Оптимизация комбинированного лечения больных c метастазами в кости c использованием зометы и самария-153 оксабифора

РЕЗЮМЕ

Цель: разработать стратегию наиболее эффективного комбинированного подхода к лечению больных с множественными метастазами в кости и болевым синдромом с применением Зометы (золендроновой кислоты) и Самария-153 оксабифора. А также определить возможное влияние бисфосфонатов на степень накопления радиофармпрепарата в костях скелета при комбинированной терапии костных метастазов.

Результаты: В первой группе больных (n-39) получивших Зомету за более чем 7 дней до введения самария-153 оксабифора. Снижение боли по 10 бальной шкале интенсивности боли (0-отсутствие боли, 9- нетерпимая боль) снизилось с 7,9 +0,9 (min-6, max-9) до 2+0,7 (min-1, max-3) и наступило в среднем через 10,4 +3.1 дня (min-5, max-15) после системной радионуклидной терапии. При этом, транзиторное повышение боли проявлялось как после введения золендроновой кислоты, так и после терапии самарием-153 оксабифором.

Во второй группе больных (n-32), получивших Зомету за 48-72 часа до системной радионуклидной терапии, снижение боли c 8,0+1,0 (min-6, max-9) до 0,6+0,4 (min-0, max-2) наступило через 3.1 +1.1 дня (min-1, max-5) после введение самария-153 оксабифора. При этом, транзиторное повышение боли отмечалось только после введения золендроновой кислоты.

В третьей группе больных (n- 22), которые получали Зомету через 7 и более дней после системной радионуклидной терапии, снижение болевого синдрома c 8,3+0,9 (min-6, max-9) до 2,0+094 (min-0, max-3), наступало через 22 +5.1 дня (min-15, max-35). Транзиторное повышение болевого синдрома встречалось как после введения самария-153 оксабифора, так и после терапии золендроновой кислоты.

Сравнительный анализ времени снижения боли в 1 и 3 группах, относительно 2 группы статистически достоверно отличалось, и составило P< 0,0001.

Диагностические сканы с Tc99m технефором и контрольные сканы с Самарием-153 оксабифором были идентичными во всех группах..

Вывод: Подход к лечению больных с множественными метастазами в кости с введением Зометы за 4872 часа до самария оказывает наиболее быстрый анальгезирующий эффект. Зомета не влияла на степень накопления РФП при сравнении контрольного и лечебного сканирования костей скелета.

Ключевые слова: системная радионуклидная терапия, золендроновая кислота, Зомета, самарий-153
оксабифор, костные метастазы.

Введение: У значительного числа больных с поздними стадиями рака развивается метастатическое поражение костей - это характерно для большинства пациентов при раке молочной железы, множественной миеломе или раке простаты [12,3]. Боль в костях является наиболее распространенным симптомом метастатического поражения костей, и может присутствовать постоянно.

При этом, костные метастазы в большинстве случаев носят смешанный характер. Так, даже у радиографически верифицированных, как остеобластические, метастазах рака предстательной железы, при тщательном гистологическом исследовании был обнаружен остеолитический компонент. [16]. Бисфосфонаты, являясь мощными ингибиторами костной резорбции, предотвращают разрушение костной ткани, повышая ее минеральную плотность и прочность [6]. Наиболее эффективным себя показала Зомета, будучи бисфосфонатом последнего поколения. [13]. Однако роль бисфосфонатов в отношении купирования болевого синдрома была не достаточно продемонстрирована [1].

Радиофармпрепараты (РФП), применяемые при системной радионуклидной терапии, обладают способностью к избирательному накоплению преимущественно в остеобластических и смешанных метастазах, и, благодаря наличию в своем составе бета-излучающих радионуклидов, они воздействуют непосредственно на патологические очаги, вызывая стойкое подавление болевого синдрома [8].

Учитывая вышеописанное качества обеих препаратов, некоторые авторы считают целесообразным применение системной радионуклидной терапии в комбинированном лечении с бисфосфонатами, в частности с золендроновой кислотой. (Зометы). [9].

Однако, к часто встречающимся побочным эффектам Зометы со стороны костно-мышечной системы относятся боли в костях (в 55% случаев), миалгия (23%), артралгия (21%), боль в спине (15%), боли в конечностях (14%).[17]

Транзиторное усиление болевого синдрома также встречается и при проведении системной радионуклидной терапии [8] .

Кроме того, имеются противоречивые данные в отношении возможного конкурентного связывания между бисфосфонатами и препаратами системной радионуклидной терапии вследствие наличия фосфатных компонентов как в бисфосфонатах, так и у диагностических препаратов, используемых для визуализации скелета. Так, по данным одних авторов, у больных находящихся на лечении этидронатом отмечалось снижение накопления РФП в костях скелета [4,7,14]. В то время как другие исследования показывают, что применение бисфосфонатов не влияет на результаты диагностических и лечебных сканов [2,10,11]. Однако, эти данные касались бисфосфонатов первого и второго поколения, в то время как было косвенно доказано, что золендроновая кислота не обладает конкурентным связыванием с лечебным препаратом Sm-153 EDTMP[9].

Поэтому задачей данного исследования было сравнить влияние Зометы на степень накопления РФП в метастатических очагах, а также подобрать наиболее эффективный режим комбинированного лечения костных метастазов с применением Зометы и Самария-153 оксабифора для более быстрого достижения без болевого периода.

Материалы и методы: Пациенты: В период с октября 2009 года до мая 2011 годы было обследовано и пролечено 93 больных с множественными метастазами в кости скелета, получающих комбинированную терапию Зометой и Самарием-153 оксабифором. В зависимости от режимов получаемой терапии больные были разделены на 3 группы:

В I группу вошли 39 больных (32 женщины и 7 мужчин) в возрасте от 35 лет до 71 года (средний возраст составил 54,4+8.0). У 7 больных первичной опухолью являлся рак простаты, у 32 пациентов рак молочной железы. Среднее значение интенсивности болевого синдрома согласно 10 бальной шкале (0- отсутствие боли, 9-нетерпимая боль) в данной группе составляло 7,9+0,9 балла (min-6, max- 9).

В этой группе больные получали Зомету за 7 и более дней до терапии Самарием-153 оксабифором.

Во II группу вошли 32 больных (21 женщина и 11 мужчин), в возрасте от 38 до 72 лет, (среднее значение возраста 57.1+9.7 г). У 10 больных был рак простаты, у 20 - рак молочной железы и у двух - рак почки. В этой группе больные получали Зомету за 48-72 часа до терапии Самарием-153 оксабифором. Среднее значение интенсивности болевого синдрома в данной группе составляло 8,0+1,0 балла (min-6, max- 9).

В iii группу составили 22 больных (20 женщин и 2 мужчин), в возрасте от 29 до 66 лет, (среднее значение возраста 53+10.3 лет). Из которых у 19 пациенток первичной опухолью являлся рак молочной железы, у двух - рак простаты, и у одного рак желудка. В данной группе больные получали Зомету через 7 и более дней после терапии Самарием-153 оксабифором. Среднее значение интенсивности болевого синдрома в данной группе составляло 8,3+0,9 балла (min-6, max- 9).Исходно, значение болевого синдрома между группами статистически достоверно не отличалось и составляло между группами: 1-2 р= 0,5; 1-3 p=0,1; 2-3 p=0,3

Радионуклидная терапия Самарием-153 оксабифором: Главным условием отбора больных было наличие болевого синдрома и позитивное накопления РФП в метастатических очагах при диагностическом сканировании костей скелета с Tc99m технефором. У всех пациентов были оценены гематологические показатели и отобраны больные с уровнем гемоглобина выше 90 гр/л, лейкоцитов выше 4х10 9/л, тромбоцитов выше 100х10 9/л.

Перед введением самария-153 оксабифора больные получили письменную и устную информацию о проводимой процедуре.

Самарий-153 оксабифор вводился внутривенно в паллиативной дозе из расчета 37 MBq/кг веса больного. Для сравнения степени накопления и распределения РФП с диагностическим сканом. Контрольное сканирование после введения Самария-153 оксабифора осуществлялось непосредственно в день проводимой терапии.

Терапия Зометой. Золендроновая кислота вводилась всем больным в/в капельно в течение 15 минут в дозе 4 мг каждые 28 дней, как до, так и после лечения Самарием-153 оксабифором. Обязательным условием являлся контроль уровней креатинина, мочевины, кальция и фосфора.

Визуальный анализ:Для определения возможного влияния на степень накопления РФП визуально сравнивались предварительные (долечебные) диагностические сканы с Tc99m технефором и лечебные сканы с Самарием-153 оксабифором полученные через 1-4 часа после введения Самария-153 оксабифора.

Статистический анализ: Полученные данные обрабатывались в программе “Excel”, по каждым показателям были оценены такие параметры как, среднее значение, стандартное отклонение, M, m и T тест. При этом, статистически достоверным являлся показатель Р<0,05

Результаты:

Независимо от режима полученной терапии, степень накопления РФП при диагностическом и лечебном сканировании была идентична, что свидетельствует об отсутствие конкурентного связывания между Зометой и Самарием-153 оксабифором (рис 1).

В первой группе снижение боли наступило в среднем через 10,4 +3.1 дня (min-5, max-15) после терапии самарием-153 оксабифором и составило 2,0+0,7 балла (min-1, max-3). В данной группе транзиторное повышение боли проявлялось как после введения золендроновой кислоты, так и после терапии самарием-153 оксабифором (рис. 2).

В третьей группе больных после системной радионуклидной терапии, снижение болевого синдрома наступало через 22 +5.1 дня (min-15, max-35), и составило 2,0+0,9 балла (min-0, max-3). В данной группе больных транзиторное повышение болевого синдрома встречалось как после введения самария-153 оксабифора, так и после терапии зометой (рис. 4).

Сравнительный анализ сроков снижения боли в 1 и 3 группах, относительно 2 группы статистически достоверно отличалось, и составило Р< 0,0001

Степень снижения болевого синдрома между группой 1 и 3 статистически достоверно не отличалось и составила Р=0,9 однако существовала статистически достоверная разница между группами 1-2 и 2-3 Р< 0,0001.

Обсуждение: Marnix G. E. H. Lam с соавторами [9], опосредованно доказали, что комбинированная терапия Зометой и Sm-153 EDTMP (аналогом Самария-153 оксабифора), безопасна и возможна к применению. Однако, в данном исследовании, авторы проводили лечение только группы больных с раком предстательной железы. Согласно их данным, экскреция Sm-153 EDTMP с мочой, при применении только Sm-153 EDTMP, и в комбинации с Зометой не менялось, и статистически достоверно не отличалась что косвенно свидетельствует об отсутствие конкурентного связывания между препаратами.

В нашем исследовании мы визуально сравнивали диагностические с лечебными сканами и доказали идентичность накопления РФП как до лечения так и при комбинированной терапии во всех трех группах больных.

Storto G с соавторами [15] сравнивая 3 группы больных: получающих только Зомету - 11 пациентов, только стронций-89 -13 пациентов, и комбинированную терапию стронцием-89 и Зометой - 12 пациентов доказали, что наиболее эффективной показала себя комбинированная терапия. Снижение болевого снидрома значительно снижалось и статистически достоверно отличалось от обеих групп, в группе пациетов получивших комбинированную терапию (P<0.01).

Примерно те же результаты были и у John Koutsikos и Anastasia Leondi [5], проводя комбинированную системную радионуклидную терапию 186Re-HEDP с Зометой. Авторы разделили больных на две группы: группа А - 18 пациентов, которые получавших системную терапии бисфосфонатами, и группу B - 23 больных, не получающие бисфосфонатную терапию. Терапия Re-186 HEDP проводилась через неделю после введения бисфосфонатов. Выраженность болевого синдрома оценивалась за день до радионуклидной терапии и через 15 дней после ее проведения. Снижение болевого синдрома в обеих группах статистически достоверно снизилось, так в группе А болевой синдром снизился с 4.47± 2.26 до 1.89±2.07 [p=0.001], в группе B - с 6.61±2.89 до 3.02±2.17 [p<0.0001] . Среднее значение болевого синдрома в группе А сократилось на 2.58±1.39 и в группе B на 3.59±2.02 балла. Значение болевого синдрома у больных, получивших комбинированную терапию было минимальным, по сравнению с группой получивших терапию в монорежиме. (p=0.01). К сожалению авторы не указали, какие именно бисфосфонаты получали больные в данное исследовании.

Наши данные подтверждают эффективность комбинированной терапии, однако в задачу нашего исследования входило выбрать наиболее эффектный временной режим терапии, при котором достигается наиболее быстрый анальгезирующий эффект.

Согласно нашим данным, несмотря на то, что во всех группах наблюдалось статистически достоверное снижение болевого синдрома, наиболее эффективной показала себя группа, где Зомета вводилась за 48-72 часа до Самария-153 оксабифора. Возможно, это связано с тем, что при таком режиме практически одновременно происходит воздействие как на остеолитические, так и на остеобластические метастазы. Гистологически доказано, что даже верифицированные с помощью радиологических методов исследования, остеобластические метастазы у больных, с раком предстательной железы, имеют остеолитический компонент [16]. Что с одной

62

стороны объясняет эффективность комбинированного подхода, с другой - целесообразность одновременного воздействия на остеолитические и остеобластические метастазы.

Заключение: Подход к лечению больных с множественными метастазами в кости с введением Зометы за 48-72 часа до самария оказывает наиболее быстрый и более выраженный анальгезирующий эффект. Введение Зометы не влияло на степень накопления РФП при сравнении контрольного и лечебного сканирования костей скелета, что свидетельствует о возможности комбинированного лечения при ее введении за 48-72 часа до системной радионуклидной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Berry S, Waldron T, Winquist E, Lukka H. The use of bisphosphonates in men with hormone-refractory prostate cancer:a systematic review of randomized trials. Can J Urol 2006;13(4):3180-8.
2. Carrasquillo JA, Whatley M, Dyer V, Figg WD, Dahut W. Alendronate does not interfere with 99mTc- methylene diphosphonate bone scanning. J Nucl Med 2001;42(9):1359-63.
3. Diel U. Solomayer EF, Baterrt G. Treatment of metastatic bone disease in breast cancer: bisphosphonates. Clin Breast Cancer 2000;1;43-51.
4. Hommeyer SH, Varney DM, Eary JF. Skeletal nonvisualization in a bone scan secondary to intravenous etidronate therapy. J Nucl Med 1992;33(5):748-50.
5. Koutsikos John & Leondi Anastasia, Treatment efficacy of combined biphosphonates and 186Re-HEDP treatment in cancer patients with bone metastases. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 35:1392-1393.
6. Kurth AA, Kim SZ, et all Ibandronate treatment decreases the effects of tumor-associated lesions on bone density and streanth in the rat. Bone 2002:30:300-6.
7. Krasnow AZ, Collier BD, Isitman AT, Hellman RS, Ewey D.False-negative bone imaging due to etidronate disodium therapy.Clin Nucl Med 1988;13(4):264-7.
8. Lisa Bodei , Marnix Lam ,Carlo Chiesa , Glenn Flux,Boudewijn Brans ,Arturo Chiti,Francesco Giammarile. EANM procedure guideline for treatment of refractory metastatic bone pain. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008.
9. Marnix G. E. H. Lam & Amel Dahmane & Wil H. M. Stevens & Peter P. van Rijk & John M. H. de Klerk & Bernard A. Zonnenberg Combined use of zoledronic acid and 153Sm-EDTMP
10. in hormone-refractory prostate cancer patients with bone metastases. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 35:1392-1393.
11. Marcus CS, Saeed S, Mlikotic A, Mishkin F, Pham HL, Javellana T,et al. Lack of effect of a bisphosphonate (pamidronate disodium) infusion on subsequent skeletal uptake of Sm-153 EDTMP. ClinNucl Med 2002;27(6):427-30.
12. Pecherstorfer M, Schilling T, Janisch S,WoloszczukW, Baumgartner G, Ziegler R, et al. Effect of clodronate treatment on bone scintigraphy in metastatic breast cancer. J Nucl Med 1993;34(7): 1039-44.
13. Roodman GD.Mechanism of bone metastases. N Engl J Med 2004;350:1655-64.
14. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P,Lacombe L, et al. A randomized, placebo- controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94(19): 1458-68
15. Sandler ED, Parisi MT, Hattner RS. Duration of etidronate effect demonstrated by serial bone scintigraphy. J Nucl Med 1991;32(9): 1782-4.764 Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 35:756-765.
16. Storto G, Klain M,at al. Combined therapy of Sr-89 and zoledronic acid in patients with painful bone metastases. Bone. 2006 Jul;39(1):35-41.
17. Theresa A. Guise,1Khalid S.Mohammad,at all. BasicMechanisms Responsible for Osteolytic and Osteoblastic BoneMetastases Clin Cancer Res 2006;12:6213s-6216s.
18. http://www.drugs.com/sfx/zoledronic-acid-side-effects.html

64

О