсическим воздействием промежуточных продуктов метаболизма жирных кислот (22). Это приводит к активации внутриклеточных сигнальных систем в адипоцитах и экспрессии указанных выше факторов, осуществляющих хемотаксис макрофагов и способствующих их миграции в жировую ткань. Последние, в свою очередь, активируют и далее усиливают воспалительные процессы во всей жировой ткани организма (23). В дальнейшем происходит генерализация воспаления с повышением синтеза такихпровоспалительных цитокинов, как интерлейкин-1-бета (ИЛ-1В) и интерлейкин-6 (ИЛ-6), а также С-реактивного белка (СРБ) (24).

Таким образом, большие объемы жировой ткани становятся постоянным источником значительных количеств провоспалительных цитокинов, синтезируемых как самими адипоцитами, так и мигрировавшими в жировую ткань макрофагами, что приводит к формированию и поддержанию в организме хронического вялотекущего воспалительного процесса. Особенность данного воспаления заключается в том, что оно не вполне соответствует общепринятому патофизиологическому представлению об этом процессе. Для его описания были даже предложены специальные термины, такие как мета-воспаление или пара-воспаление. Его характерной чертой можно считать невысокую интенсивность, не дающую прямых клинических симптомов, но, в то же время, выраженную системность, т.е. воздействие на широкий спектр органов и тканей, приводящее к изменению их метаболизма, нарушению их функции и параллельной активации в них реакций иммунной системы. Примерами такого системного воздействия могут служить сосудистый атерогенез, инсулинорезистентность и сахарный диабет 2-го типа (25).

Все перечисленные цитокины, являясь продуктами синтеза активированных макрофагов, обладают, в свою очередь, способностью стимулировать активность других клеточных элементов иммунной системы, что ведет к последующему дальнейшему усилению воспалительного ответа. В этой связи одной из наиболее важных мишеней провоспалительных цитокинов, синтезируемых макрофагами и адипоцитами, являются Т- хелперы, регуляторные субпопуляции Т-лимфоцитов, осуществляющие контроль за характером, направленностью и интенсивностью иммунного ответа. В настоящее время выделяют два типа Т-хелперов, различающихся по спектру свойственных им регуляторных функций, это Th-1 тип, контролирующий клеточные формы иммунного ответа, и Th-2 тип, регулирующий гуморальный компонент иммунного ответа (26).

Воспаление, генерируемое активированными макрофагами при ожирении, не связано с проникновением в организм чужеродного агента и, следовательно, не имеет специфической антигенной направленности и не связано с синтезом специфических антител. Однако, один из цитокинов, продуцируемых активированными макрофагами в жировой ткани, а именно ИЛ-6, обладает способностью стимулировать реакции, контролируемые Т-хелперами типа Th-2 (27). Это дает основания предполагать, что иммунные реакции, опосредованные Th-2 хелперами, могут усиливаться или как минимум существенным образом изменяться под воздействием постоянного избыточного синтеза ИЛ-6 у пациентов с ожирением.

Значение этого взаимодействия становится более понятным, если принять во внимание тот факт, что бронхиальная астма является как раз тем заболеванием, чей патогенез включает в себя как хроническое персистирующее воспаление, локализующееся в стенках дыхательных путей, так и смещенность регуляторного профиля Т-хелперов в направление реакций типа Th-2, т.е. гуморального иммунного ответа. Именно непропорционально высокий уровень синтеза иммуноглобулинов класса E (IgE) считается в настоящее время одним из факторов развития атопической бронхиальной астмы. ФНО-а, уровень которого существенно повышен при ожирении, также играет роль в отдельных звеньях патогенеза бронхиальной астмы, усиливая воспалительные явления в стенке бронхов. Таким образом, молекулярно-клеточные механизмы, участвующие в патогенезе как ожирения, так и астмы, во многом совпадают и, следовательно, существует большая вероятность того, что они могут иметь друг на друга определенное взаимное влияние (28).

И хотя считается, что провоспалительные цитокины при астме действуют в основном локально, формируя воспалительный процесс непосредственно в стенке дыхательных путей, не исключено, тем не менее, что при этом заболевании также могут присутствовать элементы системного воспаления. Напротив, уровень интерлейкина-10, подавляющего продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО-а, при ожирении оказывается сниженным, что также может рассматриваться как один из факторов, увеличивающих степень воспалительной реакции в организме и предрасполагающих к более тяжелому течению астмы у тучных лиц (29) распространенных заболеваний.

В заключение следует отметить, что, несмотря на определенные успехи в изучении влияния ожирения на состояние пациентов с бронхиальной астмой, многое в этой области остается неясным. Требуется проведение дальнейших высокотехнологичных исследований по выяснению механизмов такого влияния на клеточном и молекулярном уровне. Необходима более детальная оценка клинических последствий взаимодействия этих заболеваний, а также анализ эффективности различных вариантов медикаментозной терапии.

СПИСОК ИТЕРАТУРЫ

1. Gershon A., Wang C., Guan J. et al. Burden of comorbidity in individuals with asthma. Thorax 2010; 65: 612618.
2. Mannino D.M. et al. Surveillance for asthma — United States, 1988—1999. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2002; 51: 1-13.
3. Lenzer J. Obesity related illness consumes a sixth ofUShealthcare budget. BMJ 2010; 341:c6014.
4. Beyther D.A. et al. Overweight, obesity and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2007; 175: 661-667.
5. Sood A. et al. Lean mass predicts asthma better than fat mass among females. European Respiratory Journal. 2011; 1 (37): 65-71.
6. DixonA. et al. An Official American Thoracic Society Workshop Report: Obesity and Asthma. The Proceedings of the American Thoracic Society. 2010; 7: 325-335.
7. Kier C. et al. Childhood Overweight and Obesity and Their Association With Asthma. Journal of Asthma & Allergy Educators. 2010; October, 27.
8. Saint-Pierre P., Bourding A. et al. Are overweight asthmaics more difficult to control. Allergy 2006; 61: 79-84.
9. Yeh K. et al. Impact of Obesity on the Severity and Therapeutic Responsiveness of Acute Episodes of Asthma. J Asthma. 2011; May, 23.
10. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких (взрослое население). Приказ Минздрава Российской Федерации № 300 от 09.10.1998.- М., 1998. - 38 с.
11. Peters-Golden M., Swern A., etal. Influence of the body mass index on the response to controller agents. Eur. Respir. J. 2006;27:495-503.
12. Berkenbosch J. The Effect of Obesity on ICU Course in Pediatric Patients With Status Asthmaticus. Chest. 2010. - V.138/ -P.315
13. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. - М.: Русский врач, 2001. — 280 с.
14. Vollmer W., Markson L. et al. Association of asthma control with health care utilization and quality of life. Am. J. Respr. Crit. Care Med. 1999; V.160. P. 1647-1652.
15. Wellen K., Hotamisligil G. Inflammation, stress and diabetes. J Clin Invest 2005; 115 (5): 1111—1119.
16. Hotamisligil G.S.,ShargillN.S., Spiegelman B.M. Adipose tissue expression of tumor necrosis factor-а: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science. 1993. 259: 87-90.
17. Wellen K.E., Hotamisligil G.S. J Clin Invest. 2003; 112 (12): 1785—1788.
18. De Luca C., Olefsky J.M. Inflammation and insulin resistance. FEBS Lett. 2008; 582 (1): 97-105.
19. Hotamisligil G.S. Inflammation and Metabolic Disorders. Nature 2006, 444 (7121): 860-7.
20. Hirosumi J. et al. A central role for JNK in obesity and insulin resistance. Nature. 2002. 420: 333-336.
21. Rosen B.S. et al. Adipsin and complement factor D activity: an immune-related defect in obesity. Science. 1989. 244: 1483—1487.
22. Nguyen M., Satoh H., Favelyukis S. et al. JNK and tumor necrosis factor-а mediate free fatty acid-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes. Journal of Biological Chemistry. 2005; 280 (42): 35361-35371.
23. Uysal K.T., Wiesbrock S.M., Marino M.W., Hotamisligil G.S. Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function. Nature. 1997. 389: 610-614.
24. Florez H., Castillo-Florez S., Mendez A. et al. C-reactive protein is elevated in obese patients with the metabolic syndrome. Diabetes Research and Clinical Practice. 2006; 71 (1): 92-100.
25. Caricilli A. et al. Inhibition of toll-like receptor 2 expression improves insulin sensitivity and signaling in muscle and white adipose tissue of mice fed a high-fat diet. J Endocrinol. 2008; 199 (3): 399-406.
26. Хаитов Р. Физиология иммунной системы. - М.: ВИНИТИ РАН, 2001. — 224 с.
27. Heijink I.H. et al Interleukin-6 promotes the production of interleukin-4 and interleukin-5 by interleukin-2- dependent and -independent mechanisms in freshly isolated human T cells. Immunology. 2002; 107: 316-324.
28. Scott H. et al. Airway Inflammation is Augmented by Obesity and Fatty Acids in Asthma. European Respiratory Journal. 2011; February, 10.
29. Pretolani M., Goldman M. Cytokines involved in the down-regulation of allergic airway inflammation. Res. Immunol. 1997; 148: 33-38.