Амлодипин: возможности снижения риска осложнений артериальной гипертензии (обзор литературы)

Амлодипин является одним из наиболее изученных с позиций доказательной медицины современных антигипертензивных препаратов. К настоящему времени завершились и опубликованы результаты ряда крупных клинических исследований с применением амлодипина (ALLHAT, CAMELOT, TOMHS, PREVENT, ЭТНА и ЭТНА ПЛЮС и др.). В ходе проведения исследований убедительно продемонстрированы эффективные гипотензивные свойства препарата, органопротективные возможности и способность в значительной степени улучшать сердечно-сосудистый прогноз у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС). Возможности амлодипина воздействовать на факторы, влияющие на прогноз при АГ, представлены в данной работе.

Гипотензивное действие. Снижение АД при применении препарата происходит вследствие периферической вазодилатации. Влияние амлодипина на гладкомышечные клетки сосудов в 80 раз более выражено по сравнению с действием на кардиомиоциты. В связи с этим препарат не обладает инотропным действием, практически не влияет на синусовый узел. Гипотензивный эффект амлодипина обеспечивается также его способностью активно влиять на эндотелий сосудов, повышать синтез простациклина, оксида азота, участвующих в периферической вазодилатации [1]. Период полувыведения амлодипина составляет 35-50ч, что обеспечивает длительность его действия.

Амлодипин обладает выраженным гипотензивным эффектом в отношении как систолического, так и диастолического АД. Длительный период полувыведения амлодипина позволяет при приеме 1 раз в сутки эффективно контролировать давление, и в случаях прекращения применения препарата уровень АД сохраняется на нормальных величинах в течение 2 сут [2]. Максимальный гипотензивный эффект оценивается на 6-й неделе регулярного применения препарата [4]. Гипотензивный эффект дозозависим и не сопровождается увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС). Характерная для большинства АК дигидропиридинового ряда рефлекторная активация симпатической нервной системы при использовании амлодипина не наблюдается [3]. Не отмечено колебания уровня норадреналина в течение суток при приеме амлодипина 1 раз в день. Применение амлодипина в качестве монотерапии при АГ способствует достижению целевых значений АД у 75-87% пациентов [5,6].

Разные комбинации дигидропиридиновых АК и ИАПФ изучались в многочисленных исследованиях (HAMLET, ASCOT, FASET), в результате которых была продемонстрирована их эффективность и безопасность. Комбинированная терапия с применением амлодипина не только эффективно снижает АД, но и улучшает прогноз у пациентов с АГ. Препарат хорошо переносится. В редких случаях (приблизительно у 7% пациентов) появляются отеки голеней, гиперемия лица, что характерно для всех АК дигидропиридинового ряда [7,8]. Периферический отек уменьшается при сочетании амлодипина с ИАПФ или блокаторами рецепторов АТ1: например, в комбинации с телмисартаном отмечалось уменьшение отека на 59% [9].

Влияние на массу миокарда левого желудочка сердца. В исследовании TOMHS [10] для изучения влияния антигипертензивной терапии на массу миокарда левого желудочка проведено 4-летнее наблюдение за 902 пациентами с АГ, принившими один из пяти препаратов: амлодипин, диуретик (хлорталидон), БАБ (ацебутолол), ИАПФ (эналаприл), антагонист a-адренорецепторов (доксазозин) либо плацебо в качестве монотерапии или в комбинации при отсутствии достижения целевого АД к исходному лекарственному средству или плацебо с диуретиком хлорталидоном, а в случае первоначального использования последнего препарата - ИАПФ эналаприлом [10]. Обнаружено, что амлодипин обладает наиболее устойчивым гипотензивным эффектом, и динамика уменьшения массы миокарда левого желудочка оказалась наиболее значимой в группах амлодипина и хлорталидона по сравнению с ацебутололом и плацебо.

Результаты проведенных в дальнейшем исследований свидетельствовали о том, что амлодипин наряду с ИАПФ и блокаторами рецепторов AT1 обладает наилучшей способностью вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка [11,12]. Влияние на коронарные сосуды и сократимость миокарда. Амлодипин обладает прямым коронаролитическим действием, антиангинальный эффект наиболее выражен при вазоспастическом компоненте заболевания. Однако амлодипин также широко применяют при стабильной стенокардии напряжения. Механизм антиишемического действия связан с блокадой кальциевых каналов и снижением внутриклеточного кальция кардиоцитов. Положительным действием амлодипина является отсутствие у него влияния на ЧСС. Высокая клиническая эффективность амлодипина при АГ и стенокардии (стабильной и вазоспастической) доказана в разных исследованиях.

Одним из наиболее крупных проспективных рандомизированных исследований с применением амлодипина является ALLHAT [13]. Наблюдение проводилось в течение 6 лет более чем за 42 тыс. пациентов с АГ с оценкой сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии АК (амлодипином), диуретиком (хлорталидоном), ИАПФ (лизиноприлом) и БАБ (доксазозином), последний препарат был исключен из исследования досрочно в связи с отсутствием преимуществ перед другими лекарственными средствами. По числу коронарных смертей и нефатальных инфарктов миокарда достоверных различий в зависимости от используемого препарата не обнаружено. Сочетание амлодипина с основными средствами для лечения хронической сердечной недостаточности (ИАПФ, антагонистами альдостерона, БАБ и диуретиками) может нивелировать негативные эффекты препарата, связанные с задержкой жидкости.

Нефропротективное действие. АГ является ведущим фактором прогрессирования хронической почечной недостаточности любой этиологии. Адекватный контроль АД (менее 130/80 мм рт. ст.) замедляет ее развитие, уменьшает протеинурию и микроальбуминурию. Препаратами выбора в настоящее время в данной клинической ситуации признаны ИАПФ и блокаторы рецепторов АТ1. Однако для достижения целевых значений АД, особенно при диабетической нефропатии, требуется комбинированная терапия, включающая диуретик и/или АК [14]. При этом если ИАПФ действуют преимущественно на эфферентные артериолы клубочков почек, то дигидропиридины, в том числе и амлодипин, - на афферентные сосуды, что в результате приводит к уменьшению клубочкового давления, экскреции альбумина и достоверному более позднему развитию гломерулосклероза. В ряде крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований амлодипин демонстрировал способность уменьшать протеинурию на фоне снижения давления. При терминальной стадии почечной недостаточности у пациентов, находящихся на гемодиализе, амлодипин уменьшал смертность от сердечно-сосудистых осложнений.

Заключение. Высокая антигипертензивная эффективность вследствие прямого вазодилатирующего действия в сочетании с положительным влиянием на эндотелий сосудов и метаболизм, кардио- и нефропротективный эффект, уменьшение прогрессирования атеросклероза позволяет использовать данный препарат при разных клинических ситуациях. Амлодипин показан при АГ, в том числе у лиц пожилого возраста, постменопаузальных женщин, пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом, ИБС, при атеросклерозе сонных и коронарных артерий, гипертрофии миокарда левого желудочка. Лечение амлодипином в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами позволяет не только достичь целевого уровня АД у подавляющего большинства пациентов с АГ, но и значительно улучшить у них отдаленный прогноз за счет снижения риска сердечно-сосудистых осложнений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ganafa AA, Walton M, Eatman D et al. Amlodipine attenuates oxidative stress-induced hypertension. Am J Hypertens 2004;17(9):743-8.
2. Donati L, Buhler FR, Beretta-Piccoli C, Kusch F et al. Antihypertensive mechanism of amlodipine in essential hypertension: role of pressor reactivity to norepinephrine and angiotensin II. Clin Pharmacol Ther 1992;52(1):50-9.
3. Leenen FH. Clinical relevance of 24 h blood pressure control by 1,4-dihydropyridines. Am J Hypertens 1996;9(10Pt2):97S-104.
4. Williams DM et al. Amlodipine pharmacokinetics in healthy volunteers. J Clin Pharmac1988;28(11):990-8.
5. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии (исследование ЭТНА). Системные гипертензии. 2005; 1: 25-8.
6. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. При всем богатстве выбора другой альтернативы нет. Исследование ЭТНА Плюс (ЭТНА в жизни врача поликлиники). Системные гипертензии.2008;2:35-9.
7. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Галявич А.С. и др. Лечение артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом. Системные гипертензии. 2008; 1: 39-43.
8. Zacharieva S, Shigarminova R, Nachev E et al. Ambulatory blood pressure monitoring and active renin in menopausal women treated with amlodipine and hormone replacement therapy. Gynecol Endocrinol 2004;19(1):26-32.
9. Littlejohn TW, Majul CR, Olvera R et al. Telmisartan plus amlodipine in patients with moderate or severe hypertension: results from a subgroup analysis of randomized, placebo-controlled, parallel-group, 4x4 factorial study. Postgrad Med 2009; 121 (2): 5-10.
10. Liebson PR, Grandits GA, Dianzumba S et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation1995;9(3):698-706.
11. Ogihara T, Fujimoto A, Nakao K, Saruta T. CASE-J Trial Group/ARB candesartan and CCB amlodipine in hypertensive patients: the CASE-J trial. Exp Rev Cardiovasc Ther2008;6(9):1195-201.
12. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension.AmJMed2003;115(1):41-6.
13. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attck trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attck trial (ALLHAT).JAMA2002;288:2981-97.
14. Griffin KA, Bidani AK. Potential risks of calcium channel blockers in chronic kidney disease. Curr Cardiol Rep 2008; 10 (6): 448-55.