Побочные эффекты противоэпилептических препаратов первого и второго поколения

АННОТАЦИЯ

Исследована частота и сравнительная характеристика побочных эффектов применения противоэпилептических препаратов первого и второго поколений. Выявлена меньшая токсичность, лучшая переносимость и удобство применения противоэпилептических препаратов второго поколения.

Ключевые слова: противоэпилептические препараты, побочные эффекты, ламотриджин (ЛТД), леветирацетам (ЛЕВ), частота, карбамазепин (КБЗ), вальпроевая кислота (ВПК).

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Ежегодный рост заболеваемости эпилепсией составляет от 40 до 70 человек на 100 тыс. населения, при этом приблизительно у 1/3 пациентов заболевание является пожизненным. По данным ВОЗ более 75% из 40 млн больных эпилепсией в мире не получают адекватного лечения [1, 2]. Длительность фармакотерапии эпилепсии составляет в среднем от двух до пяти лет, однако около 40% больных вынуждены получать лечение пожизненно. Стратегия лечения эпилепсии предполагает достижение медикаментозной (а впоследствии и полной) ремиссии при максимально высоком качестве жизни [3].

Целью фармакотерапии эпилепсии является полное устранение приступов при отсутствии побочных эффектов противоэпилептических препаратов (ПЭП). К сожалению, у многих пациентов наблюдаются те или иные побочные эффекты лекарственной терапии либо развивается резистентность к проводимому лечению [3]. Важное значение имеет монотерапия, поскольку при этом снижается вероятность развития побочных эффектов и исключаются проблемы, связанные со взаимодействием лекарств.

Кроме того, монотерапия может быть дешевле, поскольку многие ПЭП (в основном традиционные) обладают способностью активации процессов биотрансформации в печени путем индукции энзимов, что приводит к снижению концентрации в плазме крови препаратов сопутствующей терапии и таким образом требует повышения дозы.

Согласно последнего обзора Кохрейна [4] дополнительными факторами риска, приводящими к деменции у больных эпилепсией, являются необходимость длительного приема антиэпилептических препаратов, побочным эффектом которых является токсическое воздействие на печень и головной мозг. Эпилепсия требует продолжительного и интенсивного медикаментозного лечения. Полное прекращение припадков возможно у половины из всех больных эпилепсией. У 30% пациентов это состояние может бытьдостигнуто при дозировках, вызывающих те или иные побочные эффекты. Лекарственные поражения печени составляют около 10% от всех побочных реакций макроорганизма, связанных с применением антиэпилептических препаратов. В 25 - 28% случаев лекарственные поражения печени являются причиной развития фульминантной печеночной недостаточности [5]. Поэтому при лечении эпилепсии учитываются ожидаемые положительные результаты и проявления побочных эффектов.

Таблица - Частота побочных эффектов

Целью настоящего исследования явилось изучение побочных эффектов и частота их возникновения у двух современных противоэпилептических препаратов второго поколения (ПЭП-II): ламотриджина (ЛТД) и леветирацетама (ЛЕВ) по сравнению с препаратами первого поколения (ПЭП-I) карбамазепина(КБЗ) и вальпроевой кислоты(ВПК).

Дизайн исследования. Проанализировано по 50 больных эпилепсией, находящихся под наблюдением эпилептолога, регулярно принимающих монотерапию противоэпилептических препаратов второго поколения (ПЭП-II): ламотриджина (ЛТД) и леветирацетама (ЛЕВ) и первого поколения (ПЭП-I): карбамазепина(КБЗ) и вальпроевой кислоты(ВПК) со стажем заболевания от 3 лет и выше. Обследование и лечение проводилось согласно стандартам диагностики и лечения.

При анализе побочных эффектов отмечалось влияние на общее состояние, на центральную нервную систему и на психическое состояние пациентов. При применении КБЗ характерными побочными действиями являлись: возбуждение, галлюцинации, депрессия, агрессивное поведение, активация психоза, диплопия,

нарушения аккомодации. При применении ВПК кислоты наиболее часто выявлялись - тошнота, рвота, диарея, боль в желудке, анорексия или повышение аппетита, нарушения функций печени, сонливость, тремор, парестезии, спутанность сознания, периферические отеки, кровотечение, лейкопения, тромбоцитопения. При длительном приеме - временное выпадение волос. Самым частым побочным эффектом ЛТД являлась экзантема. При появлении сыпи препарат немедленно отменяли. Другими редкими побочными эффектами являлись ветилиго, желудочно-кишечные симптомы, сонливость, тошнота, диплопия, идиосинкразическая тромбоцитопения, лейкопения и повышение уровня трансаминазы, которые созвучны с результатами других исследований [6]. У 6,4% больных наблюдаются нарушения сна, которые частично устраняются путём приёма препарата по утрам или в середине дня[7].

ЛТД хорошо переносился больными. Отмечается улучшение качества жизни больных. Самые частые побочные эффекты - сонливость, астения и головокружение, причём сонливость чаще бывает при более высоких дозах препарата, подтверждающие данные исследований [8]. Наблюдались желудочно-кишечные явления (анорексия, диарея) и побочные эффекты со стороны ЦНС (амнезия, атаксия, бессонница, нервозность, тремор, витилиго), а также диплопия и кожные реакции. Иногда развивалась эмоциональная неустойчивость и агрессивность. Результаты приведены в таблице.

По сравнению с препаратами первого поколения (ПЭП-I): карбамазепин (КБЗ) и вальпроевая кислота (ВПК), у ПЭП-II намного меньше побочных эффектов, связанных со стимуляцией или торможением активности ферментов, например, когнитивные, гормональные и другие. Высокая эффективность в сочетании с меньшей токсичностью, лучшей переносимостью и удобством применения (отсутствие необходимости проведения регулярного мониторинга концентрации препарата в крови). Это упрощает терапию и улучшает комплаентность больных, что абсолютно необходимо для успешного ведения больных с парциальной или генерализованной эпилепсией[9].

ПЭП-I (КБЗ, ВПК) обладают повышенной способностью развивать побочные эффекты из-за активации/торможения активности ферментов. Эти побочные эффекты маловероятны для большинства ПЭП-II, поэтому сейчас представляется возможным улучшить переносимость лечения. Частота досрочного прекращения применения ЛЕВ, ЛТД меньше, чем для карбамазепина и вальпроевой кислоты [10,11]. Применение ПЭП-II улучшает переносимость и комплаентность, имеют лучшую безопасность.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Epilepsy. Cognos Study. № 52. 1999, Decision Resources, Inc. www.dresources.com.
2. Epilepsy. DecisionBase 4. March 2000, Decision Resources, Inc. www.dresources.com.
3. Карлов В. А. Стратегия и тактика эпилепсии сегодня. // Журнал неврологии и психиатрии. 2004. № 8. С. 28-34.
4. Hermann, B., Seidenberg, M., Sager, M., Carlsson, C., Gidal, B., Sheth, R., Rutecki, P. and Asthana, S. (2008), Growing old with epilepsy: the neglected issue of cognitive and brain health in aging and elder persons with chronic epilepsy. Epilepsia, 49: 731-740. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01435.
5. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Лекарственные поражения печени//Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей/Под редакцией В.Т.Ивашкина.- М.:Изд.дом «М-Вести», 2002.-С.122- 131.
6. Kilpatrick E.S., Forrest G. & Brodie M.J. (1996). Concentration-effect and concentration-toxicity relations with lamotrigine: a prospective study. Epilepsia 37, 534-538.
7. Ben-Menachem E. & Falter U. (2000). Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy. European Levetiracetam Study Group. Epilepsia 41, 1276-1283.
8. Betts T., Waegemans T. & Crawford P. (2000). A multicentre, double-blind, randomized, parallel group study to evaluate the tolerability and efficacy of two oral doses of levetiracetam, 2000 mg daily and 4000 mg daily, without titration in patients with refractory epilepsy. Seizure 9, 80-87.
9. Steinhoff B.J., Hirsch E, Mutani R. & Nakken K.O. (2003). The ideal characteristics of antiepileptic therapy: an overview of old and new AEDs. Acta Neurol Scand 107, 87-95.
10. Stefan H., Feuerstein T.J. Novel anticonvulsant drugs. Pharmacology & Therapeutics 113 (2007) 165-183
11. Белоусов Д.Ю. Побочные эффекты противоэпилептических препаратов второго поколения. // Качественная клиническая практика.- 2008. №2.- С. 79-81.