Факторы, определяющие прогрессирование впервые выявленного туберкулеза легких(литературный обзор)

Течение и направленность впервые выявленного туберкулеза зависят от многочисленных взаимосвязанных факторов. Уровень адаптивных реакций макроорганизма на внедрение микобактерий туберкулеза определяет клиническую картину заболевания, эффективность эффекторных систем, направленных на уничтожение и элиминацию микобактериального антигена. Однако, в настоящее время отмечается рост агрессивности МБТ. Во-первых, за счет выработки новых механизмов инактивации неблагоприятных факторов. Находясь внутри макрофагов, МБТ обеспечивают себе «долгожительство» и изоляцию от эффекторов гуморального иммунитета, цитотоксических сигналов Т-лимфоцитов больного. При этом включается ряд механизмов, препятствующих образованию фаголизосомы, инактивирующих ферментные системы макрофагов, блокирующих их иммуноспецифические функции путем использования железосодержащих соединений МФ макроорганизма больного.

Параллельно осуществляется токсическое действие МБТ на клетки больного за счет выработки миколовых арабинолипидов, угнетающих дыхание митохондрий, фтиеновых и фтионовых кислот, разобщающих процессы окислительного фосфолиривония. Клетки больного начинают испытывать энергетический голод, что приводит к угнетению их жизнедеятельности, а в дальнейшем - к цитолизу и апоптозу [1, 2, 3]. Во-вторых, сказывается практически полувековой период применения основных противотуберкулезных препаратов [1, 4]. За эти годы МБТ выработали лекарственную устойчивость к антибактериальным препаратам за счет различных механизмов: ферментативной инактивации, модификации мишени действия, активного выведения препарата из микробной клетки - эффлюкса; включение обходного пути обмена, изменения параметров проницаемости микробной клетки.

Эта агрессивность МБТ более выражена у устойчивых, мультирезистентных штаммов. Это подтверждается более низкой эффективностью лечения впервые выявленных больных туберкулезом с мульти - и полирезистентностью по сравнению с аналогичными данными у пациентов монорезистентностью [5]. В то же время установлено, что степень устойчивости культуры микобактерий к ПТП, полученная из патологического очага в легком, значительно выше степени устойчивости штаммов МБТ, выделенных из мокроты этого же больного [6]. Вместе с тем есть данные о том, что устойчивость штаммов МБТ к препарату in vitro не обязательно свидетельствует о бесполезности его применения в клинике [7]. На большом клиническом материале получены данные о тесной связи уровня резистентности МБТ к противотуберкулезным препаратам и иммунитетом больного туберкулезом. В частности, уровень супрессии, иммунодефицита, и число побочных реакций у больных туберкулезом нарастали от группы с сохраненной чувствительностью к группе с монорезистентностью, поли - и мультирезистентностью.

Установлена тесная взаимосвязь с одной стороны между состоянием иммунитета, глубиной угнетения Т-системы иммунитета, уровнем сенсибилизации к специфическим и тканевым антигенам, продукцией и с другой - тяжестью туберкулезного процесса, типом и уровнем лекарственной устойчивости МБТ. Выявленные структурно-метаболические нарушения иммунного гомеостаза у больных с первичной мультирезистентностью МБТ, способствующие условия для мутагенных изменений микобактериальной ДНК, демонстрируют роль иммунопатологии макрорганизма больного туберкулезом в формировании резистентности к антибактериальным препаратам [8, 9, 10, 11]. Ряд клинико-иммунологических исследований подтверждают тезис о том, что острое и прогрессирующее течение впервые выявленного туберкулеза, формирование деструктивного компонента с множественными полостями распада, плохоподающегося терапии туберкулостатиками, в значительной мере обусловлено дисфункциями иммунной системы. При туберкулезе легких возникает количественный дефицит и выраженная недостаточность дисфункции Т-системы иммунитета [12, 13, 14].

Сведения об иммунной системе, межклеточных взаимодействиях в организме, накопленные за последние десятилетия, позволяют по-новому подойти к объяснению патогенеза туберкулеза. Формирование полирезистентных штаммов микобактерий туберкулеза как один из итогов полувековой истории лекарственной терапии и заметное увеличение числа больных с иммунодефицитами различной природы создают новые проблемы перед фтизиатрами всего мира [12]. По данным Морозовой Т.П. (1999) при казеозной пневмонии наблюдается выраженный иммунодефицит и структурно-метаболическое повреждение клеточной мононуклеарной фагоцитарной системы [13]. У больных с прогрессирующими формами туберкулеза определяется в 60-100% недостаточность клеточного иммунного ответа. Развитие туберкулезного процесса, по мнению ряда авторов, приводит к негативным изменениям в иммунной системе пациента, а при прогрессировании отмечается выраженное угнетение Т-системы, особенно по функциональным показателям и, в большинстве случаев, гиперпродукция антител [14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]. Наличие иммунодефицитного состояния подтверждено и морфологическими исследованиями, свидетельствующими о том, что в основе иммунодефицита лежит инволюция тимуса, связанная с токсическим действием туберкулезной инфекции [22]. При формировании иммунодефицитного состояния (ПДС) у больных казеозной пневмонией, выделяющих лекарственно-резистентные формы МБТ, ведущую роль играют выраженные структурно-метаболические и функциональные нарушения лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов.

Этот мембраноповреждающий фактор может, по-видимому, создавать определенные условия для мутагенного действия микобактериальной ДНК при непосредственном попадании иммунокомпетентных клеток (ПКК) в геном. Фрагменты микобактериальной ДНК, интегрированные в ДНК ПКК, изменяют их структуру и способствуют появлению нежизнеспособных клеток, апоптозу. Это подтверждается фактом снижением количества лимфоцитов, депрессией фагоцитарного звена нарушением в метаболизме и структуре РНК ядра лимфоцитов у больных казеозной пневмонией [22, 23]. Важно отметить, что при этом у больных с множественной резистентностью иммунокомпетентные клетки быстро разрушаются непосредственно в зоне воспаления - в легком. Пх цитолиз приводит к выделению ферментов лизосом и других медиаторов воспаления, в том числе простагландинов и цитокинов, которые вызывают обширные казеозно-деструктивные изменения и создают условия для бурного размножения микобактериальной популяции.

Поэтому, на наш взгляд, интересным представляется изучение уровня цитокинов и иммунокомпетентных клеток их продуцирующих, фагоцитарной активности и специфического антителообразования у больных с различной распространенностью и направленностью течения туберкулезного процесса. Важную роль в течении и исходе туберкулеза играют генетические факторы. А.Г.Хоменко и соавт. установили, что при носительстве антигенов HLA DR2 и HLA B8 больными туберкулезом следует ожидать замедления регрессии патологических изменений, обострений, отсутствия нормализации иммунограммы в процессе химиотерапии [24, 25, 26]. В ходе иммуногенетических исследований были выявлены антигены риска заболеваемости туберкулезом в различных популяциях: туркмен и узбеков - HLA В-12, русских - HLA В5, В4, В17, В38; молдаван - HLA В5, В38; лиц якутской национальности - HLA В15 (1992) [27, 28, 29, 30].

Показано, что туберкулезный процесс у впервые выявленных чаще переходит в фиброзно-кавернозную форму в тех случаях, когда больные являются носителями HLA DR2 [31, 32]. Садыков А.С. и соавт., на большом клиническом материале показали взаимосвязь между носительством антигена DR2 и тяжестью фиброзно-кавернозного туберкулеза [33]. Частота носительства данного антигена при прогрессирующем варианте течения составила 72%, у больных с выраженными осложнениями она отмечена в 45%, при стабильной регрессии - 26%. В.П.Чуканова и соавт., также выявили у половины больных с прогрессирующим течением процесса сочетание антигенов HLA DR2p2-2 [30]. Антигенами, с наибольшей степенью детерминирующими предрасположенность к туберкулезу, и определяющими тяжесть течения процесса у женщин в послеродовом периоде являются - HLA DR2, HLA В-14, HLA ВW35 а также фенотип IgG1 (-1, -2, +4) [35].

Таким образом, развитие и течение туберкулеза зависит от биологических свойств МБТ, генетических факторов наследственности больного и т.д. Ряд клинико-иммунологических исследований подтверждает то, что прогрессирующее течение впервые выявленного туберкулеза, формирование деструктивного компонента с множественными полостями распада, в значительной мере, обусловлены дисфункциями иммунной системы. При этом в большей степени страдает Т-система иммунитета, популяционный состав на уровне Т хелперов и супрессоров [36, 37, 38, 39, 40]. Чаще имеет место повышение синтеза неспецифических иммуноглобулинов класса IgG. Но нет единой точки зрения в отношении уровня противотуберкулезных антител при различных формах и тенденциях течения туберкулеза; практически не изучен спектр клеток с различными фенотипическим рецепторами, включая естественные киллеры [41, 42, 43, 44, 45, 46].

Важным также является комплексное изучение уровня цитокинов и иммунокомпетентных клеток их продуцирующих, фагоцитарной активности и специфического антителообразования у больных с различной распространенностью туберкулезного процесса в легких и особенностью течения: благоприятным и прогрессирующим. Современный патоморфоз туберкулеза легких проявляется увеличением распространенных форм этого заболевания, наличием тяжелых осложнений с вовлечением в патологический процесс различных бронхов, сочетанием с неспецифическими сопутствующими заболеваниями [47, 48, 49, 50, 51]. По данным исследований ряда ученых клиническая картина остро прогрессирующих форм туберкулеза легких характеризовалась острым началом, выраженным синдромом интоксикации и легочными проявлениями заболевания. Наряду с этим, у всех больных выявлены: дыхательная недостаточность, выраженный иммунодефицит, различная степень ДВС-синдрома, неспецифическая инфекция, а у части пациентов - легочное кровотечение, спонтанный пневмоторакс и эмпиема плевры.

У больных с прогрессирующими формами туберкулеза легких в 11,4% выявлена казеозная пневмония; в 21,9% - диссеминированный туберкулез; в 30,5% - инфильтративный и в 36,2% - фиброзно-кавернозный. У этой категории больных в 100% случаев выявляли выраженный синдром интоксикации и корригирующей с ним по степени выраженности синдром дыхательный недостаточности. В 10,5% случаев заболевание осложнялось легочным кровотечением и кровохарканьем. Состояние 36,2% больных оценивалось как тяжелое, 63,8% - как крайне тяжелое [52]. По данным Хоменко А.Г. и Аденова М.М. частым осложнением легочного процесса, снижающим эффективность традиционной химиотерапии, является туберкулез трахеи и бронхов, который встречается в 4-20% [50, 53]. Таким образом, направленность и тяжесть течения впервые выявленного туберкулеза легких зависят от многочисленных взаимосвязанных факторов.

С одной стороны, это детерминировано особенностями организма больного: уровнем адаптивных реакций макроорганизма на внедрение микобактерий туберкулеза, эффективностью эффекторных систем, направленных на уничтожение и элиминацию микобактериального антигена, генетических факторов, особенностей клеточного и гуморального иммунитета. С другой стороны, важную роль в прогрессировании заболевания играют биологические свойства МБТ: тип, вирулентность, резистентность. Лекарственная устойчивость к антибактериальным препаратам может быть обусловлена различными механизмами: ферментативной инактивацией. модификацией мишени действия, активного выведения препарата из микробной клетки-эффлюкса, включения обходного пути обмена, изменения параметров проницаемости микробной клетки.

Все это может вызвать изначально фатальное течение туберкулезной инфекции. Однако, известно, что у лиц, заболевших туберкулезом, иммунокомпетентные клетки быстро разрушаются непосредственно в зоне воспаления - в легком. Их цитолиз приводит к выделению ферментов лизосом и других медиаторов воспаления, в том числе простагландинов и цитокинов, которые вызывают обширные казеозно-деструктивные изменения в легочной ткани и создают условия для бурного размножения микобактерий туберкулеза. Поэтому, на наш взгляд, важным представляется изучение уровня цитокинов и иммунокомпетентных клеток их продуцирующих, фагоцитарной активности и специфического антителообразования у больных с различной направленностью течения впервые выявленного туберкулеза легких.

ЛИТЕРАТУРА

1. Перельман М.И. Фтизиатрия: национальное руководство. -М., 2006.- 506с.
2. Селицкая Р.П., Ванин А.Ф., Можокина Г.Н. и др. Особенности изменения оксида азота при экспериментальном генерализованном туберкулезе //Материалы II Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии. - М., 2004.- С.66-67.
3. Gaqneux S., Deriemer C., Van T. et al. Variable host - pathogen compatibility in Mycobacterium tuberculosis //Proc. National Acad. Sci. USA 2006. - 103: 2869-2873.
4. Вежнина Н.Н., Демеленааре М.К., Сизер В. и др. Опыт сотрудничества ИК-33 и миссии «Врачи без границ» (Бельгия) в борьбе с туберкулезом //Пробл. туб. -1999. -№ 2.- С.15-18.
5. Дильмагамбетов Д.С. Клиника, диагностика и лечение впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания при наличии первичной лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза: дис. ... канд. мед. наук: 12.05.02. - Алматы, 2002.- 108с.
6. Тихонов В.С. Эффективность хирургического лечения больных туберкулезом легких с первичной лекарственной устойчивостью //Пробл. туб.- 1974.- № 10.- С.33-35.
7. Бриан Л.Е. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиопрепаратам. - М., 1984. - 272с.
8. Lambregts - van Weerenbeek C.S.B., Jansen Н.М., Nagelkerke N.J.D. et.al. Nationwide surveillance of drugresistant tuberculosis in the Netherlands: Rates, Risk factors and treatment outcome //Jnt. J. Tuberc. Lung Dis. -1998. - Vol. 2, № 24.- Р.288-295.
9. Гельберг И.С., Врублевская Н.И., Пигалкова Е.Н и др. Эффективность лечения больных туберкулезом, выделяющих лекарственноустойчивые микобактерии //Современные проблемы фтизиатрии и пульмонологии.- Гродно, 1999.-Ч.2.-С.53-57.
10. Аленова А.Х., Дильмагамбетов Д.С., Исмаилова А.Т. Взаимовлияние типов лекарственной резистентности и иммунитета у больных туберкулезом легких //Пробл. туб. -2002.- №7.- С.8-10.
11. Аленова А.Х., Дильмагамбетов Д.С., Исмаилова А.Т. Особенности гомеостаза у больных туберкулезом легких с различным генезом лекарственной мультирезистентности //Фтизиопульмонология. -2002. - №1.- С.44-47.
12. Хоменко А.Г. Современные представления о патогенезе туберкулеза //Рус. мед. журн. - 1998.- № 8.- С.126-128.
13. Морозова Т.И., Завалева В.И., Абузов А.В. Защитные системы крови у больных казеозной пневмонией //Пробл.туб.-1999. - № 22.- С.7-8.
14. Черкасов В.А., Степанов С.А., Мирошникова И.П.и др. Клинические аспекты патоморфоза инфильтративного туберкулеза легких //Пробл. туб.- 2002. - № 4.- С.16-19.
15. Аверчиков В.М. Вторичная иммунологическая недостаточность и ее коррекция миелопидом у больных инфильтративным и диссеминированным туберкулезом легких //Пробл. туб. - 1998.- № 2.- С.20-23.
16. Кноринг Б.Е. О соответствии форм специфического иммунного ответа характеру туберкулезных изменений в легких //Пробл. туб.-1993.-№ 4.- С.21-24.
17. Кноринг Б.Е. Оценка иммунитета больных туберкулезом с учетом патогенетических особенностей заболевания //Пробл.туб.-1995.-№ 1.- С.18-21.
18. Стаханов В.А., Леви Д.Т, Рухамина М.П. Специфическая иммуно-коррекция и некоторые характеристики иммунного статуса у больных активным туберкулезом легких //Иммунология.-2000.- № 3.- С.51-53.
19. Стаханов В.А., Васильев Н.А. Клиническое значение иммунологических методов исследования при туберкулезе //Рос. мед. журн.- 2001. - №2.- С.26-28.
20. Старостенко Е.В., Селицкая Р.П., Саинагеров А.М. и др. Иммунологическая реактивность больных туберкулезом //Новости науки и техники. Сер. Мед. Вып. Туберкулез. /ВИНИТИ.-2000.- № 2.- С.12.
21. Жбанов Л.Н., Мороз А И.., Косматиди Г.А. и др. Иммунный статус у впервые выявленных больных туберкулезом легких //Рос. мед. журн.- 1999.-№ 2.- С.32-34.
22. Ельшанская М.П., Ерохин В.В. Физиология, морфология и патология тимуса. -М., 1986.- С.51-54.
23. Мишин В.Ю. Патогенетические механизмы развития иммунодефицита у больных с остропрогрессирующим и лекарственно - устойчивым туберкулезом легких //Туберкулез сегодня. Проблемы и перспективы. Научн. труды и материалы конф., посвященной памяти М.М. Авербаха, М., 2000. - С.38-40.
24. Хоменко А.Г., Литвинов В.И., Поспелов Л.Е. Семейный анализ сцепления генов комплекса HLA c восприимчивостью к туберкулезу //Иммунология.- 1986.-№ 2.- С.74-76.
25. Хоменко А.Г., Авербах М.М., Литвинов В.И. Проблемы наследственности при болезнях легких.- М., 1990.- 240с.
26. Khomenko A.G., Litvinov V.I., Chukaniva V.P. et all. Tuberculosis in patients with varios HLA phenotypes //Tubercle.-1990.-Vol.71, № 3.- Р.207-218.
27. Литвинов В.И., Чуканова В.П., Поспелов Л.Е. и др. Распределение антигенов HLA у больных туберкулезом и здоровых лиц молдавской национальности//Здравоохранение.- 1986.-№ 3.- С.26-27.
28. Литвинов В.И., Поспелов Л.Е., Гильбурд Б.Ш.и др. Зависимость уровня противотуберкулезных антител от генотипа HLA-DR у больных туберкулезом //Пробл. туб.-1987.-№7.- С.47-49.
29. Чуканова В.П. Роль наследственных факторов в возникновении и течении туберкулеза легких //X Всесоюзный съезд фтизиатров. - Киев, 1986.- С.67-68.
30. Чуканова В.П., СадыковА.С., Поспелов Л.Е. Клиническое значение иммуногенетических исследований при туберкулезе легких //X Всесоюзный съезд фтизиатров. - Киев, 1986.- С.67-68.
31. Федосеева С.В. Предрасположенность к инфильтративному туберкулезу и клинические варианты его течения в зависимости от генетических факторов: автореф. дис. ...канд. мед. наук: 25.11.92. -М., 1992.-18с.
32. Карапетян Э.Т., Николаян Л.Т., Поспелов Л.Е. и др. HLA антигены у больных, страдающих различными формами туберкулеза. //Здравоохранение Армении.-1987.-№ 6.-С.14 -16.
33. Литвинов В.И., Серова Л.Д., Поспелов Л.Е.и др. Определение HLA-DR фенотипа в качестве критерия прогноза течения туберкулеза. //Иммунология.- 1988.- № 4.- С.82-83.
34. Садыков А.С., Фондаминская Л.Д., Поспелов Л. Антигены HLA при различных формах и вариантах течения туберкулеза легких. //Пробл. туб.- 1988.- № 2.- С.56-58.
35. Аленова А.Х. Иммунный статус больных туберкулезом беременных женщин и его роль в реактивации специфического процесса в послеродовом периоде и развитии патологии у детей: автореф. ... д-ра мед. наук: 26.11.1995.- Алматы, 1995. -45с.
36. Чернушенко Е.Ф., Трнка Л., Феуерсл Р. и др. Использование иммунологических исследований в дифференциальной диагностике туберкулеза и неспецифических заболеваний легких: метод. рекомендации. -Киев, 1984.- 23с.
37. Еремеев В.В. Регуляторные субпопуляции Т лимфоцитов у больных активным туберкулезом: автореф. ... канд мед. наук: 08.02.87.-М., 1987.- 26с.
38. Хоменко И.С. Комплексное лечение больных деструктивными формами туберкулеза легких химиопрепаратами в сочетании с Т-активином: автореф. ... канд. мед. наук: 22.05.87.- М., 1987.- 26с.
39. Хоменко И.С., Коссий Н.В., Абрамова З.П. и др. Варианты регрессии деструктивного туберкулеза легких у больных с иммунодефицитами //XI съезд фтизиатров СНГ.- СПб, 1992.- С.61-62.
40. Авербах М.М., Литвинов В.И. Иммунология туберкулеза: состояние и перспективы развития исследований //Пробл. туб.- 1989.- №2.- С.65 -67.
41. Гильбурд Б.Ш., Марков А.Н., Фондаминская А.С.и др. Определение антител в сыворотке крови больных туберкулезом легких с использованием аффиновыделенного антибактериального антигена //Пробл. туб.-1989.- №11.-С.40 -43.
42. Богданова Е.В., Куликовская Н.В., Баенский А.В. и др. Определение противотуберкулезных антител и антигенов методом иммуноферментного анализа у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулезом //Пробл. туб.- 1998.-№ 6.- С.21-23.
43. Стаханов В.А., Леви Д.Т., Рухамина М.Л. и др. Иммунодиагностикаи иммунотерапия больных туберкулезом на различных этапах комплексного лечения //Туберкулез сегодня. Проблемы и перспективы. Науч. тр. и материалы конф., посвященной памяти М.М. Авербаха.- М., 2000.- С.50-52.
44. Стаханов В.А., Васильев Д.Т., Леви Д.Т., Рухамина М.Л. Противотуберкулезные антитела у больных туберкулезом в процессе химиотерапии. //Пробл. туб.-2001.-№ 5.- С.48 -52.
45. Гутчель Е.В., Пономарева Л.П., Сокол Л.А. Значение определения противотуберкулезных антител методом иммуноферментного анализа в диагностике туберкулеза легких //Пробл. туб.- 2004.- №10.- С.21-22.
46. Гусева А.Н. In vitro продукция антимикобактериальных антител В - клетками легкого больных туберкулезом //Новейшие технологии в эпидемиологии, диагностике, профилактике и лечении больных туберкулезом легких и других заболеваний легких: Сб. материалов науч.- практ. конф. молодых ученых. -М., 2000.- С. 49-51.
47. Исмаилов Ш.Ш., Аденов М.М. Бронхоскопия с биопсией в диагностике туберкулеза крупных бронхов //3-й съезд науч.-мед. ассоц. фтизиатров. -М., 1997.- С. 50-51.
48. Коган А.С., Бочаров С.Н., Ким Б.Е. Иммобилизированные протеолитические ферменты при хроническом гнойном бронхите //Сов. медицина.-1986.-№ 7.- С.90-93.
49. Краснов В.А., Кожевников Н.Н., Белявский В.Е и др. Возможности применения иммобилизированного протеолитического фермента иммозимазы во фтизиатрии //Пробл. туб.- 1995.-№ 3.-С.22-25.
50. Аденов М.М. Прецизионные эндобронхиальные методы биопсии и введения антибактериальных препаратов в диагностике и лечении больных туберкулезом органов дыхания: автореф. ...канд. мед. наук: 08.12.02.-Алматы, 2002.- 21с.
51. Исмаилов Ш.Ш. Бронхоскопия в диагностике и лечении больных туберкулезом легких при распространенном и осложненном течении заболевания: авторефд-ра мед. наук: 05.11.97.- Алматы, 1997.- 34с.
52. Кузьмин А.Н. Особенности клинического течения и эффективность лечения больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких: автореф. .канд. мед. наук: 28.04.02. -М., 2002.-18с.
53. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю. Диагностика и лечение остропрогрессирующих форм туберкулеза //Пробл. туб.-1996.-№ 5.- С. 21-23.