Сравнительная оценка эффективности применения заместительной терапии иммуноглобулином g разными способами введения у пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью

В данном исследовании изучены клиническо-эпидемиологические и иммунологические показатели общей вариабельной недостаточности у пациентов различного возраста в Республике Казахстан. Применение современных методов диагностики общей вариабельной недостаточности позволит на раннем этапе верифицировать диагноз, назначить заместительную терапию иммуноглобулинами, что позволит значительно снизить частоту осложнений, что в конечном итоге будет способствовать увеличению продолжительности жизни пациентов, снижению летальности и инвалидизации при данном заболевании. 

Введение: Ранняя диагностика и своевременное назначение лечения позволяет значительно увеличить выживаемость пациентов с первичными иммунодефицитами (ПИД), предотвратить хронизацию тяжелых инфекций, значительно снизить число онкологических и аутоиммунных осложнений данной патологии [1]. На сегодняшний день единственным методом лечения синдромов первичного иммунодефицита с дефектом антителообразования, является пожизненная заместительная терапия препаратами иммуноглобулина G.

Препарат вводится внутривенно либо подкожно с помощью специальной помпы [2]. Установлено, что 10-летняя выживаемость больного с ОВИН при регулярном внутривенном введении IgG в дозе 0,4 г/кг/мес составляет 78%, в общей популяции 97% [3]. Применение препаратов внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) может сопровождаться развитием системных нежелательных явлений. Частота легких и умеренных системных нежелательных явлений (озноб, головная боль, лихорадка, миалгии, экзема, петехии, крапивница, боль в спине, тошнота, алопеция, изменения артериального давления, диарея) на одну инфузию составляет 5-15% [4]. Наиболее часто они встречаются у пациентов с врожденными нарушениями антителообразования при первых введениях препарата, а также у пациентов при наличии исходного хронического инфекционного процесса, и могут развиваться спустя несколько суток после инфузии ВВИГ [5]. Вследствие потенциальной опасности развития тяжелых системных нежелательных явлений препараты ВВИГ вводятся в условиях дневного стационара или в стационаре круглосуточного пребывания, что не только приводит к увеличению затрат на лечение данной категории пациентов (прямых медицинских, выплат из социальных фондов), но и осложняет качество жизни как самого пациента, так и его близких родственников. Также внутривенное введение препаратов иммуноглобулина может быть проблематичным и существенно ограниченным у некоторых пациентов из-за плохого венозного доступа, особенно в детском возрасте [6]. Применение препаратов иммуноглобулина G для подкожного введения (ПКИГ) позволяет преодолеть эти ограничения. Многочисленными исследованиями доказана одинаковая эффективность в предотвращении инфекций у пациентов с врожденным нарушением образования антител препаратов иммуноглобулина для подкожного и для внутривенного введения, так как подкожное введение позволяет поддерживать стабильные уровни иммуноглобулина в сыворотке крови пациента без «эффекта впадины» в конце интервала введения [7]. Кроме того, отсутствие необходимости каждые 3-4 недели посещать лечебное учреждение для проведения внутривенной инфузии существенно снижает риск инфицирования, что актуально для пациентов с дефектами иммунитета. Более высокая концентрация иммуноглобулина в препарате (16,5%) по сравнению с препаратами ВВИГ (5-10%) позволяет уменьшить время проведения инфузии и сократить объем вводимой жидкости. [8].

Цель: изучить и оценить эффективность применения заместительной терапии иммуноглобулином G разными способами введения у пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью.

Материалы и методы: в наше исследование были включены 31 пациент с установленным диагнозом ОВИН в возрасте от 2 до 55 лет, 19 женского и 12 мужского пола. Общая вариабельная иммунная недостаточность составила 38,75% от общего числа первичных иммунодефицитов, зарегистрированных в республиканском регистре. Срок между первыми клиническими проявлениями заболевания и выставленным окончательным диагнозом колебался в диапазоне от 1 года до 16 лет.

Всем пациентам с диагнозом заместительная терапия иммуноглобулинами. Длительность пациентами продолжалась в течение года, пациенты получали Октагам (Octagam10%, OCTAPHARMA PharmazeutikaProduktionsgesm.b.H.(Австрия)), из расчета 0,5 мг/кг каждые 3 недели весь период наблюдения.Затем пациенты этой группы были переведены на подкожное введение препарата иммуноглобулина ОВИН показана человеческими наблюдения за Г амманорм(OCTAPHARMA PharmazeutikaProduktionsgesm.b.H.(Австрия)) из расчета 0,1 г/кг каждую неделю весь период наблюдения. Анализ эффективности терапии оценивали через 0, 6, 12 месяцев от начала терапии [9].

Результаты: при анализе распределения больных с ОВИН по половому признаку выявлено, что 38,7% пациентов, включенных в исследование мужского пола, 61,2% женского пола. Из всех больных, находившихся под наблюдением, лица мужского пола составили 12 человек, женского пола 19.

Анализируя структуру возрастного состава пациентов с ОВИН, получены следующие данные, ОВИН наиболее чаще встречался в возрасте от 2 до 18 лет у 17 пациентов (54,8%), 18-30 лет у 7 (22,5%) и у 7 больных (22,5%) в 30-55 лет (р<0,05).

Диагноз ОВИН был подтверждён клинически (поздний дебют заболевания, наличие часто рецидивирующих респираторных инфекций, а именно, пневмоний, осложнений со стороны органов желудочно-кишечного тракта, таких как НЯК и лабораторно, снижение содержания сывороточных IgG больше 2-х SDs, выраженное снижение уровней IgM и IgA, нарушение продукции специфических антител, исключение вторичного характера иммунодефицита.

Согласно, представленной таблице 1 основных заболеваний у пациентов с ОВИН, сделан вывод, что ведущим явился инфекционный синдром, т.к. частота встречаемости заболеваний органов верхних и нижних дыхательных путей составила от 10 до 90% (хронический синусит 90,0%, хронические отиты -70,0%, хронический пансинусит 60,0%, хронический ринит 73,3%, бронхоэктатическая болезнь 33,3%) (р<0,05). Распространённость других клинических симптомов, как ОЛЛ, ревматоидный артрит, НЯК, диссеминированная форма туберкулеза легких составила от 3,33 до 30%. (р<0,05) (таблица 1).

Табли ца 1 Структура основных заболеваний и осложнений у пациентов с ОВИН

Наиболее распространенными осложнениями явились: эндоофтальмит и кишечные кровотечения наблюдались пневмофиброз 66,67%, плеврит 40%, нейросенсорная реже, 3,3% и 6,7% соответственно(р<0,05) (таблица 2).

тугоухость - 23,3%, ателектаз - 16,7%, гнойный

Таблица 2 Структура осложнений у пациентов с ОВИН

При анализе симптомов обострения инфекционного синдрома после проведения заместительной терапии ВВИГ через 12 месяцев у пациентов с ОВИН отмечается улучшение состояния пациентов, так потребность в длительной терапии антибактериальными препаратами снизилась в 2,8 раз (р<0,05), необходимость внутривенного введения антибиотиков для лечения инфекций снизилась на 2,8 раз (р<0,05), обострения хронических заболеваний уменьшились в 2,7 раз (р<0,05)., грибковые поражения кожи и слизистых и бактериальные инфекции кожи и п\ж клетчатки в 2,6 раз (р<0,05), ОРВИ более 6 раз в год сократились в 2,3 раза (р<0,05), вирусные рецидивирующие генерализованные инфекции в 3 раза (р<0,05), подтвержденные пневмонии (более 2 раз в год) снизились в 2,5 раза (р<0,05), частые отиты (6 и более раз в год) уменьшились в 2,5 раза (р<0,05).

Затем пациенты были переведены на заместительную терапию подкожными иммуноглоблинами с использованием портативной помпы, с введением препарата 1 раз в неделю, через 12 месяцев отмечается стабильное улучшение состояния пациентов: потребность в длительной терапии антибактериальными препаратами снизилась в 7,01 раз (р<0,05), необходимость внутривенного введения антибиотиков для лечения инфекций снизилась в 7,01 раз (р<0,05), обострения хронических заболеваний уменьшились грибковые поражения кожи и слизистых и бактериальные инфекции кожи и п\ж клетчатки в 7,9 раз (р<0,05), ОРВИ более 6 раз в год сократились в 10 раз (р<0,05), вирусные рецидивирующие генерализованные инфекции в 5 раз (р<0,05), подтвержденные пневмонии (более 2 раз в год) снизились до 0 (р<0,05), частые отиты (6 и более раз в год) уменьшились в 4 раза (р<0,05) по сравнению с применением иммуноглобулина G для внутривенного применения, что связано с большей приверженностью пациентов к терапии, возможности применения без задержки в домашних условиях, без ожидания госпитализации (р<0,05) (таблица 3).

Таблица 3 Анализ симптомов обострения инфекционного синдрома после проведения заместительной терапии у пациентов с ОВИН

Основным критерием эффективности заместительной терапии являлся уровень IgG в сыворотке крови и частота инфекционных эпизодов. Через 3 месяца терапии ПКИГ уровень IgG составил 6,8±0,5 г\л, в дальнейшем не отмечается снижение уровня IgG в сыворотке крови ниже возрастных значений. Отмечается более высокий уровень IgG в 1,4 раза после терапии Гамманормом по сравнению с Октагамом (р<0,05), это объясняется регулярным введением препарата в домашних условиях (таблица 4).

Таблица 4 Показатели содержания иммуноглобулинов у пациентов с установленным диагнозом ОВИН

Обсуждение и заключение: таким образом, использование препарата иммуноглобулина человека нормального для подкожного введения (Гамманорм) для заместительной терапии у пациентов с первичным иммунодефицитом позволило добиться значительных результатов в лечении основного заболевания. Так, была отмечена высокая эффективность, выразившаяся в значительном снижении числа острых респираторных инфекций в 1,8 раз (р<0,05) и обострений хронического процесса в 2,2 раза (р<0,05), увеличилась концентрация сывороточного иммуноглобулина в 1,4 раз по сравнению с применением внутривенных иммуноглобулинов (р<0,05).

Легкость и простота использования позволили добиться высокого уровня комплаентности, обеспечить непрерывность лечебного процесса, что не могло не отразиться на результатах терапии. Высокий профиль безопасности и отличная переносимость также являются преимуществами подкожного введения иммуноглобулина. Подкожное введение это удобный и безопасный путь введения, позволяющий родителям пациента или ему самому после обучения проводить инъекции в домашних условиях в удобное для всех время, таким образом значительно улучшая качество жизни больного и всей его семьи [10]. В Республике Казахстан зарегистрирован и разрешен к применению у детей только один препарат «Иммуноглобулин человека нормальный» для подкожного введения Гамманорм, производства «Octapharma AB» (Швеция). Это готовый к употреблению прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, производится из пула плазмы не менее 1000 доноров и содержит широкий спектр антител против инфекционных агентов. Распределение подклассов IgG близко к таковым в плазме здорового человека: IgG1 59%, IgG2 36%, IgG3 4,9%, IgG4 0,5%, IgA до 82,5 мкг/мл. 1 мл Гамманорма содержит 165 мг нормального человеческого иммуноглобулина, 20 мг глицина, 2,5 мг натрия (натрия ацетата, натрия хлорида), полисорбат 80, воду для инъекций [11]. Побочные реакции, как правило, локальные, мягкие и средние по тяжести и проявляются болью и эритемой, припухлостью, уплотнением, зудом, сыпью, побледнением, чувством ожога, синяком в области введения (животе, бедрах, плече), которые исчезают в течение 6-24 ч. Частота системных побочных реакций у пациентов с ПИД при введении ПКИГ реже, чем приведении ВВИГ (0,1-0,9 и 2,5-27% соответственно) [12].

Режим домашней терапии при применении ИГПК улучшает качество жизни пациентов, позволяет вести обычный образ жизни, не мешает качеству нормальной активности и путешествиям, позволяет не пропускать учебу и работу, снижаются семейные затраты на транспорт, улучшаются семейные отношения (меньше ограничений для других членов семьи). Появляется большая независимость и удовлетворенность лечением: самовосприятие улучшенного здоровья вследствие снижения посещения лечебного учреждения, что очень важно для отдаленных результатов выживаемости.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lipstein E.A., et al. Systematic evidence reviews of newborn screening and treatment of severe combined immunodeficiency // Pediatrics. 2010. Vol. 125. P. 1226-1235.
2. Bonilla F.A., Bernstein I.L., Khan D.A. et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency // J Allergy ClinImmunol. 2015. Vol 136, №5. P. 1186-1205.
3. Al-Tamemi S., Elnour I., Dennison D. Primary immunodeficiency diseases in Oman: five years' experience at sultan qaboos university hospital // World Allergy Organ J. 2012. Vol. 5, №5. P. 52-56.
4. Ehlayel M.S., Bener A., Laban M.A. Primary immunodeficiency diseases in children: 15-year experience in a tertiary care medical center in Qatar // J ClinImmunol. 2013. Vol. 33, №2. P. 317-324.
5. Boyle J.M., Buckley R.H. Population prevalence of diagnosed primary immunodeficiency diseases in the United States // J ClinImmunol. 2007. Vol. 27. P. 497-502.
6. O'Sullivan M.D., Cant A.J. The 10 warning signs: a time for a change? // CurrOpin Allergy ClinImmunol. 2012. Vol. 12. P. 588-594.
7. Verbsky J.W., Baker M.W., Grossman W.J. et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency: the Wisconsin experience (2008-2011) // J ClinImmunol. 2012. Vol. 32. P. 82-88.
8. Bonilla F.A., Geha R.S. Primary immunodeficiency diseases // JAllergyClinImmunol. 2003. Vol. 111, Suppl. 2. P. 571-581.
9. Routes J., Abinun M., Al-Herz W., Bustamante J. et al. ICON: The early diagnosis of congenital immunodeficiencies // J ClinImmunol. 2014. Vol. 34, №4. P. 398-424.
10. Leiva L.E., Bezrodnik L., Oleastro M. et al. Primary immunodeficiency diseases in Latin America: Proceedings of the Second Latin American Society for Immunodeficiencies (LASID) Advisory Board // AllergolImmunopathol (Madr). 2011. Vol. 39, №2. P. 106-110.
11. Gathmann B., Mahlaoui N., Gerard L. et al. Clinical picture and treatment of 2212 patients with common variable immunodeficiency // J Allergy ClinImmunol. 2014. Vol. 134, №1. P. 116-126.
12. Lee W.I., Huang J.L., Yeh K.W. et al The effects of prenatal genetic analysis on fetuses born to carrier mothers with primary immunodeficiency diseases // Ann Med. 2016. Vol. 48, №1-2. P. 103-110.