Возможности антиангиогенной терапии портальной гипертензии при циррозе печени

Экспериментальные исследования позволили изучить механизм действия ингибирующих ангиогенез препаратов и их влияние на портальную гипертензию. В настоящее время лишь ингибиторы тирозинкиназ были апробированы у больных циррозом печени в качестве антиангиогенной терапии портальной гипертензии Антиангиогенная терапия, избирательно направленная на необычно растущие вновь образованные сосуды, может быть патогенетически обоснованным методом лечения портальной гипертензии при циррозе печени в ее субклиническую стадию.

Цель обзора: Представить данные литературы о роли ангиогенеза в патогенезе портальной гипертензии при циррозе печени, возможностях ее антиангиогенной терапии с описанием ингибирующих ангиогенез препаратов и механизма их действия.

Основные положения. Для поиска научных публикаций применяли базы данных PubMed, РИНЦ, поисковую систему Google Scholar, а также пристатейные списки литературы. Статьи, соответствующие цели обзора, отбирали за период с 2000 по 2017 г. по следующим терминам: «цирроз печени», «портальная гипертензия», «патогенез», «ангиогенез», «антиангиогенная терапия». Критерии включения ограничивались антиангиогенной терапией портальной гипертензии. Ангиогенез играет важную роль в патогенезе цирроза печени, лежит в основе развития связанной с ним портальной гипертензии и является причиной характерных для нее осложнений.

Актуальной проблемой современной гепатологии является разработка лекарственных средств, направленных на эффективную коррекцию характерных для цирроза печени (ЦП) гемодинамических нарушений, способствующих развитию портальной гипертензии (ПГ) и связанных с ней осложнений. В соответствии с текущими клиническими рекомендациями препаратами выбора являются неселективные в-адреноблокаторы [1]. Однако их влияние на портальное давление вариабельно: в ряде исследований они не приводили к клинически значимому его снижению, а в отдаленном периоде ослабление лечебного действия отмечалось в 50-70 % случаев. Также окончательно не решен вопрос о целесообразности применения неселективных в-адреноблокаторов у пациентов декомпенсированным ЦП [2]. В идеале фармакотерапия ПГ должна сглаживать выраженность морфофункциональных нарушений в печени, способствуя редукции сосудистого сопротивления портальному кровотоку, и успешно корригировать гипердинамический циркуляторный статус. При этом следует стремиться к снижению градиента печеночного венозного давления (ГПВД), наиболее точного эквивалента портального давления, до значений менее 12 мм рт. ст., или на 20 % ниже исходных. Кроме того, не допуская артериальной гипотензии, необходимо уменьшить приток спланхнической крови в воротную вену, сохранив неизменным портальный кровоток, участвующий в перфузии печени [3]. Ангиогенез играет важную роль в патогенезе многих хронических заболеваний печени, включая фиброз, ЦП и гепатоцеллюлярную карциному [4]. Он также может сопровождать ПГ, причем лежать как в основе ее развития, так и быть причиной связанных с ней осложнений. Действительно, новообразованные сосуды, несущие кровь в обход синусоидов при ЦП в ответ на грубую морфофункциональную перестройку печени, не в состоянии обеспечить кислородом и питательными веществами ее ткани, что ухудшает течение заболевания и содействует повышению печеночного сосудистого сопротивления портальному кровотоку [5]. Дальнейшее прогрессирование ПГ также является следствием сложных процессов ангиогенеза, сосудистого ремоделирования и эндотелиальной дисфункции, которые способствуют спланхническому полнокровию, формированию естественных портосистемных шунтов и установлению гипердинамического циркуляторного статуса [6]. Исходя из этого, можно предположить, что антиангиогенная терапия, избирательно направленная на необычно растущие вновь образованные сосуды, является патогенетически обоснованным методом лечения ПГ и связанных с ней осложнений [7]. Попытки разработать ингибиторы ангиогенеза начались в 70-х годах прошлого века в лаборатории Гарвардского университета под руководством J. Folkman, и спустя десятилетие после получения первых из них они стали активно внедряться в клиническую практику [8].

Ингибиторы внутрипеченочного ангиогенеза. Один из двух основных механизмов формирования новых кровеносных сосудов в цирротически измененной печени связан с повышенной экспрессией проангиогенных факторов роста, цитокинов и матриксных металлопротеиназ на фоне хронического воспаления [9]. Провоспалительные медиаторы, вырабатываемые клетками Купфера, тучными клетками, а также лейкоцитами, могут проявлять ангиогенный ответ за счет индукции и увеличенной транскрипционной активности гипоксия-индуцибельного фактора-1а (HIF-1a) [10]. HIF-1a активирует звездчатые клетки печени (ЗКП), что приводит к выработке различных ангиогенных и фиброгенных факторов, содействуя как развитию ангиогенеза, так и прогрессированию фиброза печени [11]. С другой стороны, диффузный фиброз, формирование узлов регенерации, а также капилляризация синусоидов вызывают увеличение печеночного сосудистого сопротивления и ухудшают доставку кислорода клеткам печени [12]. Накопление HIFs, в частности HIF-1a, повышает экспрессию фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), ангиопоэтина первого типа (Ang1) и их родственных рецепторов на активированных ЗКП. Это приводит к рекрутингу и стимуляции синусоидальных эндотелиальных клеток (СЭК), что стабилизирует новообразованные сосуды и обеспечивает их прочность. В свою очередь, СЭК вырабатывают тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и трансформирующий фактор роста-в1 (TGF-вЦ, способствуя вербовке и миграции ЗКП — процессу, который включает в себя опосредованную реактивными формами кислорода активацию внеклеточных сигнал регулируемых киназ ERK и с^ип^Н2-терминальной протеинкиназы (JNK) с последующим НІҒ-1а-зависимым синтезом VEGF [13]. Внедрение антиангиогенной терапии в гепатологическую практику началось с лечения гепатоцеллюлярной карциномы — хорошо васкуляризированной опухоли, нуждающейся для своего развития в интенсивной ангиогенной активности [14]. Наиболее изученным препаратом, применяемым с этой целью, является сорафениб — мультитаргетный ингибитор рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ, ответственных за передачу клетке различных сигналов, включая стимулы к пролиферации. Его противоопухолевый и антиангиогенный эффект реализуется главным образом подавлением Raf/MEK/ ERK-киназного сигнального каскада и блокадой передачи сигналов с рецепторов VEGF (VEGFR), PDGF (PDGFR) и c-kit [15]. Экспериментальные исследования показали антиангиогенное влияние сорафениба на ранней стадии фиброза печени [16].

Ингибиторы внепеченочного ангиогенеза. Нарушения органной и системной гемодинамики, а также развитие портосистемного коллатерального кровообращения при ПГ начинаются со спланхнической вазодилатации и неоваскуляризации из-за гипоксии слизистой оболочки тонкой кишки при участии провоспалительных цитокинов, хемокинов и ангиогенных факторов, таких как VEGF, PDGF, плацентарного фактора роста (PIGF) и др. [17]. Традиционно считалось, что естественные портосистемные шунты образуются путем открытия и расширения предсуществующих сосудов на участках эмбриональной связи между портальным и системным циркуляторным руслом на фоне повышенного портального давления. Эта догма была оспорена M. Fernandez и соавт., впервые сообщившими об их формировании вследствие активного ангиогенеза. В экспериментальных исследованиях на животных с моделью внепеченочной ПГ, вызванной частичным лигированием воротной вены, было показано, что блокада VEGFR2 анти-VEGFR2 моноклональными антителами на протяжении 5-7 дней и торможение VEGF/ VEGFR2 сигнализации использованием ингибитора аутофосфорилирования VEGFR2 в течение 5 дней после операции приводили к 50%-му снижению образования портосистемных коллатеральных сосудов [18,19]. Также этому способствовала блокада NAD(P)H в связи с уменьшением спланхнической экспрессии VEGF, VEGFR2 и CD31 [20]. Следует отметить, что VEGF имеет наибольшее значение лишь в начальных стадиях неоангиогенеза, активируя пролиферацию эндотелиальных клеток и последующее формирование эндотелиальных трубочек. Созревание сосудов модулируется в основном PDGF, который регулирует внедрение эндотелиальных трубочек в популяцию интрамуральных клеток и перицитов, стабилизируя таким образом новообразованную сосудистую сеть [21].

Опыт антиангиогенной терапии портальной гипертензии в клинической практике. Действие большинства препаратов изучалось только в экспериментах на животных, и лишь ингибиторы тирозинкиназ были апробированы у больных ЦП в качестве антиангиогенной терапии ПГ. R. Coriat и соавт. [22] первыми оценили влияние сорафениба на портальную и системную гемодинамику у семи больных, страдающих ЦП и гепатоцеллюлярной карциномой. Пятеро из них относились к Child-Turcotte-Pugh (CTP) классу А, двое — CTP классу В. Препарат назначался в течение 1 месяца в дозе 400 мг два раза в день. У одного пациента изза появления побочных эффектов она была уменьшена сначала до 400 мг один раз в день, а затем до 400 мг каждые 2 дня. Во время лечения авторы отметили снижение кровотока в воротной вене не менее чем на 36 % при отсутствии его изменений в непарной вене и брюшной аорте. В пилотном исследовании М. Pinter и соавт. [23] изучили эффекты сорафениба на ГПВД и системную гемодинамику, а также экспрессию мРНК генов, участвующих в фиброгенезе, ангиогенезе и воспалении печени у 13 больных, страдающих ЦП и гепатоцеллюлярной карциномой (CTP класса A — 10, B — 3). Препарат назначался в течение двух недель в дозе 400 мг два раза в день. Из 11 пациентов, имеющих ПГ (8 — клинически значимую ПГ), у 4 наблюдалась редукция ГПВД более чем на 20 % от исходных значений и, кроме того, снижение уровня мРНК VEGF, PDGF, PIGF, RhoA киназы и TNF-a. Вместе с тем результаты рандомизированного двойного слепого плацебо- контролируемого исследования влияния трехмесячного приема сорафениба в дозе 400 мг дважды в день на ГПВД, включающего 9 больных, страдающих ЦП и гепатоцеллюлярной карциномой, не были столь оптимистичными [24]. Главным недостатком ингибиторов тирозинкиназ служит гепатотоксичность. Изучение возможностей их селективной доставки в клетки-мишени, в частности, ЗКП, кажется многообещающим направлением в решении данной проблемы. Заключение. Достижения в понимании патогенеза ПГ при ЦП стимулировали разработку новых способов ее фармакотерапии. В настоящее время препаратами выбора являются неселективные в- адреноблокаторы. Тем не менее они не рекомендуются в субклиническую стадию заболевания, когда наиболее оправданы этиотропные и патогенетические методы лечения, например, влияющие на фибро- и ангиогенез печени, а также ангиогенные процессы, лежащие в основе формирования естественных портосистемных шунтов. Учитывая важную роль эндотоксемии в патогенезе ЦП, связанной с ним ПГ и характерных для нее осложнений, интерес могут представлять препараты, нормализующие кишечную микрофлору и препятствующие ее транслокации. Комплексный подход в коррекции патофизиологических нарушений, способствующих развитию ПГ, может быть залогом успеха в профилактике связанных с ней осложнений.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Федосьина Е.А., Бессонова Е.Н., Пирогова И.Ю., Гарбузенко Д.В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени // Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2016. №26(4). С. 71-102
  2. Гарбузенко Д.В. Аспекты патогенетической фармакотерапии портальной гипертензии при циррозе печени // Тер арх. -2016. №88(2). С. 101-108.
  3. Berzigotti A.Bosch J. Pharmacologic Management of Portal Hypertension // Clin Liver Dis. 2014. №18(2). Р. 303-317.
  4. Coulon S.Heindryckx F., Geerts A., Van Steenkiste C., Colle I., Van Vlierberghe H. Angiogenesis in chronic liver disease and its complications // Liver Int. 2011. №31(2). Р. 146-162.
  5. Гарбузенко Д.В. Морфофункциональная перестройка печеночного сосудистого русла в патогенезе портальной гипертензии при циррозе печени // Тер арх. 2014. №86(2). С. 90-95.
  6. Гарбузенко Д.В. Механизмы адаптации сосудистого русла к гемодинамическим нарушениям при портальной гипертензии // Вестн РАМН. 2013. №1. С. 52-57.
  7. Rosmorduc O. Antiangiogenic therapies in portal hypertension: a breakthrough in hepatology // Gastroenterol Clin Biol. 2010. №34(8-9). Р. 446-449.
  8. Folkman J. Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? // Nat Rev Drug Discov. 2007. №6(4). Р. 273-286.
  9. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени. М.: ГэотарМедиа, 2011. 168 с.
  10. Chaparro M.Sanz-Cameno P., Trapero-Marugan M., Garcia-Buey L., Moreno-Otero R. Mechanisms of angiogenesis in chronic inflammatory liver disease // Ann Hepatol. 2007. №6(4). Р. 208-213.
  11. Lemoinne S.Cadoret A., El Mourabit H., Thabut D., Housset C. Origins and functions of liver myofibroblasts // Biochim Biophys Acta. 2013. №1832(7). Р. 948-954.
  12. Yokomori H.Oda M., Yoshimura K., Hibi T. Enhanced expressions of apelin on proliferative hepatic arterial capillaries in human cirrhotic liver // Hepatol Res. 2012. №42(5). Р. 508-514.
  13. Novo E.Povero D., Busletta C., Paternostro C., di Bonzo L.V., Cannito S., et al. The biphasic nature of hypoxiainduced directional migration of activated human hepatic stellate cells // J Pathol. 2012. №226(4). Р. 588-597.
  14. Dufour J.F. Anti-angiogenic therapy for HCC // Minerva Gastroenterol Dietol. 2012. №58(1). Р. 81-86.
  15. Llovet J.M., Ricci S.Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc J.F., et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma // N Engl J Med. 2008. №359(4). Р. 378-390.
  16. Liu L.You Z., Yu H., Zhou L., Zhao H., Yan X., et al. Mechanotransduction-modulated fibrotic microniches reveal the contribution of angiogenesis in liver fibrosis // Nat Mater. 2017. №16(12). Р. 1252-1261.
  17. Bosch J.Groszmann R.J., Shah V.H. Evolution in the understanding of the pathophysiological basis of portal hypertension: How changes in paradigm are leading to successful new treatments // J Hepatol. 2015. №62, Suppl. 1. Р. 121-130.
  18. Fernandez M.Vizzutti F., Garcia-Pagan J.C., Rodes J., Bosch J. Anti-VEGF receptor-2 monoclonal antibody prevents portal-systemic collateral vessel formation in portal hypertensive mice // Gastroenterology. 2004. №126(3). Р. 886-894.
  19. Fernandez M.Mejias M., Angermayr B., Garcia-Pagan J.C., Rodes J., Bosch J. Inhibition of VEGF receptor-2 decreases the development of hyperdynamic splanchnic circulation and portal-systemic collateral vessels in portal hypertensive rats // J Hepatol. 2005. №43(1). Р. 98-103.
  20. Angermayr B.Fernandez M., Mejias M., Gracia-Sancho J., Garcia-Pagan J.C., Bosch J. NAD(P)H oxidase modulates angiogenesis and the development of portosystemic collaterals and splanchnic hyperaemia in portal hypertensive rats // Gut. 2007. №56(4). Р. 560-564.
  21. Fernandez M.Semela D., Bruix J., Colle I., Pinzani M., Bosch J. Angiogenesis in liver disease // J Hepatol. 2009. №50(3). Р. 604-620.
  22. Coriat R.Gouya H., Mir O., Ropert S., Vignaux O., Chaussade S., et al. Reversible decrease of portal venous flow in cirrhotic patients: a positive side effect of sorafenib // PLoS One. 2011. №6(2). Р. 169-178.
  23. Pinter M.Sieghart W., Reiberger T., Rohr-Udilova N., Ferlitsch A., Peck-Radosavljevic M. The effects of sorafenib on the portal hypertensive syndrome in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma — a pilot study // Aliment Pharmacol Ther. 2012. №35(1). Р. 83-91.
  24. Garcia-Tsao G.Fallon M., Reddy K., Loo N., Bari K., Augustin S., et al. Placebo-controlled, randomized, pilot study of the effect of sorafenib on portal pressure in patients with cirrhosis, portal hypertension and ablated hepatocellular carcinoma (HCC) // Hepatology. 2015. №62, Suppl 1. Р. 580-588.
Год: 2019
Город: Алматы
Категория: Медицина
loading...