Молекулярно-генетические основы и принципы ранней диагностики и скрининга семейных и спорадических вариантов колоректального рака у молодых пациентов

Резюме в статье приведены данные о генетической основе развития некоторых наследственных и спорадических вариантов колоректального рака. Рассмотрена роль молекулярногенетических исследований в скрининге и ранней диагностике опухолей у пациентов с онкологически отягощенным анамнезом, возможности интервенционных методов в снижении заболеваемости и смертности у лиц имеющих наследственную предрасположенность к колоректальному раку. 

Несмотря на впечатляющие успехи последних десятилетий в области ранней диагностики и лечения больных злокачественными новообразованиями, рак остается одной из самых значительных угроз в глобальном масштабе. Ежегодно в мире регистрируется около 10 миллионов новых случаев злокачественных новообразований и более 6.2 миллионов случаев смертей от онкологической патологии. Среди причин смертности на планете она занимает одно из ведущих мест, что отражается на средней продолжительности жизни, ее качестве, размерах невосполнимых потерь населения, а также наносит значительный экономический ущерб. По прогнозам Всемирной

Организации Здравоохранения, онкологическая заболеваемость во всем мире возрастет до 2050 г. с 10 до 24 млн. случаев, а смертность – с 6 до 16 млн. регистрируемых случаев ежегодно [1].

Рак ободочной (РОК) и прямой (РПК) кишок является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей. В структуре онкологической заболеваемости в мире колоректальный рак в настоящее время занимает четвертое место. Ежегодно в мире регистрируется более 1 мл. вновь выявленных случаев клоректального рака (КРР). Известно, что индивидуальный риск развития данного заболевания достигает 5-6%. Ежегодное возникновение 50 новых случаев заболевания раком толстой кишки на 100000 населения определяет в среднем 5%-ный популяционный риск развития заболевания в течение жизни [2]. При этом заболеваемость колоректальным раком и смертность от него имеют тенденцию к увеличению. Рост заболеваемости отмечается за последние годы во всем мире, особенно в Европе, США и странах СНГ.

По данным Национального Института Рака (NCI) в США в 2010 году было зарегистрировано 102900 случаев заболевания раком ободочной кишки и 51370 случаев смерти от рака ободочной и прямой кишки. В России ежегодно регистрируется более 40 тыс. новых случаев рака толстой кишки. При этом частота рака ободочной кишки составляет 11.6 у мужчин и 9.2 у женщин на 100 тыс. взрослого населения. Заболеваемость раком прямой кишки соответственно составила среди мужчин 11.0 и среди женщин 7.1 на 100 тыс. взрослого населения [3]. В Казахстане за последние годы отмечен рост заболеваемости раком толстой и прямой кишки, что отражает мировые тенденции и показатели заболеваемости аналогичными видами рака в странах СНГ. По данным КазНИИОиР в РК в 2010 году было выявлено 1389 больных с впервые в жизни установленным диагнозом рака ободочной кишки (в 2009 г. 1224) и 1179 больных с диагнозом рака прямой кишки (в 2009 г. 1140). Показатель заболеваемости на 100000 населения составил 8.5 для рака ободочной кишки (в 2009 г. – 7.7) и 7.2 для рака прямой кишки (в 2009 г. – 7.2). Темп прироста заболеваемости в 2010 г. составил 10.7 и 0.9 для РОК и ПРК соответственно [4].

Как и другие злокачественные новообразования, колоректальный рак является проблемой медико-социальной. Это обусловлено рядом объективных причин. Тенденция к увеличению частоты возникновения КРР и непрерывно растущая стоимость сложного лечения, недостаточно удовлетворительные непосредственные и отдаленные результаты – все это определяет актуальность проблемы заболевания. В настоящее время онкологи сталкиваются, в основном, с III и IV стадиями рака толстой кишки. При этом в клиническом отношении имеются две неравнозначные группы первичных больных. Анализ данных канцер-регистра Алматинского онкологического центра (главный врач – д.м.н. Кайдарова Д.Р.) показал, что около 50% больных раком толстой кишки в г. Алматы попадают в общехирургические стационары в связи с возникновением осложнений основного заболевания, в первую очередь острой толстокишечной непроходимости. В хирургических отделениях таким больным оказывают экстренную хирургическую помощь по жизненным показаниям и не всегда в необходимом объеме. Специфического противоопухолевого лечения в этих условиях больной не получает. С другой стороны – пациентам, поступающим изначально в онкологические учреждения врачи-онкологи стремятся выполнять все более обширные объемы оперативного вмешательства. Современные методы комбинированного и комплексного лечения, год от года, становятся все сложнее и, соответственно, дороже. Онкологическая служба затрачивает ресурсы на вышеуказанные действия, тогда как решению проблем скрининга и ранней диагностики КРР до недавнего времени не уделялось должного внимания.

В 2011 и 2012 годах в Казахстане по инициативе главы государства Н.А.Назарбаева принят ряд важнейших для развития онкологии постановлений и государственных программ. В первую очередь Государственная программа развития здравоохранения Республики Казахстан «Саламатты Қазақстан» на 2011-2015 годы, Программа развития онкологической помощи в Республике Казахстан на 2012-2016 годы. Основными задачами являются совершенствование профилактики онкологических заболеваний путем внедрения национальных скрининговых программ, повышения доступности высокотехнологичных методов диагностики и лечения с научно-обоснованной эффективностью и создания современной системы реабилитационной и паллиативной помощи онкологическим больным. В 2011 году начата реализация скрининговой программы по колоректальному раку и внедрен пилотный проект по скринингу рака предстательной железы в Восточно-Казахстанской области.

Наблюдаемый в настоящее время в мире и в Казахстане рост заболеваемости колоректальным раком и увеличение числа пациентов молодой возрастной категории с этой патологией («омоложение» контингента больных КРР) является мотивом к пересмотру традиционных факторов риска данного заболевания. Наряду с традиционными факторами риска, к которым относят комплекс причин диетического характера, образа жизни, пожилой возраст и фоновые и предраковые состояния, в последнее время повышен интерес к генетическим факторам риска развития колоректального рака (как наследственного, так и спорадического) [8, 9]. По данным различных авторов, приблизительно 10% пациентов, у которых развивается колоректальный рак, имеют наследуемую генетическую предрасположенность к этому заболеванию. От 3% до 5% случаев КРР связаны с наследственным неполипозным колоректальным раком (ННКРР, синдром Линча), у 1% пациентов заболевание ассоциировано с семейным аденоматозным полипозом (САП). Около 10% всех случаев РТК являются аутосомно-доминантными заболеваниями, т.е. развиваются в соответствии с законами Менделя [2,5,6,7].

Со времени опубликования исторической работы Берта Фогельштейна в журнале Cell в 1990 году, и представления им генетической модели, в которой впервые была раскрыта стадийность молекулярного патогенеза рака толстой кишки [15], в генетике колоректального рака сделан ряд важнейших открытий, в результате чего стало ясно, что онкологи, по сути, имеют дело с несколькими разными опухолями, возникающими в одном органе. Признание того факта, что рак – это болезнь генома позволило утвердить парадигму генетической гетерогенности опухолей, развивающихся на основе уникального генотипа пациента. Это подразумевает реализацию процесса канцерогенеза на фоне индивидуального профиля мутаций и генной активности во взаимодействии с факторами внешней среды. Следует заметить, что КРР является идеальной моделью для изучения фундаментальных аспектов канцерогенеза. Для РТК весьма характерна стадийность морфологической трансформации, которая в свою очередь обусловлена стадийностью накопления РТК-ассоциированных мутаций в онкогенах и генах-супрессорах [10]. Интересной особенностью РТК является существование принципиально разных вариантов молекулярного патогенеза.

  1. Более 85% РТК демонстрируют т.н. хромосомную нестабильность, выражающуюся в множественных делециях, амплификациях и реаранжировках больших участков хромосом. Подобное состояние генома характерно для многих опухолей.
  2. Альтернативный вариант патогенеза РТК предполагает микросателлитную нестабильность. ДНК таких опухолей содержит большое количество микромутаций, нарушающих моно-, ди-, тринуклеотидные повторы (RER+ фенотип), в то время как структура хромосом остается относительно интактной.
  3. Избыточное метилирование т.н. CpG-островков. Это обозначение применяется для пар цитозин-гуанин, расположенных последовательно на одной цепи ДНК. Цитозины, предшествующие гуанину демонстрируют повышенную чувствительность к метилированию. Регуляторные (промоторные) участки генов характеризуются накоплением большого числа ГЦ-пар. Если последние подвергаются метилированию, то происходит угнетение транскрипции соответствующего гена.

Трансляция результатов фундаментальных исследований генетики рака толстой кишки в практически значимые аспекты позволяет глубже понять этиологию и патогенез заболевания, разрабатывать систему ранней диагностики и оптимизации наблюдения, лечения и профилактики с учетом индивидуального генотипа пациента. Наиболее актуальным это является для больных, у которых заболевание возникает на основе наследственных опухолевых синдромов, среди которых в настоящее время выделяют две группы заболеваний: семейный аденоматозный полипоз и наследственный неполипозный колоректальный рак. Интересным является то, что морфологически часто не удается обнаружить каких-либо различий между опухолями, возникающими как спорадический рак и новообразованиями, возникающими на известной генетической основе. Все они являются в подавляющем большинстве случаев (около 90%) аденокарциномами различной степени дифференцировки (встречаются также слизистые, перстневидноклеточные, недифференцированные карциномы). Однако в отношении клинического течения, генотип-фенотипических корреляций, и прогноза заболевания между наследственными и спорадическими раками имеются многочисленные и достоверные различия. Это касается таких важнейших клинических характеристик опухолевого процесса как возраст начала заболевания, локализация процесса в различных отделах толстой кишки, наличие первичномножественных, синхронных и метахронных опухолей, потенциал опухолевой прогрессии и вероятность метастазирования [11,12,13].

Большой практический интерес представляет сочетание опухолей толстой кишки с другими злокачественными новообразованиями, возникающими в семьях с синдромами наследственного КРР. Анализ частоты поражения различными злокачественными опухолями в семьях больных раком толстой кишки показал, что она довольно высока, в целом – 16.2%; частота поражения той же самой опухолью составляет 2.4%, а раком желудка – 2.3%. С гораздо меньшей частотой поражается эндометрий, а рак молочной железы отмечен в 3.4%. У 9.9% родственников больных отмечены одиночные и множественные аденомы толстой кишки. Риск развития злокачественных опухолей у больных САП в 18 раз выше общепопуляционного риска. В среднем рак у лиц с САП развивается в более раннем возрасте, как правило, до 40 лет, то есть на 20 лет раньше, чем в общей популяции. Могут наблюдаться также первичномножественные злокачественные новообразования, локализующиеся вне толстой кишки. Для ННКРР также характерно сочетание с другими злокачественными новообразованиями: раком тела матки, яичников, желудка, молочной железы, поджелудочной железы. Частота первично-множественных злокачественных новообразований среди больных ННКРР составляет 17.9% (синхронные опухоли – 8.4% и метахронные – 9.5%). При этом риск развития метахронного колоректального рака увеличивается в 16-19 раз по сравнению с развитием первичного рака толстой кишки. Нередко субстратом для развития первично-множественного рака толстой кишки после удаления первой опухоли у больных с ННКРР являются одиночные и множественные аденомы [11,14].

Средний возраст развития РТК на фоне САП составляет 30–35 лет, что на 30 лет раньше чем в общей популяции, у 5% пациентов озлокачествление полипов происходит к 20-летнему возрасту. Опухоли других локализаций (желудка, тела матки, щитовидной железы, молочной железы, центральной нервной системы, а также первично-множественные злокачественные новообразования) могут возникать у 75% пациентов-носителей патологического генотипа (мутантного гена АРС, являющегося доминирующим этиологическим фактором в развитии этой патологии). Функциональная значимость мутаций АРС связана с ключевой ролью этого гена в регуляции клеточного деления эпителия толстой кишки и других тканей. Структурные перестройки в гене АРС выявляют в 95% случаев классического САП (более 500 вариантов). Частота герминальных мутаций составляет 50–70% [17]. Синдром Линча, – частая наследственная форма РТК с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующаяся развитием РТК в нескольких поколениях, молодым (до 45 лет) возрастом начала болезни, преимущественным поражением правосторонних отделов толстой кишки, высокой частотой развития синхронных и метахронных опухолей, а также возникновением злокачественных новообразований других локализаций. Различия в молекулярном патогенезе обусловливают особенности клинических и прогностических факторов ННКРР. Герминальные гетерозиготные мутации генов, ответственных за ошибки репарации ДНК (mismatch repair 2 – MMR), – MSH2, MLH1, MSH3, MSH6 (GTBP), PMS1, PMS2 в сочетании с микросателлитной нестабильностью являются причиной возникновения ННКРР. Опухоль обычно возникает при соматической мутации аллеля дикого типа, инактивирующей систему MMR и повышающей уровень микросателлитной нестабильности, играющей ведущую роль в инициации и прогрессии опухолевого роста [2,10,18]. Отмечен более ранний, по сравнению со спорадическим РТК, возраст возникновения заболевания (около 40-45 и 65 лет соответственно), возможно, связанный с ускоренным канцерогенезом.

Показано, что многоступенчатый процесс «аденома-карцинома» у пациентов с онкологически отягощенным анамнезом и функциональными генетическими нарушениями протекает за 2– 3 года, тогда как в общей популяции этот процесс занимает в среднем 8–10 лет. Выделение различных клиникогенотипических вариантов САП и ННКР способствует дифференцированному подходу к лечению каждого больного в зависимости от варианта развития болезни. При генетическом обследовании больных САП было замечено, что каждому клиническому варианту течения заболевания соответствуют мутации, расположенные в определенных сайтах гена АРС [16,17]. Такая корреляция между генотипом и фенотипом может служить обоснованием для разработки факторов прогноза течения болезни у конкретного больного и определять индивидуальную лечебную тактику.

В отношении уже заболевших пациентов с наследственными формами РТК при условии молекулярно-генетического подтверждения у них того или иного варианта «семейного» рака (постановка т.н. «молекулярно-генетического диагноза») целесообразно проведение специальной программы лечения и наблюдения этих пациентов. Комплексная программа является многоуровневой и может предусматривать:

  1. функционально-щадящие операции
  2. специальные подходы к диспансерному наблюдению (регулярное обследование на предмет выяснения динамики процесса и своевременного распознавания рецидивов и метастазов)
  3. комплексная программа реабилитации молодых больных КРР (медицинская, индивидуальная, социальная и трудовая)
  4. медико-генетическое консультирование.

С учетом того, что больные наследственными формами РТК являются носителями мутаций, которые встречаются и у их практически здоровых родственников, разработаны специальные алгоритмы диагностики, профилактического обследования, диспансерного наблюдения пациентов, имеющих наследственную предрасположенность к злокачественным новообразованиям. Такие программы внедрены на национальном уровне в странах Евросоюза, России и Белоруссии [12,19]. Существенная часть этих программ относится к скринингу и ранней диагностике наследственных форм рака толстой и прямой кишки, а также медикогенетическому консультированию лиц, относящихся к группам повышенного риска возникновения рака.

Программы, как правило, содержат следующие постоянные компоненты:

  1. выявление мутаций, определяющих тот или иной вариант развития наследственных форм рака толстой или прямой кишки (например мутаций в различных сайтах гена АРС, генах MLH1 и MSH2, ответственных почти за 90% случаев возникновения синдрома Линча).
  2. специальный регламент и комплекс мер по инструментальному обследованию
  3. при молекулярно-генетической верификации наследственного варианта РТК проведение профилактических мероприятий или лечение пациентов на ранних (субклинических) стадиях опухолевого процесса
  4. специальное диспансерное наблюдение
  5. медико-генетическое консультирование.

Главной целью таких программ является формирование групп риска и последующее наблюдение за относящимися к ним пациентами.

Первичная профилактика наследственных вариантов РТК направлена на выявление герминальных мутаций, определяющих высокий риск развития рака. Показано, что скрининг с целью ранней диагностики, на 56% снижает риск развития РТК и на 65% общую смертность среди пациентов с отягощенным онкологическим анамнезом. В частности, ежегодная колоноскопия позволяет выявить локальные опухоли минимальных размеров, что позволяет проводить малоинвазивные операции, не нарушая принципов онкологического радикализма, что также ведет к снижению смертности. Для пациентов, имеющих патологический генотип, рекомендовано диспансерное наблюдение, включающее колоноскопию, начиная с 25-30-летнего возраста и консультацию проктолога. Для женщин обследование должно быть дополнено интравагинальным УЗИ органов малого таза, маммографией, анализом уровня маркера СА-125, консультацией маммолога и гинеколога с целью выявления опухолей женской репродуктивной системы.

Тотальная или субтотальная колэктомия с последующим наблюдением за состоянием прямой кишки рекомендована для пациентов с наследственным неполипозным колоректальным раком, у которых в ходе наблюдения обнаружен КРР или прогрессирующая аденома. Мотивом этого решения является высокая частота случаев развития метахронного рака (25-40%) у пациентов, которые подвергались сегментарной колэктомии. Для женщин, уже имеющих детей, уместными мерами являются профилактическая гистерэктомия и билатеральная сальпингоовариоэктомия. Если у представителей семьи имеются случаи рака мочевых и половых органов, необходимо проводить ежегодный анализ и цитологическое обследование и УЗИ мочевых органов начиная с возраста 30-35 лет. Из профилактических операций у пациентов с САП используют частичную колэктомию, у пациентов с синдромом Линча – субтотальную колэктомию и двустороннюю сальпингоовариоэктомию после окончания периода деторождения. Показатели 5-летней выживаемости у пациентов с ННКРР после выполнения профилактических операций составляют 98% [12].

Вторичная профилактика опухолей – программа, реализация которой обеспечивается путем скрининга родственников больных и активной диспансеризацией лиц с высоким риском развития рака. Пока это единственный подход для организации и функционирования системы генетической профилактики наследственных форм рака. Одним из методов ранней диагностики САП и ННКР является создание регистра семей, в которых имеются пациенты, страдающие РТК. Информация о родственниках больного, содержащаяся в регистре, позволяют активно привлекать их к обследованию до развития клинических проявлений аденоматоза или рака. Такой подход, в свою очередь, значительно сокращает число пациентов с развившимся на момент установления диагноза раком толстой кишки с 70 до 3-5%, а также позволяет определить группы риска, что облегчает раннюю диагностику заболевания [16,20]. Функционирование регистра целесообразно только в сочетании с проведением молекулярно-генетических исследований, т.е. генетического скрининга, который позволяет дифференцировать больных и здоровых людей среди родственников в одной семье. Выявленные на основании результатов генетического скрининга больные должны включаться в систему мониторинга, а здоровые родственники сниматься с дальнейшего наблюдения.

Мы считаем, что генетическое тестирование должно выполняться всем родственникам больных или членам семей с наследственно отягощенным анамнезом при условии их добровольного информированного согласия на эту процедуру. Работа по выявлению носителей патологического генотипа (мутаций), и соответственно по формированию групп риска и его стратификации с учетом возраста и индивидуального генотипа пациента включает следующие этапы:

  1. накопление клинических наблюдений за уже заболевшими пациентами с наследственными формами КРР и генетическая верификация характера процесса.
  2. сбор анамнестических данных (анкетирование) методом поодиночной регистрации пробандов больных, а также их родственников, составляющих группу риска, активно вызываемых для обследования. Особое внимание уделяется клинической картине течения заболевания в конкретной семье: характеру наследования аденоматоза или синдрома Линча по материнской или отцовской линии, времени появления первых жалоб, характеру впервые установленного диагноза и анализу причин его расхождения с истинным диагнозом, времени развития рака толстой кишки.
  3. Верификация и коррекция генеалогических данных, полученных в результате опроса пробандов, осуществляется путем приглашения родственников на обследование, в том числе и генетическое тестирование, независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений заболевания.
  4. Инструментальное обследование включает: ректороманоскопию, колоноскопию с осмотром всех отделов толстой кишки с целью выявления признаков озлокачествления. Ранее колоноскопию рекомендовалось дополнять ирригоскопией с целью визуализации и документации распределения полипов по толстой кишке и установления признаков их малигнизации. Однако проведенные исследования демонстрируют низкую чувствительность ирригоскопии в отношении аденом, особенно размером менее 1 см. Документирование процесса целесообразно проводить во время колоноскопии видеоархивированием, что должно стать стандартом практики.
  5. Методика генетических исследований заключается в следующем: на основании данных регистра, который служил

базой для рекрутирования больных на генетическое исследование, выбираются члены семьи, которым проводится генетическое тестирование на наличие мутаций, определяющих риск развития САП или ННКРР. При подтверждении синдромальной патологии рассчитывается совокупный генетический риск для данного индивидуума в ходе медикогенетического консультирования с последующими рекомендациями по проведению профилактических мероприятий и сроков диспансерного наблюдения.

Уже сегодня современный уровень молекулярно-генетической диагностики позволяет принципиально полностью изменить тактику скрининговых и диагностических мероприятий. Это стало возможным с введением в практику медицины понятия генетического паспорта человека – индивидуальной базы данных о последовательностях ДНК, отражающих уникальные генетические особенности каждого человека, его предрасположенность или резистентность к тем или иным наследственным или мультифакториальным заболеваниям. Следовательно, для целей ранней диагностики и скрининга при онкологически отягощенном анамнезе сегодня нет необходимости рассчитывать вероятностные риски возникновения опухолей у родственников больных (клиникогенеалогический метод). Определение конкретной мутации в определенной последовательности ДНК пациента позволяет эффективно выявлять лиц, предрасположенных к злокачественным новообразованиям, и проводить раннюю (доклиническую) диагностику с последующим осуществлением соответствующих профилактических мероприятий.

Несмотря на то, что с введением в практику генетического скрининга увеличивается абсолютное число больных и потенциально больных индивидуумов, адекватная ранняя диагностика и лечение на ранних стадиях заболевания обладают большой социальной и экономической эффективностью. Профилактические и скрининговые мероприятия позволят уменьшить нагрузку на бюджет здравоохранения как за счет малоинвазивных лечебных и профилактических процедур, так и за счет сокращения расходов на дорогостоящее и длительное противоопухолевое и симптоматическое лечение пациентов с запущенными формами опухолей, сохранения здоровья и трудоспособности пациентов, их возвращения к полноценной жизни, социальной активности и труду.

 

Литература

  1. J. Vermorken, D. Schrijvers. Introduction. //Handbook of Cancer Diagnosis and Treatment Evaluation. Ed. By H.-J. Schmoll, L. Van't Veer, J. Vermorken, D. Schrijvers. N.-Y. L., Informa Helthcare, 2009. – p. 1.
  2. Любченко Л.Н. Клинико-генотипические варианты семейного рака толстой кишки. //Практическая онкология. 2005. – т. 6. № 2. – с. 132-136.
  3. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2010. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2010. Also available online 7. Last accessed January 31, 2011.
  4. Нургазиев К.Ш., Сейтказина Г.Д., Ажмагамбетова А.Е. Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 2010 г. (статистические материалы). А., 2011.
  5. Гарькавцева Р.Ф., Белев Н.Ф. Генетические аспекты рака толстой кишки. //Новое в терапии колоректального рака. Сб. научн. Тр. Под ред. Переводчиковой Н.И. М., «Клевер принт», 2001. – с. 10-16.
  6. Зборовская И.Б. Молекулярно-биологические маркеры при раке толстой кишки. //Новое в терапии колоректального рака. Сб. научн. Тр. М., 2001. – с. 10-16.
  7. Fearnbead N.S., Wilding J.L., Bodmer W.F. Genetics of colorectal cancer: hereditary aspects and overview of colorectal tumorigenesis. //Brit. Med. Bull. 2002. – vol. 64. – p. 27-43.
  8. 2. Boyle P., Leon M.E. Epidemiology of colorectal cancer //Brit. Med. Bull. – 2002. – Vol. 64. – p. 1-25.
  9. Faivre J.Bouvier A.M., Bonithon Kopp C. Epidemiology and screening of colorectal cancer //Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2002. – vol. 16. – p. 187-199.
  10. Имянитов Е.Н. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака: этиопатогенез, профилактика и индивидуализация лечения. //Практическая онкология. 2005. – т. 6. № 2. – с. 65-70.
  11. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Белев Н.Ф., и др. Генетика рака желудочно-кишечного тракта. //Consilium Medicum. Онкология. 2001. № 4. – т. 3.
  12. Chirivella I.Rosello S., Insa A. Hereditary cancer syndromes: the role of prevention and screening. //ESMO Handbook of cancer prevention. Edited by D. Schrijvers, H.-J. Senn, H. Mellstedt, B. Zakotnik. Informa, 2008.
  13. Jarvinen H.Aarnio M., Mustonen H., et al. Controlled 15year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary non-polyposis colorectal cancer. //Gastroenterology. 2000. – vol. 118. – p. 829-834.
  14. Sijmons R.H. Hereditary cancer syndromes: common principles and the role of prevention and screening. //ESMO Handbook of cancer prevention. Edited by D. Schrijvers, H.-J. Senn, H. Mellstedt, B. Zakotnik. Informa, 2008.
  15. Fearon E.R., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis //Cell. – 1990. – vol. 61. – p. 759-767.
  16. Кузьминов А.М., Сачков И.Ю., Чубаров Ю.Ю., и др. Роль генетических исследований в ранней диагностике и профилактике рака толстой кишки при семейном адематозе. //Вместе против рака. Врачам всех специальностей. 2006. № 2. – с. 1-7.
  17. Marcia Cruz-Correa, Francis M. Giardiello. Familial adenomatous polyposis. Gastrointestinal Endoscopy. 2003. – vol. 58. № 6. – p. 885-894.
  18. John DeFrancisco, William M. Grady. Diagnosis and management of hereditary non-polyposis colon cancer. Gastrointestinal Endoscopy. 2003. – vol. 58. № 3. – p. 390-408.
  19. Eng C.de la Chapelle A. Genetic testing for cancer predisposition. //Ann. Rev. Med. 2001. – vol. 52. – p. 371-400.
  20. Heather Hampel, M.S., Wendy L. Frankel, Edward Martin. Screening for the Lynch Syndrome (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer). //The New England Journal of Medicine. 2005. – vol. 352. № 18. – p. 1851-1860.
Год: 2012
Город: Алматы
Категория: Медицина
loading...