АННОТАЦИЯ
Одним из серьезных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний является избыточная масса тела, висцеральное ожирение, которое приводит к формированию метаболического синдрома. Все патологические проявления при МС, как метаболические, так и сосудистые, патогенетически тесно взаимосвязаны. Рамки метаболического синдрома значительно расширились, а клинические проявления уточнены. Диагностические критерии облегчают скрининг таких пациентов в условиях амбулаторной практики с применением методов, входящих в стандартные обследования. Основной целью лечения больных МС является снижение общего риска ССЗ и смертности.
Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет
Одной из основных причин высокой смертности трудоспособного населения в мире является рост сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые составляют 30% или 17,5 млн смертей в год. В Европе на долю ССЗ приходится около половины всех смертей ежегодно. Во многих странах Азии ССЗ также стали основной причиной смерти. В ее структуре ведущее место занимают инфаркт миокарда (ИМ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), застойная сердечно-сосудистая недостаточность, инсульты [1, 2]. В связи с чем, важнейшей задачей здравоохранения является выявление наиболее значимых факторов риска (ФР) ССЗ, причин и механизмов их развития. Одним из серьезных ФР развития ССЗ является избыточная масса тела (МТ), висцеральное ожирение, которое приводит к формированию метаболического синдрома (МС) [3, 4]. По данным ВОЗ, практически каждый четвертый житель планеты (около 1,7 млрд. человек) имеет избыточную массу тела и ожирение. За последние 10 лет количество больных ожирением выросло на 75%. Численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается каждые 10 лет на 10%. Прогнозируется, что к 2025 г. от ожирения будут страдать уже 40% мужчин и 50% женщин [1-4].
В последние десятилетия отмечается повышенный интерес к метаболическому синдрому (МС) - одной из важнейших проблем современной медицины. МС широко распространен и его частота продолжает нарастать [4, 5]. В США он регистрируется у 35-39% взрослой популяции. В Казахстане нарастает распространение ожирения и сахарного диабета 2 типа (СД-2). Так, ожирение выявляется примерно у половины взрослого населения. Количество больных СД превысило, по данным национального регистра, 200 тысяч человек [6]. Многие ученые достаточно давно указывали на взаимосвязь ожирения, СД, артериальной гипертензии (АГ) и дислипидемии. Термин «Метаболический синдром» был предложен G. Reaven в 1988 г. Он объединил вышеупомянутые патологические состояния, и высказал идею о том, что они обусловлены единым феноменом - резистентностью к инсулину (ИР). Ранее использовавшиеся в литературе, термины «Смертельный квартет», «синдром Х» - синонимы МС указывают на его тяжесть и недостаточную изученность.
Частое сочетание висцерального ожирения, нарушений углеводного, липидного обменов и АГ, наличие тесной патогенетической связи между ними послужило основанием для выделения их в самостоятельный синдром - МС. Выделение МС в отдельную нозологическую единицу имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, т.е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или по крайней мере уменьшения выраженности основных его проявлений, а с другой, - оно предшествует возникновению таких заболеваний, как СД-2 и атеросклероз, которые являются основными причинами повышенной смертности населения. В то время как исследователи в крупнейших медицинских ассоциациях не могут прийти к единому мнению относительно критериев МС, эксперты ВОЗ оценили ситуацию следующим образом: «Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей индустриально развитые страны. Это может оказаться демографической катастрофой для развивающихся стран. Распространенность МС в 2 раза превышает распространенность СД, и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50%» [1].
Согласно рекомендациям экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией (ГИ), которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обменов и АГ. Это определение наиболее точно и полно отражает суть МС. В настоящее время рамки МС значительно расширились, а клинические проявления уточнены. МС объединяет абдоминальное ожирение, АГ, дислипидемию, гипергликемию, ИР, ранний атеросклероз, нарушение гемостаза и хронического субклинического воспаления, подагру, микроальбуминурию, гиперандрогению [7, 8]. Ряд авторов указывает на целесообразность включения в рамки МС ГИ (следствие ИР) и эндотелиальную дисфункцию (ЭД) [9, 10]. У больных МС чаще обнаруживаются изменения со стороны органов пищеварения. Каждый компонент МС сопровождается вторичным поражением печени по типу неалкогольной жировой болезни - стеатоза печени, холелитиаза. Лица с избыточной массой тела имеют склонность к развитию панкреатита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [7].
Российские эксперты не считают обоснованным включение СД-2 в перечень компонентов МС, в отличие от рекомендаций Американской ассоциации сердца /Национального института сердца, крови и легких (AHA/ NHLBI). Это связано с тем, что понятие «синдром» означает совокупность симптомов с общим патогенезом. Что касается СД-2, то его нельзя отнести к симптому, поскольку он является самостоятельным серьезным заболеванием со своими этиологией и патогенезом, зачастую с необратимым изменением в -клеток поджелудочной железы. Ведущие российские и зарубежные специалисты, изучающие проблему МС, рассматривают его как стадию, предшествующую атеросклерозу и СД-2. Это положение нашло подтверждение в целом ряде клинических и экспериментальных исследований. В свою очередь атеросклероз и СД-2 - одни из главных причин фатальных ССЗ и преждевременной смерти. В то же время при своевременной и адекватно подобранной терапии практически все патогенетические проявления МС являются обратимыми. Таким образом, в основе выделения МС в отдельную нозологию лежит принцип первичной профилактики СД, атеросклероза и их последствий [1].
У лиц с ожирением вероятность развития АГ на 50% выше, чем у лиц с нормальной МТ. Как показало Фремингемское исследование, на каждые лишние 4,5 кг массы тела систолическое артериальное давление (САД) повышается на 4,4 мм рт.ст. у мужчин и на 4,2 мм рт.ст. у женщин. В целом ряде исследований была продемонстрирована прямая пропорциональная зависимость между МТ и общей смертностью. В большей степени повышенная летальность ассоциировалась с повышенной МТ и была обусловлена сердечно-сосудистой патологией. По данным Фремингемского исследования установлено, что частота ССЗ увеличивается с повышением МТ как у мужчин, так и у женщин. Эта тенденция имела место в отношении частоты распространения ИБС, ИМ, внезапной смерти и мозгового инсульта. Данные мультивариантного анализа подтвердили, что ожирение действительно является достоверным, независимым, прогностическим ФР ССЗ у мужчин и женщин.
В исследовании Nurses Health Study у женщин с нормальным ИМТ риск ИБС был выше, чем у женщин с ИМТ<21 кг/м2. При значении ИМТ в пределах 25,0-28,9 кг/м2 риск ИБС повышался в 2 раза, а при ИМТ>29 кг/м2 - в 3 раза. Само по себе увеличение МТ также является фактором сердечно-сосудистого риска (ССР). Результаты Фремингемского исследования показали, что степень повышения МТ после 25 лет прямо коррелировала с риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Снижение ИМТ уменьшало степень этого риска. В другом исследовании изучали влияние изменений МТ на динамику ССО в течение 15 лет. После стандартизации по возрасту, статусу курения, исходной МТ и степени выраженности ФР динамика МТ осталась достоверным прогностическим фактором для ССЗ: повышенного уровня АД, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), мочевой кислоты, уровня глюкозы натощак и через 2 ч после еды. У мужчин с наибольшей прибавкой МТ отмечалось и наибольшее увеличение ССР, а у мужчин, сумевших снизить МТ на >10% от исходной, значительно уменьшалась степень выраженности ФР. Известно, что ожирение I степени увеличивает риск развития СД-2 в 3 раза, II степени - в 5 раз и III степени - в 10 раз [1].
Особую опасность представляет центральный тип ожирения с преимущественным отложением жара в абдоминальной области. Ожирение ассоциируется с СД-2, ИБС, дислипидемией, АГ. Ожирение наряду с инсулинорезистентностью (ИР) является независимым ФР развития СД-2, атеросклероза и других ССЗ [5]. Установлено, что ГИ, ИР и другие метаболические нарушения, связанные с ожирением, наблюдаются при определенном характере распределения жира в организме. Именно центральный, абдоминальный или висцеральный тип ожирения, при котором белый жир преимущественно аккумулируется в брыжейке и сальнике, является предиктором развития СД-2 и роста ССЗ, в отличие от ожирения другой локализации с отложением бурого жира. Впервые Vague в 1956 г. описал концепцию ведущей роли висцерального ожирения в развитии нарушения толерантности к глюкозе, СД-2 и атеросклероза. В дальнейшем ряд эпидемиологических исследований продемонстрировал связь висцерального ожирения с ИР и ГИ [1, 9, 10].
В развитии ИР при ожирении ведущую роль играют неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК), и появление ИР определяет не общая МТ, а масса висцерального жира. В свою очередь, ГИ при ИР способствует накоплению жиров, депонируя глюкозу и жиры в жировой ткани. С другой стороны, ГИ подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения и ГИ. ГИ, воздействуя на гипоталамические центры, приводит к развитию гиперфагии и дальнейшему прогрессированию ожирения. Американскими специалистами предложено исключить ожирение из разряда основного критерия МС, оставляя его в перечне симптомов. Обоснованием для такого предложения послужило отсутствие точных критериев окружность талии (ОТ), как показателя висцерального типа ожирения, у представителей разного этноса. В настоящее время используются средние европейские, азиатские, американские и другие критерии ОТ, которые несущественно отличаются друг от друга. Изменение критериев МС, с одной стороны, не столь существенно для ученых, владеющих этой проблемой, с другой стороны, для практикующих врачей в реальном времени необходимы конкретные рекомендации [1].
Висцеральную жировую ткань многие исследователи рассматривают как самостоятельный эндокринный орган, так как в ее адипоцитах синтезируется большое количества гормонально активных веществ; к ним относятся: лептин, резистин, свободные ЖК (СЖК), фактор некроза опухоли-а, инсулиноподобный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена-I (PAI-I), ангиотензиноген, ангиотензин- II, интерлейкины, простагландины, эстрогены и другие. Эти вещества оказывают непосредственное влияние на развитие нарушений метаболизма углеводов, липидов, чувствительности к инсулину, а также патологических изменений сердечно-сосудистой системы. Ключевыми механизмами в генезе АГ при МС служат висцеральное ожирение, ИР и ГИ. ГИ активизирует симпатическую нервную систему (СНС), в результате чего повышается сердечный выброс и усиливается вазоконстрикция. Установлено, что повышенная активность СНС позволяет прогнозировать развитие АГ при ожирении. Наличие ГИ также является предиктором АГ. Однако независимое значение инсулина в патогенезе АГ при МС некоторыми исследователями ставится под сомнение. ГИ, возможно, является одним из наиболее важных, но не единственным механизмом развития АГ при МС [1, 3, 4].
Существуют данные о способности НЭЖК вызывать гиперсимпатикотонию, повышать активность а- адренорецепторов сосудистой стенки, и таким образом провоцировать рост АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Способность повышать активность СНС обнаружена у лептина, секретируемого адипоцитами висцерального жира. Концентрация лептина в плазме прямо пропорциональна степени ожирения. Уровень лептина тесно коррелирует с ИМТ, АД, содержанием ангиотензина и норадреналина. Исследования по изучению причинной связи гиперлептинемии и АГ показали, что у лиц с ожирением АД концентрация лептина, инсулина и норадреналина оказались выше, чем у больных АГ с нормальной МТ. Причем повышение АД на фоне увеличения МТ более тесно коррелировало с ростом концентрации норадреналина, чем инсулина, т.е. повышение активности СНС предшествовало развитию ГИ. У лиц с ожирением отмечена зависимость величины АД от концентрации лептина, которая отсутствовала у пациентов с АГ и нормальной МТ [3, 4, 7]. ГИ способствует также активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Это может быть вызвано увеличением секреции ренина, которое обусловлено гиперсимпатикотонией. В свою очередь, активация РААС приводит к увеличению секреции ангиотензина II, который вызывает спазм гладких мышц артериол, повышение гидростатического давления в почечных клубочках, усиление синтеза альдостерона и реабсорбцию натрия. Известно, что ангиотензин II образуется адипоцитами висцеральной жировой ткани и эндотелием сосудов.
В результате экспериментальных работ было установлено, что ГИ блокирует трансмембранные ионообменные механизмы (Na-, К- и Са-зависимой АТФ-азы), что приводит к повышению содержания внутриклеточного натрия и кальция и уменьшению калия, в т.ч. в гладкомышечных элементах сосудов. Это увеличивает чувствительность сосудистой стенки к прессорным агентам - катехоламинам и ангиотензину. Инсулин способен повышать реабсорбцию натрия в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, таким образом, задерживая жидкость и способствуя развитию гиперволемии, а также повышению содержания натрия и кальция в стенках сосудов и их спазму [3]. Инсулин является мощным фактором, стимулирующим клеточный рост и клеточную пролиферацию. ГИ, вызывая пролиферацию ГМК сосудов, суживает их просвет, что приводит к росту общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).
Определенная роль в генезе АГ при висцеральном ожирении и ИР отводится дисфункции эндотелия. Эндотелий сосудов секретирует большое количествовазоактивных веществ, нейрогормонов и тромбоцитарных медиаторов. В нормальных условиях, секретируемьге эндотелием вазоконстрикторы (эндотелии, тромбоксан, ангиотензин) и вазодилататоры (оксид азота и простаци-клин) находятся в равновесии. В эксперименте введение инсулина вызывает вазодилатацию и снижение АД. Но у больных с ИР и ГИ отмечается снижение продукции оксида азота и нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации. Это может быть связано с уменьшением чувствительности к инсулину эндотелия, а возможно, и подавляющим влиянием НЭЖК на активность NO-синтетазы. Существуют данные о влиянии АГ на развитие ИР и даже СД-2. АГ сопровождается хроническим повышением ОПСС, что нарушает доставку и утилизацию глюкозы периферическими инсулинзависимыми тканями. Со временем это приводит к ИР, гипергликемии, ГИ и развитию МС и СД-2. Таким образом, очевидно, что все патологические проявления при МС, как метаболические, так и сосудистые, патогенетически тесно взаимосвязаны [1, 4].
По мере прогрессирования ИР количество инсулина, вырабатываемого в-клетками поджелудочной железы, становится недостаточным для ее преодоления. В результате развивается относительный дефицит инсулина, что усиливает гипергликемию. Ранним признаком нарушения функции в-клеток поджелудочной железы служит нарушение 1-й фазы секреции инсулина - фазы быстрого высвобождения. Вначале развивается гипергликемия натощак, затем постпрандиальная. Формируется нарушение толерантности к углеводам, а затем СД-2. Висцеральное ожирение, ИР, ГИ, гипергликемия и гиперлипидемия способствуют развитию протромботического состояния, а также окислительного стресса (ОС), т.е. интенсивному образованию свободных радикалов - высоко реакционных соединений, которые взаимодействуют с молекулами липидов. Они также связываются с молекулами NO и ингибируют такие его эффекты как вазодилатация, подавление адгезии лейкоцитов, активации, секреции и адгезии тромбоцитов, угнетение экспрессии провоспалительных генов, пролиферации ГМК.
Таким образом, при ОС утрачиваются не только антиатерогенные защитные свойства NO, но и присоединяются дополнительные патологические механизмы повреждения эндотелия. Происходит усиление адгезии лейкоцитов к эндотелию, усиление адгезии и агрегации тромбоцитов и повышение пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) сосудистой стенки. Окисленные липиды сильнее тормозят активность NO, стимулируют секрецию вазоконстрикторов - эндотелина I, тромбоксана А2, которые не только вызывают вазоспазм, но и усиливают пролиферацию ГМК сосудов, а возможно, и являются индукторами апоптоза эндотелиоцитов. Эти процессы способствуют раннему развитию атеросклероза и всех его осложнений.
В Российских рекомендациях, в отличие от других, повышение уровня ХС ЛНП рассматривается как один из критериев диагностики МС. В действительности, гипертриглицеридемия (ГТГ) и повышение ХС ЛНП являются наиболее характерными для МС показателями нарушения липидного обмена. При МС увеличивается объем висцерального жира, что в свою очередь увеличивает образование адипоцитами НЭЖК, которые через портальную вену попадают непосредственно в печень. Это приводит к синтезу ЛОНП, обогащенных ТГ. Дислипидемия, развившаяся вследствие МС, характеризуется количественными и качественными изменениями липопротеидов крови. Из количественных изменений липопротеидов наиболее характерными являются повышение уровня ТГ, ХС ЛНП и ХС ЛОНП, которые являются основными носителями ТГ, а также снижение содержания ХС ЛВП.
У больных с МС нередко нарушен катаболизм ЛНП и увеличена их концентрация в плазме крови, из-за того, что состояние ИР меняет конформацию апобелка В-100 и частицы ЛНП приобретают более низкую афинность к ЛНП-рецепторам. Повышение уровня ХС ЛНП у больных с МС может быть обусловлено ростом концентрации ремнантных частиц (липопротеидов промежуточной плотности (ЛПП), которые также катаболизируются через апо-В/Е рецепторы. ИР повышает секрецию белка апо-В-100, который служит субстратом для сборки ТГ-богатых частиц- ЛОНП. При эффективном гидролизе ЛОНП конечным продуктом является повышенная концентрация ХС ЛНП, что также может быть одной из причин роста этого класса липопротеидов в плазме крови. У лиц с МС при повышении уровня ТГ из-за эффективной работы гликопротеина СЕТР по принципу «масса-действие» количество эфиров ХС в ЛОНП повышается, а в ЛВП - снижается. Большее количество ЛОНП приводит к большему количеству ЛНП также в результате эффективного гидролиза в каскаде ЛОНП-ЛПП-ЛНП. И, наконец, состояние ИР и МС нередко сопровождается вторичной гиперхолестеринемией (ГХС) из-за накопления висцерального жира, повышенной МТ, т.е. в тех ситуациях, когда снижена активность ЛНП-рецепторов (термин down-regulation в англоязычной литературе) [1, 3]. Длительное бессимптомное течение МС диктует необходимость скринингового обследования прикрепленного населения.
Необходимый минимум в обследовании больного с подозрением на наличие МС: измерение артериального давления, измерение окружности талии, бедер, роста, веса, вычисление ИМТ, определение уровня глюкозы натощак, холестерина. Согласно критериям ВОЗ для диагностики МС, кроме выявления инсулинорезистентности, необходимо наличие двух и более признаков: - АГ выше 140/90 мм рт. ст., повышение триглицеридов более 1,7 ммоль/л. - снижение холестерина ЛПВП (менее 0,9 ммоль/л у мужчин или 1 ммоль/л у женщин). - индекс массы тела более 30 кг/м1. - экскреция альбумина с мочой более 20 мкг/мин. Однако для врачей первичного звена здравоохранения необходимо было разработать и предложить диагностические критерии, облегчающие скрининг таких пациентов в условиях амбулаторной практики с применением методов, входящих в стандартные обследования. В связи с чем, были разработаны критерии диагностики МС ВНОК (2009): • основной признак - центральный (висцеральный или абдоминальный) тип ожирения - окружность талии (ОТ)>80 см у женщин и >94 см у мужчин; • дополнительные критерии: АГ (АД>130/85 мм рт.ст.), повышение уровня ТГ (>1,7 ммоль/л), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) (<1.0 ммоль/л у мужчин; < 1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) (>3,0 ммоль/л), гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак >6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л). Наличие центрального ожирения и двух вышеназванных дополни - тельных критериев является основанием для диагностики у пациента МС [2, 3].
Основной целью лечения больных МС является снижение общего риска ССЗ и смертности. К немедикаментозным методам коррекции относят: отказ от курения, ограничение калорийности питания в основном за счет ограничения жиров, ограничение углеводов, уменьшение потребления соли, расширение режима физических нагрузок, применение фитотерапии. Наиболее эффективным средством для уменьшения инсулинорезистентности является метформин. Основной механизм действия связан со снижением продукции глюкозы печенью. Не оказывая прямых эффектов на в—клетки, метформин опосредованно улучшает секрецию инсулина, снижая глюкозотоксичность и концентрацию СЖК (липотоксичность). Препарат благоприятно сказывается на метаболизме липидов плазмы в связи с гиполипидемическим и антиатерогенным действием. Обладает способностью снижать окисление СЖК на 10-30%, улучшает чувствительность тканей к инсулину, способствует коррекции нарушенной секреции инсулина, замедляет процесс всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте, обладает анорексигенным действием. Наряду с лечением ожирения необходимо оценивать и лечить сопутствующие нарушения, так как они влияют на прогноз жизни больных.
В основе Российских рекомендаций лежит первичная профилактика ССЗ и СД. Краеугольным камнем в лечении ожирения и МС являются немедикаментозные методы, такие как правильное питание, повышение физической активности, отказ от вредных привычек, т.е. формирование ЗОЖ. Эффективность таких мероприятий доказана результатами многочисленных рандомизированных международных и российских исследований [1]. Повышение уровня знаний врачей и населения, диспансеризация, своевременное лечение и профилактика ССЗ, - только все эти меры в полном объеме помогут улучшить положение с заболеваемостью и смертностью.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Коллектив авторов. Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома в Российской Федерации: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лечение // Профилактическая медицина. - 2010. - №5. - С. 27-32.
- Alberti G. // Eur. Heart J. - 2005. - 7 (Suppl. D). - P. 3-5.
- Мамедов М.Н. Метаболический синдром - больше, чем сочетание факторов риска: принципы диагностики и лечения. - М., 2006. - 48 с.
- Шевченко О.П. Метаболический синдром // Москва. - 2004. - 13 с.
- Калиниченко С.Ю. и др. // Consilium Medicum. - 2012. - №7. - P. 1-9.
- Sturm R. // Arch. International Med. - 2003. - №16. - Р. 216.
- Гавриш Р.В. Метаболический синдром в практике терапевта // Вестн. эндокриологии. - 2012. - №3 (27). - С. 39-41.
- Зельцер М.Е. и соавт. Метаболический синдром и гипогонадизм // Вестн. Эндокринологии. - 2012. - №4. - С. 38-42.
- Baron A.D. // J. Diabetes Complications. - 2002. - №16. - P. 92-102.
- Huang P.L. // Dis. Model Mech. - 2009. - №2. - P. 231.