Изучение противоаритмической активности и токсичности вновь синтезированных производных пиперидина

В данной работе изучена противоаритмическая активность 4-х вновь синтезированных производных пиперидина при хлоридкальциевой и аконитиновой аритмии. Среди исследуемых соединений МАВ-100 при хлоридкальциевой и аконитиновой модели аритмии оказывал стопроцентный антиаритмический эффект. При акотиновой аритмии соединение МАВ-83 обеспечивало противоаритмическую активность в 83,3% случаев при стопроцентной выживаемости животных. Умеренная противоаритмическая активность выявлена у соединении МАВ97, наименьшая активность отмечена у МАВ-101. Все исследуемые соединения оказались малотоксичными.

Различные заболевания сердечно-сосудистой системы являются наиболее часто встречающимися патологиями в современной медицине. Вместе с тем известно, что более чем у 90% пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда, возникают опасные для жизни нарушения ритма, могущие привести к фибрилляции и внезапной остановке сердца. Профилактика внезапной остановки сердца -сложная проблема, поскольку медикаментозное лечение зачастую не дает ожидаемого эффекта.[1,2]. В настоящее время клиника располагает значительным количеством антиаритмических средств. Однако, большинство из них имеет серьезные недостатки, главным из которых является малая терапевтическая широта, а также наличие кардиальных и экстракардиальных побочных явлений (1,3,4). Более того, как было показано в исследованиях CAST I и CAST IІ, применение высокоэффективных антиаритмических препаратов ІС группы у больных ИБС сопровождается увеличением числа случаев внезапной сердечной смерти [5,6]. Все сказанное свидетельствует о том, что поиск новых антиаритмических средств, эффективных при различных нарушениях сердечного ритма является весьма актуальной задачей[7].

Целью данной работы, в продолжении ведущихся совместных исследований ИХН МОН РК и кафедры фармакологии КазНМУ, было изыскание малотоксичных соединений, проявляющих высокую противоаритмическую активность и обладающих определенными преимуществами перед имеющимися препаратами.

Методы исследования. Скрининговые исследования противоаритмической активности 4-х новых производных пиперидина проведены на двух моделях экспериментальных аритмий желудочкового (хлоридкальциевой) и смешанного (аконитиновой) типов в соответствии с рекомендациями по доклиническому изучению противоаритмических препаратов [8,9].

10% раствор хлорида кальция вводили в бедренную вену крыс в дозе 250 мг/кг, что вызывало аритмию и гибель контрольных животных в 100% случаев. В опытной группе исследуемые соединения вводили внутривенно за 2 минуты до введения кальция хлорида. С таким же методом вводили аконитин в дозах 30-40 мкг/кг, при этом в контрольной группе развивалась аритмия смешанного типа, а выживаемость составляла 14,2 %. Исследуемые соединения вводили профилактический за 1-2 минуты до введения аконитина. Регистрация электрокардиограммы проводилась во втором стандартном отведении каждые 2-3 минуты.

Анализ противоаритмической активности по показателю ЭД 50 , выживаемости, продолжительности латентного периода, частоте антифибрилляторного эффекта, наличию предупреждающего действия в сравнении с эталонными противоаритмическими препаратами липокаином и этмозином.

Острая токсичность исследуемых соединений изучалась на белых мышах по общепринятой методике при подкожном ведении и анализировалась по показателю ЛД50. Средние эффективные (ЭД50 и ЛД50) дозы рассчитывали по Литчфилду и Вилкоксону; полученные результаты статически обработаны [8,9].

Результаты и обсуждение. Результаты проведенных исследований при аритмии, вызванной хлористым кальцием показали, что только соединение МАВ-100 оказывало стопроцентный антиаритмический эффект. По антиаритмическому эффекту это соединение в 1,5 раза превосходило лидокаин и в 3 раза второй препарат сравнения – этмозин (таблица №1). ЭД50 указанного соединения (0,19 мг/кг) более чем в 3 и 4 раза ниже лидокаина и этмозина соответственно.

При хлоридкальциевой аритмии МАВ-97 обеспечивало антиаритмический эффект в 66,6 % случаев, что соответствует показателю лидокаина (Таблица №1) и превышает возможности этмозина (33,3%) при равном показателе выживаемости животных-66,6% (Таблица №1).

При аконитиновой экспериментальной аритмии достаточно высокая активность по всем учитываемым показателям установлена у соединений МАВ-83 и МАВ-100. Несколько хуже показатели у соединения МАВ-97, хотя и оно имеет преимущества пред препаратами сравнения (Таблица №1). Соединение МАВ-100 и при этом виде аритмии обеспечивало максимальный предупреждающий эффект и выживаемость животных, а по показателю ЭД50, оно в 65 раз активнее лидокаина и 8 раз сильнее этмозина. Вещество МАВ-83 в дозе 1 мг/кг массы тела оказывало предупреждающее действие в 83,3 % при максимальной выживаемости животных. В такой дозе этмозин оказывает предупреждающее действие лишь в 16,6 % при выживаемости 33,5 %; еще ниже результат при этом виде аритмии у лидокаина. ЭД50 соединения МАВ-83 равна 0,32 мг/кг, что в 35 и 4,6 раз лучше лидокаина и этмозина, соответственно.

Показатели острой токсичности соединений и препаратов сравнения при подкожным ведении представлены в таблице № 2 и дают основание заключить, что все активные исследуемые соединения значительно менее токсичны, чем лидокаин и этмозин. Так, ЛД50 соединения МАВ-100 равна 935+35,5 мг/кг, а у лидокаина и этмозина этот показатель равен 248+18,0 и 276+19,0 мг/кг соответственно, т.е. относительная токсичность этого соединения составляет всего 0,25 и 0,29 от токсичности лидокаина и этмозина.

Заключение. Все выше изложенное свидетельствует о преимуществах соединений под шифром МАВ-83 и МАВ-100 над препаратами сравнения лидокаином и этмозином в способности предупреждать экспериментальные хлоридкальциевую и аконитиновые аритмии и перспективности их углубленного изучения в качестве противоаритмических средств

Таблица 1

Показатели противоаритмической активности исследованных соединений и эталонных препаратов

Таблица 2

Острая токсичность соединений и эталонных препаратов для белых мышей

Литература

1. Каверина Н.В. Современные аспекты поиска и доклинического изучения антиаритмических средств.// Кардиология-1986г. –Т.26-№8-С.59-63.
2. Нифонтов Е.М., Шихалиев Д.Р., Богачев М.И. Антиаритмическая эффективность омега-3 ПНЖК у больных стабильной ИБС с желудочковыми нарушениями ритма. Кардиология, 12, 2010. С. 4-9.
3. Голицын С.П., Свириденко Н.Ю., Бакалов С.А. и др. Кардиальные и эндокринные аспекты применения амиодарона в современной практике лечения нарушений ритма сердца. // Министерство Здравоохранения РФ, РАМН, пособие для врачей. М., 2006, -60с.
4. Джанашия П.Х., Шевченко Н.М., Рыжова Т.В. Роль амиодарона в лечении аритмий. //Медицинский научнопрактический журнал. -2006. №3, специальный выпуск: -11 с.
5. The Cardiac Arrhythmia Sypression Trial (CAST) Investigatiors. N. Engl. J. Med/ 1989. -321. – PP. 406-127.
6. The Cardiac Arrhythmia Sypression Trial II (CAST) Investigatiors. N. Engl. J. Med/ 1992. – 327. – 227-33.
7. Бранд Я.Б.., Василев А.В., Валетова В.В. и др. Факторы риска фибрилляции предсердии после операции аортокоронарного шунтирования искусственным кровообращением. // Анестезиология и реаниматология. 2004, - №2. – С.46-52.
9. Каверина Н.В, Бердияев С.Ю., Кищук Е.Н. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. В книге: Научно-методические аспекты биологических исследований новых лекарственных препаратов.М, 2000, С.209-216.
10. Беленский М.Д. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, Ленинград, 1963-151с.