Эффективность сандиммун неорала после трансплантации почки

На сегодняшний день в нашей стране более 3000 пациентов нуждаются в пересадке донорской почки, из которых по ЮКО 170 человек, находящиеся на гемодиализе (в Областной клинической больнице - 90 пациентов; в МКТУ - 20; в медицинском центре им. Орынбаева - 35; в Мактаральской центральной районной больнице - 10; в Туркестане - 15). Трансплантация почки применяется как метод заместительной почечной терапии при терминальной стадии хронической почечной недостаточности. Средняя пятилетняя выживаемость трансплантата варьирует в пределах 70-80% и в первую очередь зависит от степени тканевой совместимости по антигенам системы HLA, адекватности иммуносупрессивной терапии, а также от вида трансплантации [1]. Циклоспорин является ключевым звеном иммуносупрессивной терапии при трансплантации; применение его в этой области постоянно увеличивается.

После внедрения в клиническую практику в середине 80-х годов Сандиммуна, а затем Сандиммун Неорала выживаемость трансплантата при проведении трансплантации органов продолжает увеличиваться [2]. Применение циклоспорина у больных, перенесших трансплантацию, возможно только при проведении тщательного мониторинга его концентрации в крови. Одна из проблем, связанная с применением циклоспорина, заключается в том, что препарат имеет узкое терапевтическое окно (или терапевтический индекс), в котором обеспечивается адекватный уровень иммуносупрессии при минимальном риске развития побочных эффектов [3]. Эта проблема повышает роль терапевтического мониторинга препарата и делает его ключевым инструментом в проведении терапии циклоспорином у больных после трансплантации [4,5].

За последнее десятилетие проблема мониторинга циклоспорина интенсивно изучалась, особенно после выхода работы профессора Barry Kahan с коллегами, в которой была выявлена корреляция между определенными фармакокинетическими параметрами циклоспорина и клиническими результатами трансплантации [6]. Было показано, что один параметр, а именно - экспозиция препарата (определяемая как площадь под кривой зависимости концентрации от времени, AUC - Area Under Curve), является очень чувствительным прогностическим фактором развития острого отторжения и выживаемости трансплантата в течение первого года после трансплантации. При трансплантации почки известно, что чем больше ежедневные колебания AUC циклоспорина, тем выше риск развития хронического отторжения [7].

Несмотря на то, что значения AUC циклоспорина являются прекрасным способом прогноза клинических результатов [8], этот подход требует проведения многократных заборов образцов крови в течение 12 часов. Поэтому практическое применение AUC мониторинга является весьма трудоемким процессом не только из-за сложности выполнения процедуры, но также и по соображениям стоимости забора образцов крови и проведения анализов. Поскольку определение AUC оказалось эффективным, но практически не применимым способом проведения рутинного мониторинга, следующим логическим шагом был поиск одной временной точки в течение первых часов после приема препарата, определение концентрации в которой оказалось бы эффективным и простым способом проведения рутинного клинического мониторинга Сандиммун Неорала. С 1996 года несколько исследователей начали работы по выявлению одной временной точки, определение концентрации в которой позволило бы с достаточной чувствительностью и точностью проводить мониторинг.

Максимальная корреляция AUC наблюдалась с уровнем С2 по сравнению с любыми другими временными точками. Таким образом, исследователи пришли к заключению, что определение концентрации циклоспорина через 2 часа после приема препарата является наиболее приемлемым способом проведения мониторинга [9]. Совсем недавно появились данные, полученные при проведении проспективных клинических исследований, демонстрирующие целесообразность применения нового метода мониторинга концентрации циклоспорина. Было показано, что новый способ проведения мониторинга (С2 мониторинг) позволяет улучшить результаты лечения пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию с использованием Сандиммун Неорала после трансплантации почки (10). Главной целью мониторинга по уровню С2 является подбор дозы Сандиммун Неорала, необходимой для улучшения клинических результатов. В таблице №2 четко определены специфические периоды времени после трансплантации для достижения терапевтического уровня препарата. Также приведены рекомендованные сроки после трансплантации, к которым желательно достичь целевой (терапевтической) концентрации.

Таблица 1 - Целевые концентрации циклоспорина для пациентов после трансплантации почки

Приведенные целевые концентрации циклоспорина применимы только для микроэмульсионной формы циклоспорина - Сандиммун Неорала, принимаемого 2 раза в сутки. Для определения концентрации С2 образцы крови для анализа следует брать через 2 часа ±15 минут после приема Сандиммун Неорала.

Целью данного исследования явилось обобщение данных исследований, посвященных С2 мониторингу Сандиммун Неорала, а также изучение клинической эффективности препарата Сандиммун Неорал в посттрансплантационном периоде у пациентов Южно-Казахстанской области.

Материал и методы исследования. Ретроспективно изучены истории болезней 27 пациентов после трансплантации почки, среди которых 20 мужчин и 7 женщин в возрасте от 15 до 46 лет (средний возраст составил 34,6 лет). Показанием для трансплантации почки явилась терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ТХПН), причинами которой явились у 24 больных хронический гломерулонефрит, у 1 - хронический пиелонефрит , 1 - гипоплазия обеих почек , 1 - синдром Альпорта.

Таблица 2 - Все больные проживают в Южно-Казахстанской области:

Вследствие нехватки донорских почек в Казахстане, 22 больных были прооперированы в Пакистане (г.Лахор), только 3- в НЦХ им. Сызганова г. Алматы, 2 - в КНР (г.Урумчи). Всем пациентам проводились объективное исследование (общее самочувствие, уровень артериального давления, частота сердечных сокращений), общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови (общий билирубин, АЛТ, АСТ, холестерин, мочевина, креатинин), определение концентрации циклоспорина в крови (базальная концентрация С0 и через 2 часа после приема циклоспорина - С2), а также ультразвуковое исследование трансплантата). У пациентов, перенесших трансплантацию давностью до 1 года, эти исследования проводились через 1, 3, 6, 12 месяцев. Давностью более года - каждые 3 месяца.

С целью предотвращения отторжения трансплантата, пациенты пожизненно принимают 3-х компонентную иммунодепрессивную терапию (Сандиммун Неорал, селлсепт, ГКС малой дозировки), ключевым из которых является селективный цитостатик - сандиммун неорал.

Сандиммун неорал (циклоспорин А) - селективный иммунодепрессант, который предотвращает активацию Т- лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Большинство (14) пациентов принимали в среднем 150 мг/сут, остальные (13) - от 100 до 350 мг/сут в зависимости от концентрации его в крови. Второй препарат, который принимают больные - это Селлсепт - селективный и обратимый иммунодепрессант, блокирующий процесс синтеза гуанозиновых нуклеотидов. Цитостатический эффект более выражен в отношении лимфоцитов. Средняя суточная дозировка данного препарата 2 г. А также из ГКС больные принимают преднизолон от 5 до 20 мг/сут.

Результаты исследования. Пациенты в определенные сроки сдавали кровь на С2, по результатам которых корректировалась дозировка Сандиммун Неорала (таблица №4), что позволило адекватно функционировать трансплантату у всех больных. Между дозой Сандиммун Неорала и терапевтическим уровнем С2 существует прямая линейная зависимость. Так, например: если больному нужно повысить уровень С2 на 20%, дозу Сандиммун Неорала следует увеличить также на 20%; если больному нужно снизить уровень С2 на 40%, дозу Сандиммун Неорала следует уменьшить на 40%. Функция трансплантата оценивалась по показателям: Мочевины, которая через 1 месяц составляла 8,3±0,05ммоль/л, через год у всех пациентов находилась в пределах нормы (6,85±0,1). Общему анализу мочи, где оценивалась относительная плотность мочи: она стабилизировалась в первые месяцы после трансплантации (1024±0,4) и находилась в пределах нормы в последующее время (1019±1,7); и протеинурия, которая в первые месяцы может расцениваться как минимальная (0,066%о), а затем находилась в пределах нормы (0,033%о).

Таблица 3 - Динамика показателей

Анализ результатов исследования показал, что поддержание оптимальной концентрации циклоспорина в крови, способствует благоприятному течению посттрансплантационного периода. Высокая эффективность указанных схем сочеталась с хорошей переносимостью препаратов. Нежелательных реакций на препараты ни у одного пациента не отмечено. Таким образом, схема 3-х компонентной иммуносупрессивной терапии, основанной на применении Сандиммун Неорала, селлсепта и преднизолона, могут быть рекомендованы для ведения больных в посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших аллотрансплантацию почки.

Выводы: Для подавления хронического отторжения трансплантированной почки необходимо проводить 3-х компонентную иммунодепрессивную терапию. С2 мониторинг является основой подбора необходимых доз сандиммуна, т.к. позволяет снизить частоту острого отторжения и циклоспориновой нефротоксичности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Нефрология под редакцией проф. Е.М. Шилова, Москва «ГЭОТАР-Медиа» 2008.
2. Hariharan S.Johnson C.P., Bresnahan B.A. et al. Improved graft survival after renal transplantation in the United States, 1988 to 1996. N Engi J Med. 2000; 342: 605-612.
3. Bowers L.D. Therapeutic monitoring for cyclosporine: difficulties in establishing a therapeutic window. Clin Biochem. 1991; 24: 81087.
4. Levy G.A. et al. Improved clinical outcomes for liver transplant recipients using cyclosporine blood level monitoring based on two-hour post-dose levels. Transplantation. 2000; 73: 953-959.
5. N. K., Nakanisi N., Yamada et al. Cyclosporine nephrotoxicity can be minimized by careful monitoring of whoie blood trough levels. Dev Toxicol Environ Sci. 198614: 163-166.
6. Lindholm A., Kahan B.D. Influence of cyclosporine harmacokinetics, trough concentrations, and AUC monitoring on outcome after kidney transplantation. Clin pharmacol Ther. 1993; 54: 205-218.
7. Kahan B.D., Welsh M., Schoenberg L. et al. Variable oral absorption of cyclosporine. A biopharmaceutical risk factor for chronic allograft rejection. Transplantation. 1996; 62: 599-606.
8. Mahalati K., Belitsky P., Kiberd B. et al. Absorption profiling - a novel method for monitoring Neoral in kidney transplantation that reduces rejection and nephrotoxiti. Transplantation. 2000; 69: SI 14. Abstract 12.
9. Cantarovich M., Besner J.-G., Barkun J.S. et al. Two-hour cyclosporine level determination is the appropriate tool to monitor Neoral therapy. Clin Transplant. 1998; 12: 243-249.
10. Kahan B.D. Cyclosporine. N Engl J Med. 1989; 321: 1725-1738.
11. Schoroeder T.J., Hariharan S., First M.R. Variations in bioavailability of cyclosporine and relationship to clinical outcome in renal transplant subpopulations. Transplant Proc. 1995; 27: 837-839.