Процессы регенерации при экспериментальном циррозе печени у кроликов при внутрипеченочном введении криопреципитата

РЕЗЮМЕ

Исследовано стимулирующее влияние криопреципитата, на регенерацию печени, у 22 кроликов с циррозом печени. Криопреципитат вводили чрескожно в печень, пункционным методом под контролем УЗИ. Результаты оценивали, выполняя биопсию печени под контролем УЗИ. Под действием криопреципитата в ткани печени при циррозе ускоряются процессы регенерации гепатоцитов (появление двуядерных и пролиферирующих клеток). Однако следует отметить, что восстановления исходной структуры печени мы не наблюдали. Процессы регенерации в печени сопровождаются улучшением клинической картины заболевания. Положительная динамика была также отмечена при УЗИ брюшной полости кроликов: асцита не было, плотность печени соответствовала норме, уменьшение размеров органа мы не наблюдали, это важно при прогрессировании фиброза.Высококонцентрированный раствор фибриногена, введенный пункционным методом в цирротически измененную ткань печени, является стимулятором ее регенерации, что улучшает клиническую и морфологическую картину заболевания.

Ключевые слова: печень, цирроз, регенерация, криопреципитат, кролики, ультразвук.

Введение. В отечественной и зарубежной литературе накоплен значительный опыт диагностики и лечения больных циррозом печени. Однако существуют проблемы излечения таких больных. Ежегодно от цирроза печени погибает 300 000 тысяч больных [7,10].

Известно, что печень обладает способностью к репаративной регенерации, равной которой нет ни в одном органе [4,13,17,42]. В основе регенерации паренхимы лежат процессы гипертрофии и гиперплазии гепатоцитов за счет гипертрофии и гиперплазии их ультраструктур. В развитии фиброза принимают участие как фибробласты портальных трактов, так и трансформированные в миофибробласты под влиянием различных экзо- и эндогенных факторов клетки Ито. Механизмы регуляции регенеративных процессов в печени изучены недостаточно. Это продолжает привлекать исследователей к поиску более эффективных и малотравматичных методов стимуляции физиологически сбалансированной регенерации элементов паренхимы и стромы, которая будет способствовать нивелированию имеющегося фиброзного поражения и связанных с ним явлений портальной гипертензии, улучшению качества жизни таких пациентов [32,32,37].

Физиологическая регенерация печени идет крайне медленно [14,15,22,39]. Прирост массы печени, по данным ультразвукового и сцинтиграфического исследования, компьютерной томографии и ангиографии, после резекций составляет около 50 г в сутки. Восстановление объема после резекции печени происходит через 6 месяцев путем размножения клеток в оставшейся части органа, т.е. имеет место регенерационная гипертрофия и гиперплазия [9,10,42]. Морфологические исследования регенерирующей печени показали, что ее резекция стимулирует митоз гепатоцитов, это приводит к увеличению количества делящихся гепатоцитов [4,5,13,14,18,29,30,33].

Известны другие способы хирургической стимуляции регенерации, в частности: лазерная резекция, посегментарная частичная резекция печени, интраоперационная лазерная очаговая коагуляция диафрагмальной поверхности печени, очаговая криодеструкция печени, очаговая или полная электрокоагуляция поверхности органа [2,3,11,34], а также внутрибрюшинное применение экстракта кипяченого материала в эксперименте с целью стимуляции репаративных процессов при острых массивных поражениях печени [16].

К сожалению, эффект большинства из вышеуказанных способов хирургической стимуляции регенерации является достаточно травматичным для цирротически измененной печени, а их стимулирующий эффект является кратковременным. Считается, что стимуляторами регенерации являются вещества,

образующиеся в момент гибели печеночных клеток на месте нанесения одного из видов хирургического или термического воздействия. Недостаточно изучены процессы биодеградации соединительной ткани, неупорядоченное накопление которой является основой цирроза печени [6,8,12,16,17,19,24,28, 34,35,40,41].

Для стимуляции регенерации цирротически измененной ткани печени кроликов, нами применен высококонцентрированный раствор фибриногена (криопреципитат). Применение препаратов фибриногена было начато в 70-х годах прошлого века после разработки технологии получения его высококонцентрированного раствора [23]. В состав криопреципитата входят фибриноген, фибринстабилизирующий фактор fxiii, фибронектин, плазминоген, альбумин и глобулярные фракции, iga, IgM, IgG, С-реактивный белок, С3-4 фракции комплемента, ЦИК, ц-, у-интерферон, интерлейкины-1р,2,4,6,8, фактор некроза опухолей а, церулоплазмин, ц1-антитрипсин, ц2-макроглобулин, р2-микроглобулин, трансферрин. Изучение хода репарации в ткани печени у мышей при обработке травматической раны органа позволило авторам оценить сбалансированность процессов восстановления функционального резерва каждого клеточного пула. Это имеет принципиальное значение для восстановления функционально активной структуры органа [23].

Для улучшения качества жизни пациентов с циррозом печени, мы исследовали регенерацию цирротической ткани в эксперименте на кроликах, путем введения им криопреципитата в печень.

Материал и методы исследования:

Под наблюдением находилось 22 кролика (12 - группа наблюдения, 10 - контрольная группа). Вес кроликов составлял от 1,700 до 2,500 кг. Цирроз печени был смоделирован нами на 12 кроликах, путем введения подкожно 50% тетрахлорметана (на оливковом масле), 2 раза в неделю, в течение 3х месяцев. Дозу подбирали, учитывая массу кроликов, 0,2мл на 1кг веса кролика, т.е. однократно вводили по 0,4мл тетрахлорметана. Проведенные исследования различных авторов, свидетельствует об отсутствии обратного развития цирроза печени, полученного с помощью тетрахлорметана [1,31,36,38]. Для подтверждения развития цирроза печени всем 22 кроликам была выполнена биопсия печени под контролем УЗИ иглой Квик-Кор 18 Гожей: через 2 и 3 месяца с момента начала введения тетрахлорметана. После подтверждения диагноза «цирроз печени» 12 кроликам из группы наблюдения, под контролем УЗИ пункционным методом, был введен криопреципитат по правому подреберью - в правый латеральный, передне-средний и левый латеральный сегменты иглой 25 гожей по 1мл, в каждую указанную точку. Контрольной группе кроликов, после получения цирроза печени, ежедневно в течение 6 недель, вводили внутрибрюшинно гепатопротектор - гептрал 10мг на 1кг веса.

Концентрат фибриногена получали в ходе стандартной сдачи крови из плазмы одного донора, методом холодового осаждения по измененной технологии криопреципитирования. Способ признан оригинальным, получен патент РФ № 2062103 от 20.06.96 [23]. Полученный в качестве концентрата фибриногена криопреципитат проверяли в соответствии с действующими нормативными актами: по общему количеству белка, фибриногена, по чистоте препарата, стерильности, апирогенности, нетоксичности [23]. Криопреципитат заготавливали и хранили в соответствии с регламентом, концентрацию свертывающего белка определяли в сохраняемом препарате в сроки до 21 дня. Для использования в качестве I компонента фибринового клея криопреципитат размораживали стандартным способом, учитывая объем препарата, в течение 3-5 минут и набирали в шприц.

Контрольное исследование результатов воздействия криопреципитата на ткань печени проводили через 3, 6, 9 месяцев после введения препарата в печень. Ткань печени для контрольного морфологического исследования, была получена пункционной иглой 18 Гожей под контролем УЗИ. В связи с опасностью развития осложнения у кроликов больных циррозом печени, пункционную биопсию выполняли из правого латерального, передне-среднего и левого латерального сегментов. Время проведения биопсии печени составляло в среднем 10-15мин, введение криопреципитата в печень- от 15 до 20мин. Осложнений во время проведения операции введения криопреципитата и диагностической биопсии печени мы не наблюдали. Операции проводили под анестезией - внутривенное введение реланиума 0,5%-0,5мл, дроперидола 0,25%-0,5мл. Дроперидол не оказывает токсического действия на печень. Реланиум оказывает слабое токсическое действие на печень.

Во всех случаях проводили гистологическое исследование парафиновых срезов, которые окрашивали гематоксилином-эозином, пикрофуксином по ван Гизону (для оценки состояния соединительной ткани), а также проводили PAS-реакцию (для выявления гликогена) и реакцию Перлса (для выявления гемосидерина). Морфологические изменения в печени оценивали полуколичественно.

Результаты и их обсуждение

Через месяц после введения тетрахлорметана подкожно у всех 22 кроликов была адинамия, вялость, снижение аппетита, выпадение шерсти, масса кроликов снизилась у 18 кроликов на 200-300гр, у 4 оставалась на прежнем уровне.

Через 2 месяца от начала введения тетрахлорметана у 18 кроликов мы выявили выраженные морфологические изменения в обеих долях печени: нарушение долькового и балочного строения, очаги дискомплексации и фрагментации печеночных балок, очажки оголения стромы, билирубиностаз, слабую мелкокапельную жировую дистрофию гепатоцитов, выраженное диффузное снижение содержания гликогена. При реакции Перлса ядра отдельных гепатоцитов были окрашены позитивно. У 5 из 18 кроликов были фрагменты длинных тонких фиброзных септ. Данная морфологическая картина соответствовала токсическому гепатиту с явлениями стеатоза, холестаза с началом формирования фиброзных септ. У 4 из 22 кроликов выявлены изменения характерные для формирующегося цирроза печени: тенденция к нарушению долькового и балочного строения, центролобулярные некрозы гепатоцитов (кариорексис и кариолизис) со слабой клеточной реакцией, выраженное диффузное снижение содержания гликогена в цитоплазме гепатоцитов. Мы наблюдали большое количество апоптозных телец. В центрах долек на месте некроза формировалась соединительная ткань. На границе очагов некроза и сохраненной паренхимы были очажки регенерации гепатоцитов, явления холангита и холангиолита. При окраске пикрофуксином мы наблюдали внутридольковый очаговый и неполный септальный фиброз.

Таким образом, через 2 месяца от начала введения тетрахлорметана у 18 кроликов выявлены признаки токсического гепатита с явлениями стеатоза и холестаза, из них у 5 кроликов - с началом формирования фиброзных септ. У 4 кроликов мы отметили признаки формирования неполного септального цирроза печени на фоне токсического гепатита с холангитом.

Через 3 месяца после введения тетрахлорметана у всех кроликов была отмечена слабость, адинамия, выпадение шерсти, снижение массы тела на 500 г. При УЗИ брюшной полости кроликов, через 3 месяца от начала введение тетрахлорметана, было отмечено увеличение размеров печени у 17 из 22 кроликов, у 5 была увеличена правая и средняя доли, левая соответствовала норме, повышение плотности ткани печени было у всех 22 кроликов. Диаметр воротной вены у всех кроликов варьировал по данным УЗИ от 4 до 6мм. Асцит мы наблюдали у 4 из 22 кроликов. Селезенка по данным УЗИ была увеличена у 7 из 22 кроликов и составляла 4х2см.

При морфологическом исследовании ткани печени кроликов через 3 месяца от начала введения тетрахлорметана во всех биоптатах выявлено нарушение долькового и балочного строения, паренхима была разделена средней ширины фиброзными септами на мелкие фрагменты, в центре которых были очаги соединительной ткани. У 18 из 22 кроликов отмечен субтотальный некроз гепатоцитов, много апоптозных телец, отдельные гепатоциты в состоянии мелкокапельной жировой дистрофии, в фиброзных септах пролиферация мелких желчных дуктул. У 7 из 22 кроликов выявлен холангит (слабый и умеренный) и перидуктальный склероз, жировая дистрофия гепатоцитов, умеренный холестаз. У 5 из 22 кроликов холестаз был более выраженным. У 6 из 22 кроликов умеренный полиморфизм гепатоцитов проявлялся формированием крупных клеток полигональной формы с крупными ядрами, в которых при PAS реакции обнаружен гликоген.

Таким образом, при гистологическом исследовании ткани печени, через 3 месяца от начала введения тетрахлорметана, у всех кроликов был морфологически подтвержден цирроз печени с субмассивным некрозом и стеатозом гепатоцитов, холестазом и холангитом.

После получения цирроза печени, с целью стимуляции регенерации в ткань печени кроликов вводили криопреципитат.

Через 3 месяца после введения криопреципитата при морфологическом исследовании биоптатов у 12 кроликов (контрольная группа) мы наблюдали умеренную гиперплазию гепатоцитов, местами синусоиды были сдавлены, мы выявили единичные короткие тонкие перипортальные септы, умеренный склероз стенок центральных вен. Гепатоциты находились в состоянии диффузно выраженной гидропической дистрофии.

Таким образом, через 3 месяца после введения криопреципитата у 12 кроликов (контрольная группа) была выявлена очаговая гиперплазия и умеренная гидропическая дистрофия гепатоцитов, признаки цирроза печени.

В контрольной группе была морфологическая картина цирроза печени, слабая гиперплазия гепатоцитов, выраженная гидропическая дистрофия гепатоцитов.

Через 6 месяцев после введения криопреципитата при гистологическом исследовании биоптатов мы наблюдали пеструю морфологическую картину (различия определялись как между долями в одной печени, так и у разных кроликов): у 7 из 12 кроликов хотя бы в одной из долей печени были признаки цирроза - портальные тракты звездчатой формы, порто-портальные септы, слабая лимфо-макрофагальная инфильтрация стромы, умеренная мелко-крупнокапельная жировая дистрофия и гиперплазия гепатоцитов (рис. 1). У 3 из12 кроликов хотя бы в одной доле паренхима печени была сложена из мелких относительно мономорфных гепатоцитов, среди которых определялись единичные двухъядерные клетки. Содержание гликогена в цитоплазме гепатоцитов было значительно снижено. Балочное строение прослеживалось не везде. Складывалось впечатление об очаговой гиперплазии гепатоцитов. Мы выявили выраженное полнокровие сосудов портальных трактов и центральных вен. У 2 из 12 кроликов отмечена очаговая жировая дистрофия гепатоцитов, их гиперплазия.

Таким образом, при исследовании биоптатов через 6 месяцев после введения стимулятора регенерации печени, у всех кроликов в группе наблюдения выявлены признаки очаговой гиперплазии и слабого стеатоза гепатоцитов, цирроза печени.

В контрольной группе мы отметили уменьшение выраженности гидропической дистрофии гепатоцитов, слабую очаговую лимфо-макрофагальную инфильтрацию фиброзной стромы и гиперплазию гепатоцитов.

Через 9 месяцев после введения криопреципитата у 2 из 12 кроликов(группа исследования) при исследовании ткани печени из правого латерального сегмента было выявлено хроническое венозное полнокровие. В фиброзных септах мы выявили умеренную лимфо-макрофагальную инфильтрацию, слабо выраженный холангиолит. При исследовании левого латерального сегмента печени этих кроликов наблюдали слабую очаговую крупнокапельную жировую дистрофию гепатоцитов, умеренный воспалительный лимфомакрофагальный инфильтрат в строме, включая стенки желчных протоков, в просветах которых был детрит и лейкоциты.

У 5 кроликов при исследовании печени из правого латерального сегмента выявлена слабая очаговая крупно-мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, ядра части гепатоцитов вблизи портальных трактов были фрагментированы - кариорексис; содержание гликогена в цитоплазме гепатоцитов снижено. Фиброзная строма была с умеренной лимфо-макрофагальной инфильтрацией и примесью плазмоцитов. У 2 из 5 кроликов так же в правом латеральном сегменте печени было резко выраженное венозное полнокровие, дольковое и балочное строение нарушено, встречались многоядерные гепатоциты. В фиброзных септах мы определили очаговую пролиферацию мелких желчных дуктул. При PAS-реакции: содержание гликогена в цитоплазме гепатоцитов было значительно снижено, фиброзные септы позитивно окрашены. При исследовании пунктатов из левого латерального сегмента этих 5 кроликов была отмечена тенденция к нарушению долькового и балочного строения: многочисленные перипортальные длинные септы (порто-центральные и портопортальные). В септах мы наблюдали слабую лимфо-макрофагальную инфильтрацию, умеренную пролиферацию желчных дуктул (рис. 2). Можно сказать, что у этих кроликов мы выявили неполный септальный цирроз печени с признаками выраженной регенерации и множеством многоядерных гепатоцитов.

При исследовании пункционного материала остальных 5 кроликов, в правом латеральном сегменте мы наблюдали мелкие очажки делящихся гепатоцитов. В отдельных фиброзных септах была слабая лимфомакрофагальная инфильтрация. Выраженная пролиферация мелких дуктул определялась нами в фиброзных септах. У 2 из 5 кроликов был умеренный полиморфизм гепатоцитов, было множество двухъядерных гепатоцитов, апоптозные тельца, вблизи отдельных портальных трактов очажки пролиферирующих гепатоцитов (рис. 3). Единичные внутридольковые желчные капилляры были расширены, заполнены желчью. Пролиферация желчных дуктул наблюдалась нами на периферии фиброзных септ. В левом латеральном сегменте у 5 кроликов мы обнаружили апоптозные тельца, регенерирующие и двухъядерные гепатоциты (рис. 4), некроз в цитоплазме клеток стенки синусоида. В полях фиброзной ткани мы видели отдельные замурованные гепатоциты, остатки структур портальных трактов, была выраженная пролиферация желчных дуктул.

Таким образом, через 9 месяцев от начала введения высококонцентрированного белка (криопреципитата) в цирротическую ткань ткань печени, были выявлены явные признаки регенерации печеночной ткани, в виде пролиферирующих, двуядерных гепатоцитов, с правильной балочной структурой. Следует отметить, что после введенния криопреципитата в ткань печени кроликов мы не получили исходную структуру печени, как до введения тетрахлорметана. Введенный в цирротическую ткань печени криопреципитат, стимулирует регенерацию сохранившейся, неизмененной печеночной ткани, которую мы наблюдали через 9месяцев. Вновь образованный участок регенерации (с правильной балочной структурой гепатоцитов) при разрастании оттесняет имеющуюся соединительную ткань, увеличивая бугристость органа.

В контрольной группе мы выявили признаки постнекротического цирроза печени, умеренной гидропической дистрофии гепатоцитов, слабой очаговой лимфо-макрофагальной инфильтрации фиброзной стромы, слабой гиперплазия гепатоцитов.

Процессы регенерации в печени сопровождались улучшением клинической картины заболевания. Так после введения криопреципитата через 3 месяца отмечена положительная динамика: улучшился аппетит кроликов, они стали подвижнее, повысилась их масса, шерсть стала более блестящей и гладкой. В контрольной группе данные признаки были менее выраженными. Положительная динамика была также отмечена при УЗИ брюшной полости кроликов: асцита не было, плотность печени соответствовала норме, уменьшение размеров органа мы не наблюдали, это важно при прогрессировании фиброза. Признаки портальной гипертензии мы оценивали по диаметру воротной вены (УЗИ), которая до введения стимулятора регенерации составляла от 12мм. После получения цирроза печени у всех 22 кроликов диаметр воротной вены варьировал от 4до6мм. Через 9 месяцев после введения криопреципитата в печень у 10 из 12 кроликов (в группе исследования) мы отметили уменьшение диаметра воротной вены до 2-3мм, у 2 других уменьшение диаметра мы не наблюдали. В контрольной группе через 9 месяца у 6 кроликов изменения диаметра воротной вены не было, у 4 диаметр варьировал от 5до 6мм и сохранялся асцит. Уменьшение размеров селезенки после введения криопреципитата в цирротическую ткань печени мы не выявили как в контрольной группе, так и в группе исследования.

Заключение:

При исследовании морфологической картины печени через 2 месяца от начала введения тетрахлорметана у 18 из 22 кроликов была выявлена картина токсического гепатита, у 5 из 18 с явлениями фиброза. У 4 кроликов наблюдали токсический гепатит с некрозом гепатоцитов, с формированием неполного септального цирроза печени, холангит. Через 3 месяца, в течение которых кроликам вводили тетрахлорметан, у всех 22 кроликов развился цирроз печени с субмассивным некрозом гепатоцитов, их жировой дистрофией и выраженным холестазом. Полученный цирроз печени сопровождался ухудшением клинической картины заболевания (снижение аппетита, выпадение шерсти, адинамией). Получив клиническую и морфологическую картину цирроза печени у кроликов, с целью стимуляции регенерации печени, мы ввели в правый латеральный сегмент, передне средний сегмент и левый латеральный сегмент печени кроликов высококонцентрированный раствор фибриногена.

Исследуя пункционный материал печени через 3 месяца после введения криопреципитата, мы установили, что у 12 кроликов развилась очаговая гиперплазия и гидропическая дистрофия гепатоцитов, также мы выявляли признаки цирроза печени.

В контрольной группе выявлена морфологическая картина цирроза печени, слабая гиперплазия гепатоцитов, выраженная гидропическая дистрофия гепатоцитов.

Через 6 месяцев после введения криопреципитата у всех кроликов в группе наблюдения выявлены признаки цирроза печени, а также очаговой гиперплазии и слабого стеатоза гепатоцитов.

В контрольной группе мы отметили уменьшение выраженности гидропической дистрофии гепатоцитов, очаговой лимфо-макрофагальной инфильтрации фиброзной стромы, слабой гиперплазии гепатоцитов.

Через 9 месяцев от начала введения криопреципитата в ткань печени были выявлены явные признаки регенерации гепатоцитов (в виде пролиферирующих и двухъядерных клеток). Однако обратного развития цирроза печени, т.е. рассасывания соединительной ткани и ложных долек мы не отметили ни у одного из животных.

В контрольной группе мы отмечали признаки постнекротического цирроза печени, гидропической дистрофия гепатоцитов, очаговой лимфо-макрофагальной инфильтрации фиброзной стромы, слабую гиперплазия гепатоцитов.

Можно предположить, что под действием криопреципитата в ткани печени при циррозе ускоряются процессы регенерации гепатоцитов (появление двуядерных и пролиферирующих клеток). Однако следует отметить, что восстановления исходной структуры печени мы не наблюдали ни у одного животного, что согласуется с данными литературных источников о том, что полного рассасывания фиброзной ткани в печени при циррозе не происходит [25,32,37]. Вновь образованный участок регенерации, в области введения криопреципитата, увеличиваясь в размерах, оттесняет фиброзную ткань печени, увеличивая бугристость органа и улучшая клиническую картину заболевания. У части кроликов развился гнойный холангит, вероятно, обусловленный инфицированием пункционного канала.

Введение высококонценрированного белка в печень уже через 3 месяца улучшает состояние кроликов, они становятся подвижными, активными, улучшается их аппетит, перестает выпадать шерсть. Через 9 месяцев кролики прибавляют вес на 300-500 грамм, шерсть становится блестящей. Признаки портальной гипертензии снижаются через 9 месяцев после стимуляции регенерации печени: уменьшается диаметр воротной вены на 23мм, исчезает асцит. Изменение размеров селезенки мы не наблюдали.

Таким образом, высококонцентрированный раствор фибриногена, введенный пункционным методом в цирротически измененную ткань печени, является стимулятором ее регенерации, который снижает портальную гипертензию, улучшая клиническую и морфологическую картину заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алексеев В. А., Сячина Н.П. Ультраструктурные особенности этдотелиальных клеток и звездчатых эндотелиоцитов синусоидов печени крыс в норме и реакциях их на повреждающее воздействие тетрахлорметаном. Ультраструктурная патология печени.- Рига: Знание, 1984.- С. 16-20.
2. Алексеева И.Н., Громашевская Л.П., Ильчевич Н.В., и др. Влияние противопеченочных гетероантител на восстановительные процессы в печени при ее экспериментальных поражениях. Успехи гепатологии. Под ред. А.Ф. Блюгера.- Рига, 1986. - С.273-291.
3. Алимов В. А. Экспериментальное изучение некоторых вопросов хирургического лечения циррозов печени: Дис. ... канд. мед. наук.- Горький, 1969.
4. Аруин Л.И., Коршунов И.Б., Аныкин В.Ф. Влияние хирургического лечения цирроза печени с портальной гипертензией на морфологические изменения печени //Спорные вопросы хирургического лечения портальной гипертензии у больных циррозом печени. - Ташкент, 1997. - №2. - С. 5 - 7.
5. Ахунджанов Б.А., Алимов В.А. Гистоморфологические изменения печени после частичной резекции цирротически измененного органа //Хирургическое лечение цирроза печени с использованием стимуляторов регенерации.- Ташкент: изд. им. Ибн Сины, 1991,- С.19-32.
6. Байбеков И.М., Ворожейкин В.М., и др. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного диапазона на ультраструктуру и пролиферацию клеток печени при экспериментальном гепатите и циррозе // Бюлл.экспер. биол. и мед. - 1992. - № 4.-С424-427.
7. Губергриц Н.В. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современные классификации, диагностика и лечение. - Донецк, 2002. - С. 166.
8. Дедерер Ю.Н., Усов Д.В. и др. Стимуляция регенерации печени при хирургическом лечении циррозов //Труды научной конференции по проблеме регенерации и трансплантации органов и тканей - Горький, 1965. - С. 150-155.
9. Ерамишанцев А. К., Готье С. В. и др. Клинический опыт трансплантации печени НЦХ РАМН //Рос.журн.гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1995. - Т.5, N°3. - С. 15 - 18.
10. Ишенин Ю.М., Потапов А.В., Чесновский В.М.,и др. Хирургия цирроза печени - Нижнекамск 2005г.С173
11. Кавтиашвили К.Г., Габуния У.А. Стимуляция пролиферативных и метаболических процессов в печени после введения аллогенных гепатоцитов //Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1991, № 9. - С. 315-317.
12. Калашникова М.М. Ультраструктурная характеристика процесса резорбции коллагена в цирротически измененной печени //Бюлл. экспер. биол. - 2000. Т. 129.№ 1,С. 4-11.
13. Логинов А.С., Сперанский М.Д., Матюшина Е.Д., Аруин Т.И. Регенерация печени после частичной гепатэктомии под действием сыворотки крови и экстрактов цирротически измененной печени человека. Бюлл. эксп. биол. 1980. N 8. С.242-244.
14. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. - М.: Медицина, 1985. С. 239.
15. Непомнящих Г.И., Аидагулова СВ., Непомнящих Д.Л. и др. Ультраструктурное и иммуногистохимическое исследование звездчатых клеток печени в динамике фиброза и цирроза печени инфекционно-вирусного генеза. // Бюлл. экспер. биол. - 2006. - Т. 142. - № 12. С. 681 - 686.
16. Панин Л.Е., Максимов В.Ф., Хощенко О.М., Коростышевская И.М. Структурно-функциональные изменения в гепатоцитах и клетках Купфера при совместном действии глюкокортикоидов и липопротеинов низкой плотности // Цитология. 2002. Т. 43. - № 12. С. 1150 - 1158.
17. Сакута Г.А. Клеточные механизмы регенерации цирротически измененной печени. Автореф. дис. ... канд. биол. наук. Санкт-Петербург, 1997. 18с.
18. Саркисов Д.С., Рубецкой Л.С. Пути восстановления цирротически измененной печени. М., 1965. С 139.
19. Солопаев Б.П., Садовникова В.В., Ларин В.С. Влияние импульсного и постоянного магнитных полей на пролиферацию гепатоцитов регенерирующей печени. Регенерация печени. Рег. терапия болезней печени: Сб. науч. тр. Горьк. мед. ин-т. 1985.С. 5-10.
20. Солопаева И.М. Хорионический гонадотропин как стимулятор регенерации печени и перспективы его использования. Регенерация, адаптация, гомеостаз. Под ред. Б.П. Солопаева. Горький, 1990. С. 14-21. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих. - М.: Мир, 1975 - С. 324.
21. Шуппан Д. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. Т. XI, №4. С. 72- 74.
22. Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В.,Хаджибаев А.М. Фибриновый клей в абдоминальной хирургии.Ташкент 2007.С240.
23. Braun . M., Sandgren E. P. Cellular origin of regenerating parenchyma in a mouse model of severe hepatic injury. Am. J. Pathol. 2000, Vol. 157,P. 561—569.
24. Brodsky V. Ya., Uryvaeva I. V. Cell polyploidy: its relation to tissue growth and function. Int. Re Vol. Cytol. 1977,-Vol. 50,- P. 275-332.
25. Carlson 7. M. Principles of regenerative biology. Burlington: Elsevier Academic Press, 2007, 379 p.
26. Carcia-Tsao G. Cirrhotic ascities: pathogenesis and management //Gastroenterologist. - 1995. - Vol.3, №1. - P. 41 - 54.
27. Guidotti J.E., Bregerie O., Robert A. et al. Liver cell polyploidization: a pivotal role for binuclear hepatocytes. J. Biol. Chem 2003,Vol. 278. P. 19 095-19 101.
28. Hwang T. L., Yu H. C., Chen P. C., Chen M. F. Liver regeneration following partial hepatectomy and stimulation by cirrhotic and non-cirhotic rats // Res. Exp. Med. (Berl). - 1995. - Vol. 195, № 4. - P. 201-208.
29. Ishii (., Sato M., Sudo K., Suzuki M., Nakai H„ Hlshldn I , Niwa (., Umezu K., Yuasa S. Hepatocyte growth factor stimulates liver regeneration and elevates blood protein level in normal and partially hepatectomized rats // J. Bioch. - 1995. - Vol. 117. - P.l 105-1112.
30. Issa R. et al. Spontaneous recovery from micronodular cirrhosis: evidence for incomplete resolution associated with matrix cross-linking // Gastroenterology - 2004. Vol. 126. - P. 1795-1808.
31. Ishak K. et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis // J. Hepatol. - 1995. Vol. 22. - P. 696-699.
32. Kaido (., Yoshikawa A., Seto S., Yamaoka S., Sato M., Ishii (., Imamura M. Portal branch ligation with a continuous hepatocyte growth factor supply makes extensive hepatectomy possible in cirrhotic fats // Hepatology. - 1998. - Vol. 28, № 3. - P. 756-760.
33. Miyamura M., Ono M., Kyotani S., Nishioka Y. Effects of sho- saiko-to extract on fibrosis and regeneration of the liver in rats // J. Pharm. Pharmacol. - 1998. - Vol. 50, № 1. - P. 97-105.
34. Mori (., Okanoue (., Sawa Y., Hori N., Ohta M., Kadawa K. Defenestration of the sinusoidal endothelial cell in a rat model of cirrhosis // Hepatology. - 1993. - Vol. 17, № 5. - P. 891-897.
35. Munoz-Torres E., Abad-Hernandez M. M., Lopez-Bravo A., Alouso-Martin M. J., paz-Bouza J. I. Effect of (+) cyanidanol-3 on experimental liver cirrhosis induced by carbon tetrachloride // An. Med. Interna. - 1989. - Vol. 6, № 4. - P. 189-191.
36. Michalopoulos G. K., DeFrances M. C. Liver regeneration. Science. 1997. Vol. 276, P. 60-66.
37. Nakayama Y., Takahara T; Miyabayashi C. R., Itoh H.( Watanabe A., Sasaki H., Muragaki Y., Ooshima A., Inoue K. Ultrastructural localization of type IV collagen and laminin in the Disse space of rat liver with carbon tetrachloride induced fibrosis // Liver. 1991. - Vol. 11, № 5. - P. 260-271.
38. Roskams T. A., Theise N. D., Balabaud C. et al. Nomenclature of the finer branches of the biliary tree: canals, ductules, and ductular reactions in human liver. Hepatology.2004,Vol. 39, P. 1739-1745.
39. Vig P., Russo F. P., Edwards R. J. et al. The sources of parenchymal regeneration after chronic hepatocellular liver injury in mice // Hepatology.— 2006,— Vol. 43,— P. 316-324.
40. Wang X., Foster M., Al-Dhalimy M. et al. The origin and liver repopulating capacity of murine oval cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA.2003, Vol. 100, P. 11 881- 888.
41. Wang X., Montini E., Al-Dhalimi M. et al. Kinetics of liver repopulation after bone marrow transplantation.Am. J. Pathol.— 2002,Vol. 161, P. 565—574.
42. Willebring II., Baily A. S., Foster M. et al. Myelomonocytic cells are sufficient for therapeutic cell fusion in liver. Nat. Med.— 2004, Vol. 10, P. 744—748.
43. Ying Q.-L., Nichols J., Evans E. P., Smith A. G. Changing potency by spontaneous fusion. Nature. 2002. Vol. 416, P. 545-548.
44. Yasuda H., Imai E., Shiota A., Fujise N., Morinaga (., Higashio K. Antifibrogenetic effect of a deletion variant of hepatocyte grown factor on Liver fibrosis in rats // Hepatology. - 1996. - Vol. 24, № 3. - P. 636-642.