Диабетическая кардиальная автономная нейропатия:современные перспективы (обзор литературы)

У пациентов, страдающих сахарным диабетом, наряду с такими распространенными диабетическими осложнениями, как ретинопатия, нефропатия и периферическая нейропатия, может развиться менее известное, но не менее серьезное осложнение кардиальная автономная нейропатия, вызванная метаболическими нарушениями в синусовом узле и нервах, регулирующих работу сердца и тонус кровеносных сосудов.

Наиболее значимыми факторами в развитии данного осложнения являются хроническая гипергликемия и вариабельность гликемии. Золотым стандартом диагностики кардиальной автономной нейропатии являются кардиоваскулярные тесты Юинга. Кроме того о нарушениях работы синусового узла свидетельствует изменение вариабельности сердечного ритма по данным суточного мониторирования ЭКГ. Наличие данного осложнения является прогностически неблагоприятным и ассоциировано с высоким риском летального исхода.

В настоящее время сахарный диабет (СД) занимает одно из первых мест среди ведущих проблем современного здравоохранения. Согласно данным

InternationalDiabetesFederation (IDF) на 2О17 год, СД установлен у 425 млн. людей во всем мире, примерно столько же людей имеют недиагностированный СД [1]. Хроническая гипергликемия лежит в основе развития диабетических осложнений [2].

Макрососудистые осложнения СД это поражение крупных артерий и вен, приводящее к нарушению кровообращения в органах и тканях[2].

Микрососудистые осложнения СД, такие как ретинопатия, нефропатия и нейропатия, характеризуются повреждением мелких сосудов капилляров, артериол и венул.

Диабетическая нейропатия представляет собой поражение нервных волокон в результате повреждения vasanervorum. Нейропатия при СД может проявляться в нескольких различных формах, включая сенсорные, фокальные, мультифокальные и вегетативные нейропатии. Хроническая сенсомоторная дистальная симметричная полинейропатия является наиболее распространенной формой нейропатии при СД. Обычно пациенты испытывают жжение, покалывание, боль либо онемение нижних конечностей, при этом наблюдается утрата рефлекса голеностопного сустава [5].

Другим вариантом диабетической нейропатии является вегетативнаянейропатия(ВН). Неврологическая вегетативная дисфункция может возникать в большинстве систем организма, проявляясь в виде гастропареза, запоров, диареи, ангидроза, дисфункции мочевого пузыря, эректильной дисфункции, непереносимости физических нагрузок, тахикардии покоя, безболевой ишемии [6].

Кардиальная автономная нейропатия (КАН) представляет собой повреждение нервных волокон, которые иннервируют сердце и кровеносные сосуды, что нередко является причиной тяжелых аритмий, предопределяет формирование патологиисердечно-сосудистой системы (ССС), безболевой ишемии сердца, осложняющих течение СД и приводящих к смерти от сердечно-сосудистых катастроф [7].

Эпидемиологические исследования показали большой разброс в распространенности КАН среди пациентов с СД. Распространенность КАН у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) составила 17-66% и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) 31-73%. Такой разброс связан с расхождениями критериев, используемых для диагностики КАН [10].

Клинические проявления.

Из-за отсутствия целенаправленного исследования работы синусового узлаклинические проявления вегетавной дизрегуляции сердца вследствие КАН длительное время остаются недиагностированными[11, 12]. В первый год после установления диагноза СД2 и на втором году от манифестации СД1 КАН может проявляться в виде изменения вариабельности сердечного ритма (ВСР) [13]. По мере прогрессирования КАН появляются основные клинические проявления КАН: тахикардия покоя, ортостатическая гипотензия, снижение толерантности к физической нагрузке, изменения при суточном мониторинге артериального давления (АД), интраоперационная сердечно-сосудистая нестабильность, безболевая ишемия и безболевой инфаркт миокарда [11, 12].

Тахикардия покоя является одним из самых ранних признаков КАН, который может выступать не только как диагностический, но и как прогностический инструмент у пациентов с СД [12, 14]. В исследовании с участием 11400 пациентов с СД2 было установлено, что тахикардия покоя связана с повышенным риском смерти и осложнениями со стороны ССС (ОР 1.15/10, 95% ДИ 1.08-1.21; р<0.001). По мере прогрессирования КАН у пациентов наблюдается исчезновение тахикардии и формируется фиксированный сердечный ритм, не меняющийся в ответ на умеренную физическую нагрузку, стресс или сон. Это связано с полной сердечной денервацией и выраженной КАН [15].

Ортостатическая гипотензия является довольно распространенным проявлением КАН. Это состояние характеризуется снижением систолического артериального давления более 20 мм.рт.ст.или пульсового давления более чем на 10 мм.рт.ст. при переходе из положения лежа в положение стоя [16]. При этом пациента могут беспокоить слабость, головокружение, потемнение перед глазами, шум в ушах, бледность кожи, кратковременную неустойчивость, дискомфорт в эпигастрии [17, 18]. В более тяжелых случаях возможен синкопальный эпизод, сопровождающийся мышечной слабостью, расширением зрачков, отведением глазных яблок кверху, нитевидным пульсом, низким АД [19].Отличием обморочных состояний при КАН от других обмороков является наличие гипои ангидроза и отсутствием реакции замедления пульса [20]. Наиболее выражены симптомы ортостатической гипотензии в ранние утренние часы, при жаркой погоде, после приема пищи, физической нагрузки, а также при других состояниях, приводящих к перераспределению объема крови [20]. Некоторые лекарственные препараты, принимаемые пациентами с СД, такие как диуретики, вазодилататоры, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, инсулин, могут усугубить вышеуказанные симптомы [16, 21].

По данным исследования Montano N. и др., выявлена очевидная взаимосвязь между КАН и АГ. Это, вероятнее всего, связано с повышенной активностью симпатического отдела нервной системы [22].Замечено, что степень тяжести КАН коррелирует с уровнем повышения систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД). Также дляКАН характерно лабильное течение АГ с большой вариабельностью в течение суток и инверсией физиологического ритма АД. [11, 22].

Развитие безболевой ишемии при СД зависит от возраста, продолжительности диабета и наличия других факторов риска [23]. В основе появления безболевой ишемии лежит структурное повреждение афферентных нервов, идущих от миокарда. При суточном мониторировании электрокардиографии (ЭКГ) безболевая ишемия определена у 64,7% диабетиков, имеющих КАН, при этом у больных без КАН она была диагностирована лишь в 4,2% случаев [24].

Эквивалентом боли приКАН могут выступать внезапная общая слабость, кашель, затруднение дыхания, приступ тошноты и рвоты, которые должны настораживать в отношении острой ишемии миокарда [16]. Безболевой инфаркт миокарда является причиной поздней обращаемости и высокой летальности [25]. Выживаемость больных СД при инфаркте миокарда в 2-3 раза ниже, чем в общей популяции [24].

Нарушение автономной иннервации ССС приводит к систолической и диастолической дисфункции левого желудочка при отсутствии структурной и клапанной патологии сердца, АГ и заболеваний коронарных сосудов [26].

Пациенты с КАН имеют большой риск осложнений, связанных с анестезией [27, 28]. Доказано, что пациентам данной категориичпще требуется поодержка вазопрессорами во время общей анестезии [28]. Кроме того пациенты с КАН переживают интраоперационную гипотермию, которая ведет к замедлению действия медицинских препаратов, что двукратно увеличивает периоперационную смертность, а в послеоперационном периоде приводит к медленному заживлению ран [29].

У больных с КАН возможно развитие «кардиореспираторных арестов» приступов кратковременной остановки сердцебиения и дыхания [24]. Они могут являться одной из причин синдрома внезапной смерти при СД

Таким образом, синдром внезапной смерти является наиболее тяжелым проявлением КАН [10]. Потенциальными причинами могут выступать нарушения сердечного ритма, безболевая ишемия, апноэ во сне, «кардиореспираторный арест», дисфункция левого желудочка, тяжелая

артериальная гипотензия и бессимптомная гипогликемия [19]. Исследование IDDMEURODIAB продемонстрировало, что КАН является самым сильным фактором риска, влияющим на смертность по сравнению с другими факторами [32].

Группа экспертов Конгресса Торонто разработала критерии диагностики для выявления КАН [11].Диагностика и скрининг КАН основаны на проведении кардиоваскулярных тестов (КВТ), впервые описанныхЮингом в 1980 г. (таб 1.) [14, 36].

При дыхательном тесте определяется отношение величины максимального интервала R-R к минимальному по время дыхания со скоростью дыхательных движений 6 в мин. В норме это отношение более 1.40.

При тесте 30/15 рассчитывается отношение 15-го R-R интервала к 30-му с момента начала вставания при ортопробе. У пациентов без нарушения функции вегетативной нервной системы это значение выше 1.35.

При пробе Вальсальвы определяется отношение величины максимального R-R интервала в первые 20 с после пробы к минимальному интервалу R-R при повышении внутрилегочного давления во время вдоха в мундштук, соединенный с манометром до уровня 40 мм рт. ст. в течение 10-15 с. При этом у пациентов без КАН данный показатель должен быть превышать 1.70.

При тесте Шелонга производится измерение САД в горизонтальном положении и на 2, 4, 6, 8 и 10-й мин. после подъема, разница САД на указанных минутах должна составить менее 10 мм.рт.ст.

Проба с изометрической нагрузкой оценивает разницу ДАД в состоянии покоя и после сжатия рукоятки динамометра в течение 3 мин до 1/3 максимальной силы руки. В норме данный показатель составляет более 15 мм.рт.ст.

На основании вышеуказанных тестов принято выделять 3 стадии КАН:

1. стадия ранних проявлений, определяется при наличии 1 положительного или 2 сомнительных результатов кардиоваскулярных тестов;
2. кардиальная нейропатия средней тяжести наличие 2 и более положительных результатов кардиоваскулярных тестов;
3. тяжелая кардиальная нейропатия наличие постуральной гипотензии в дополнение к положительным результатам кардиоваскулярных тестов [36].

Данные тесты являются золотым стандартом в диагностике КАН, т.к. они являются неинвазивными, безопасными и хорошо стандартизированы [36, 37].

Также КАН может быть установлена путем оценки ВСР [37]. У здоровых людей нормальная ВСР во время вдоха и выдоха обусловлена симпатической и парасимпатической нервной системой. Поэтому изменения ВСР свидетельствуют о ранних нарушениях автономной нервной системы.

Удлинение интервала QT, часто наблюдаемое при КАН, вызванное дисбалансом симпатической иннервации и гипертрофией левого желудочка, является предиктором аритмий сердца и внезапной смерти [41].Кромеэто, есть понятие дисперсии интервала QT это изменение продолжительности данного интервала в разных отведениях во время одного цикла, либо изменение длины интервала QT от цикла к циклу в пределах одного отведения. Отмечено, что дляКАН характерно возрастание дисперсии Q-T [24].

Применение такого метода исследования как сцинтиграфия с использованием позитронно-эмисссионной томографии помогает качественно оценить симпатическую иннервацию сердца. Однако использование данного метода ограничено научными исследованиями, а не обычной клинической практикой [10, 21].

Патогенез.

Патогенез КАН является сложным, многофакторным и, несмотря на многочисленные исследования, все еще требует тщательного изучения. Хроническая гипергликемия является основополагающим фактором в патогенезе диабетических сосудистых осложнений и, следовательно, способствует развитию и прогрессированию КАН [44].

Наряду с гликемическим контролем в патогенезе сосудистых осложнений СД имеет значение вариабельность гликемии (ВГ). В исследовании с участием 20 пациентов с СД1 проводился непрерывный мониторинг глюкозы и определялись наличие и степень тяжести КАН. Данное исследование показало, что более высокая вариабельность гликемии коррелировала с более тяжелой КАН (p<0,05).

Хроническая гипергликемия запускает каскад биохимических процессов, приводящих к нарушению автономной регуляции сердца[47]:

Активация полиолового пути утилизации глюкозы с накоплением в нервной ткани сорбитола и фруктозы и последующим набуханием и отеком нервных клеток [48]. Снижение активности K-Na-АТФазы, приводящее к ретенции натрия внутри клеток и задержке жидкости, отеку миелиновой оболочки и, в конечном итоге, дегенерации периферических нервов [48].

Образование диацилглицерола (ДАГ), активирующего протеинкиназу C, которая индуцирует вазоконстрикцию, приводящую к уменьшению нейронного кровотока. [50].

Нарушение в системе прооксидантов/антиоксидантов, ведущее к оксидативному стрессу, увеличению продукции свободных радикалов и уменьшению продукции оксида азота, что, в свою очередь, ведет к вазоконстрикции и эндотелиальному повреждению сосудов, питающих нервные волокна СУ. [49].

Неферментативноегликозилирование молекулярных структур, приводящее к образованию соединений, которые называют конечными продуктами гликозилирования (КПГ) [51]. КПГ воздействуют на клеточные поверхностные специфические рецепторы, именуемые РКПГ, что приводит к местным воспалительным процессам, способствующим уменьшению кровотока, в результате чего развивается гипоксия нервного волокна и нарушение функции нейронов [52].

Повреждение нервных структур аутоантителами у пациентов с СД1 [53]. Наличие аутоантител к ганглиям симпатической нервной системы, никотиновым рецепторам, к фосфолипидам, которые являются составной частью нервных клеток, сопровождается тяжелыми вегетативными нарушениями, такими как ортостатическая гипотензия, синкопальные состояния, запоры, гастропарез, задержка мочи, сухость во рту, когнитивные нарушения [54].

Наличие генов, таких как TCF7L2, APOE и ACE сочетается с развитием и прогрессированием КАН. Ciccaicci и др. показали взаимосвязь между нуклеотидами miRI146a и miR27a и проявлением КАН [60, 61].

Следует отметить, что патогенез диабетической нейропатии при СД1 и СД2 имеет существенные различия. В эксперименте на животных были выявлены особенности двух разных моделей СД. Нарушение проведения нервного импульса оказалось более тяжелым в модели СД1, на основании чего было выдвинуто предположение, что лучшее сохранение нервных структур в модели СД2 обусловлено частичным защитным действием эндогенного инсулина и нейропротективного С-пептида [24].

В исследовании EURODIAB на протяжении 7 лет изучалось влияние АД, НВА1с, возраста и индекса массы тела пациентов на вероятность развития КАН при СД1. Данное исследование показало, что САД (ОШ 1.1/10 мм.рт.ст., 95% ДИ 1-1.3), НВА1с (ОШ 1.2/1%, 95% ДИ 1.1-1.4) и возраст (ОШ 1.3/10лет, 95% ДИ 1.1-1.7) были связаны с высоким риском развития КАН [63]. Поперечное исследование 2230 участников с СД2 выявило, что у пациентов с КАН наблюдалась более высокая распространенность АГ, чем у пациентов без КАН (57% против 49%, p<0.001) [34].

Лечение КАН.

Раннее определение КАН жизненно важнодля успешной терапии, т.к. денервация СУ может быть обратимой, если она диагностирована вскоре после ее возникновения [66].

Цели лечения КАН это контроль и замедление прогрессирования КАН, в основе чего лежат интенсивный гликемический контроль и предупреждение ВГ. В настоящее время применяются фармакологические и нефармакологические подходы, включающие изменение образа жизни, антидиабетические препараты, патогенетическую терапию и лечение основных факторов риска, таких как дислипидемия и АГ [67, 65].

Положительное влияние на предупреждение КАН оказывает изменение образа жизни. Было продемонстрировано, что увеличение физической активности улучшает показатели ЧСС в покое и ВСР [68]. Voulgari и др. был сделан вывод о том, что умеренные аэробные упражнения улучшают ВСР и парасимпатическое доминирование у пациентов с СД1 или СД2 [71].

Основополагающее значение в терапии КАН имеет интенсивный гликемический контроль. Исследование DCCT показало, что интенсивный гликемический контроль уменьшает заболеваемость КАН на 50% при СД1 в течение лет наблюдения по сравнению с традиционной терапией(7% против 14%, р<0.004) [73, 74, 75]. Эти положительные эффекты интенсивного гликемического контроля сохранялись в течение длительного времени, поэтому раннее начало интенсивной терапии у пациентов с СД1 может препятствовать прогрессированию КАН [74].

Учитывая важность ВГ в развитии КАН, очевидна необходимость сравнения влияния различных групп антидиабетических препаратов на данный параметр. Доказано, что применение препаратов с инкретиновым эффектом по сравнению с препаратами традиционных групп (бигуаниды, препараты сульфанилмочевины) обеспечивает не только сахароснижающее действие, но и способствует уменьшению ВГ и снижению риска гипогликемий. [77]. У пациентов, находящихся на инсулинотерапии, перспективным в отношении снижения ВГ является применение инсулинов сверхдлительного действия. Показана значительно более низкая вариабельность гликемии при применении инсулина деглюдек по сравнению с инсулинами гларгин 100 ЕД/мл и 300 ЕД/мл [78].

Наряду с изменением образа жизни и интенсивным гликемическим контролем проводится изучение патогенетической фармакотерапии. Как описывалось ранее, в патогенезе КАН гипергликемия ведет к чрезмерному перекисному окислению липидов (ПОЛ), способствующем эндотелиальной и нейрональной дисфункции [67]. Несколько антиоксидантов были предложены для лечения КАН. Некоторые исследования с применением альфалипоевой кислоты и витамина Е указывали, что данные препараты могут оказать благоприятное воздействие на КАН [11, 67, 79, 80]. Тем не менее, более позднее рандомизированное контролируемое исследование, в котором применялась трехкомпонентная антиоксидантная терапия (аллопуринол, альфа-липоевая кислота и никотиновая кислота) в течение 2 лет, показало, что вышеуказанная терапия не смогла предотвратить прогрессирование КАН и не повлияла на перфузию миокарда, что было определено с помощью сцинтиграфии [81]. Эффекты альфа-липоевой кислоты в исследовании DEKAN были довольно скромными и наблюдались только через 4 месяца лечения [80]. РКИ с участием пациентов с СД1 показало, что терапия С-пептидом может улучшить КАН в течение 6-месячного периода лечения [82].Показано, что ингибиторы альдозоредуктазы, которые блокируют полиоловый путь, улучшают вегетативную функцию при субклинической КАН, но неэффективны в отношении развернутой КАН [83]. Также было установлено, что ингибиторы альдозоредуктазы стабилизируют или частично улучшают функцию левого желудочка у пациентов с КАН [84].

Было также показано, что антигипертензивные препараты, такие как ингибиторы АПФ, в частности квинаприл, улучшают парасимпатический/симпатический дисбаланс [84, 185, 86]. Ингибиторы АПФ в комбинации с альфалипоевой кислотой улучшают ВСР [87]. Кардиоселективные бета-блокаторы могут оказывать положительное влияние на вегетативную дисфункцию [88]. Было обнаружено, что метопролол при совместном приеме с ингибиторами АПФ улучшает вегетативную функцию у пациентов с СД1 [89]. В исследовании Beta-BlockerHeartAttackпропранолол был дан пациентам с СД после инфаркта миокарда, и было доказано, что он улучшает парасимпатический тонус и уменьшает симпатическое преобладание [90].

Выводы:

КАН очень распространеннное осложнение СД, при этом зачастую остается недиагностированным. Выявление у пациентов КАН важно, поскольку КАН ассоциируется с повышенной смертностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями, ХБП, периоперационной смертностью и осложнениями нижних конечностей. Интенсивное многофакторное вмешательство, направленное на изменение образа жизни, интенсивный гликемический контроль и уменьшение ВГ, снижение факторов риска CC3 предотвращает и замедляет прогрессирование КАН.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. Brussels: IDF, 2017. 267 р.
2. Vinik AI, Pittenger GL, McNitt P, Stansberry KB. Diabetic neuropathies: an overview of clinical aspects, pathogenesis, and treatment. In: LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM, eds. Diabetes Mellitus: A Fundamental and Clinical Text 3rd ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2003. Р. 911-934.
3. Kissela BM, Khoury J, Kleindorfer D, et al. Epidemiology of ischemic stroke in patients with diabetes: the greater Cincinnati/Northern Kentucky Stroke Study // Diabetes Care. 2005. №28. Р. 355-359.
4. Keenan HA, Costacou T, Sun JK, Doria A, Cavellerano J, Coney J, Orchard TJ, Aiello LP, King GL: Clinical factors associated with resistance to microvascular complications in diabetic patients of extreme disease duration: the 50-year medalist study // Diabetes Care. 2007. №30. Р. 189-194.
5. Abbott CA, Carrington AL, Ashe H, Bath S, Every LC, Griffiths J, Hann AW, Hussein A, Jackson N, Johnson KE, Ryder CH, Torkington R, Van Ross ER, Whalley AM, Widdows P, Williamson S, Boulton AJ: The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohort // Diabet Med. 2002. №19. Р. 377-384.
6. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R: The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis // Diabetes Care. 2003. №26. Р. 1895 -1901.
7. Миронова Т.В., Миронов В.А. Ритмография для анализа волновой вариабельности синусового ритма. М.: 2006. 154 с.
8. National Diabetes Information Clearinghouse. DCCT and EDIC: the Diabetes Control and Complications Trial and follow-up study. 2008. Available from URL: https://www.niddk.nih.gov/about-niddk/research-areas/diabetes/dcct-edic-diabetes-control-complications-trialfollow-up-study/Documents/DCCT-EDIC_508.pdf. Accessed July 19, 2017.
9. ESC Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. 2013. 67 р.
10. Dimitropoulos G, Tahrani AA, Stevens MJ. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus // World J Diabetes. 2014. №5(1). Р. 17-39.
11. Spallone V, Ziegler D, Freeman R, et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management // Diabetes Metab Res Rev. 2011. №27(7). Р. 639-653.
12. Vinik AI, Erbas T, Casellini CM. Diabetic cardiac autonomic neuropathy, inflammation and cardiovascular disease // J Diabetes Investig. 2013. №4(1). Р. 4-18.
13. Johnson BF, Nesto RW, Pfeifer MA, et al. Cardiac abnormalities in diabetic patients with neuropathy: effects of aldose reductase inhibitor administration // Diabetes Care. 2004, №27(2), Р. 448-454.
14. Vinik AI, Freeman R, Erbas T. Diabetic autonomic neuropathy // Semin Neurol. 2003. №23(4). Р. 365-372.
15. Hillis G, Woodward M, Rodgers A, et al. Resting heart rate and the risk of death and cardiovascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetologia. 2012. №55(5). Р. 1283-1290.
16. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy // Circulation. 2007. №115(3). Р. 387-397.
17. Low PA, Benrud-Larson LM, Sletten DM, et al. Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population-based study // Diabetes Care. 2004. №27(12). Р. 2942-2947.
18. [No authors listed]. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure, and multiple system atrophy // Neurology. 1996. №46(5). Р. 1470-1476.
19. Pop-Busui R. What do we know and we do not know about cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes // J CardiovascTransl Res. 2012. №5(4). Р. 463-478.
20. Вейн A.B. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение. М.: 2003. 760 с.
21. Kuehl M, Stevens MJ. Cardiovascular autonomic neuropathies as complications of diabetes mellitus // Nat Rev Endocrinol. 2012. №8(7). Р. 405-416.
22. Montano N, Ruscone TG, Porta A, Lombardi F, Pagani M, Malliani A. Power spectrum analysis of heart rate variability to assess the changes in sympathovagal balance during graded orthostatic tilt // Circulation. 1994. №90(4). Р. 1826-1831.
23. Pop-Busui R, Evans GW, Gerstein HC, et al. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial // Diabetes Care. 2010. №33(7). Р. 1578-1584.
24. Kempler P, Tesfaye S, Chaturvedi N, et al. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM complications study // Diabet Med. 2002. №19(11). Р. 900-909.
25. Pop-Busui R. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes: a clinical perspective // Diabetes Care. 2010. №33(2). Р. 434-441.
26. Hayat SA, Patel B, Khattar RS, Malik RA. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment // Clin Sci. 2004. №107(6). Р. 539-557.
27. Oakley I, Emond L. Diabetic cardiac autonomic neuropathy and anesthetic management: review of the literature // AANA J. 2011. №79(6). Р. 473-479.
28. Burgos LG, Ebert TJ, Asiddao C, et al. Increased intraoperative cardiovascular morbidity in diabetics with autonomic neuropathy // Anesthesiology. 1989. №70(4). Р. 591-597.
29. Latson TW, Ashmore TH, Reinhart DJ, Klein KW, Giesecke AH. Autonomic reflex dysfunction in patients presenting for elective surgery is associated with hypotension after anesthesia induction // Anesthesiology. 1994. №80(2). Р. 326-337.
30. Ko SH, Park SA, Cho JH, et al. Progression of cardiovascular autonomic dysfunction in patients with type 2 diabetes: a 7-year follow-up study // Diabetes Care. 2008. №31(9). Р. 1832-1836.
31. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis // Diabetes Care. 2003. №26(6). Р. 1895-1901.
32. Soedamah-Muthu SS, Chaturvedi N, Witte DR, et al. Relationship between risk factors and mortality in type 1 diabetic patients in Europe: the EURODIAB Prospective Complications Study (PCS) // Diabetes Care. 2008. №31(7). Р. 1360-1366.
33. Yun JS, Ahn YB, Song KH, et al. The association between abnormal heart rate variability and new onset of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes: a ten-year follow-up study // Diabetes Res Clin Pract. 2015. №108(1). Р. 31-37.
34. Chung JO, Park SY, Cho DH, Chung DJ, Chung MY. Anemia, bilirubin, and cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes // Medicine. Baltimore: 2017. №96(15). Р. 65-86.
35. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association // Circulation. 2007. №115. Р. 114126.
36. Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF. Assessment of cardiovascular effects in diabetic autonomic neuropathy and prognostic implications // Ann Intern Med. 1980. №92. Р. 308-311.
37. Razanskaite-Virbickiene D, Danyte E, Mockeviciene G, Dobrovolskiene R, Verkauskiene R, Zalinkevicius R. Can coefficient of variation of time-domain analysis be valuable for detecting cardiovascular autonomic neuropathy in young patients with type 1 diabetes: a case control study // BMC CardiovascDisord. 2017. №17(1). Р. 34-38.
38. Pafili K, Trypsianis G, Papzoglou D, Maltezos E, Papanas N. Simplified diagnosis of cardiovascular autonomic neuropathy in type 2 diabetes using Ewing's battery // Rev Diabet Stud. 2015. №12. Р. 213-219.
39. Shrivastava S, Sukla P, Shrivastava P, Rao N. Assessment of the cardiac autonomic neuropathy among the known diabetics and agematched controls using noninvasive cardiovascular reflex tests in a south-Indian population: a case-control study // Avicenna J Med. 2016. №6. Р. 81-85.
40. Turker Y, Aslantas Y, Aydin Y, et al. Heart rate variability and heart rate recovery in patients with type 1 diabetes mellitus // ActaCardiol. 2013. №68. Р. 145-150.
41. Ninkovic VM, Ninkovic SM, Miloradovic V, et al. Prevalence and risk factors for prolonged QT interval and QT dispersion in patients with type 2 diabetes // ActaDiabetol. 2016. №53(5). Р. 737-744.
42. La Rovere M, Maestri R, Pinna G. Baroreflex sensitivity assessment: latest advances and strategies // EurCardiol. 2011. №7. Р. 89-92. Messmer EM, Schmid-Tannwald C, Zapp D, Kampik A. In vivo confocal microscopy of corneal small fiber damage in diabetes mellitus // Graefes Arch ClinExpOphthalmol. 2010. №248(9). Р. 1307-1312.
43. Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications // Circ Res. 2010. №107(9). Р. 1058-1070.
44. McDonnell CM, Donath SM, Vidmar SI, Werther GA, Cameron FJ. A Novel Approach to Continuous Glucose Analysis Utilizing Glycemic Variation // Diabetes Technology&Therapeutics. 2005. №7(2). Р. 253-263.
45. Nyiraty S, Pesei F, Orosz A, Coluzzi S, Vagi O, Lengyel C, Abraham G, Frontoni S, Kempler P, Varkonyi T. Cardiovascular Autonomic Neuropathy and Glucose Variability in Patients With Type 1 Diabetes: Is There an Association? // Front. Endocrinol. 2018. №1. Р. 93-101.
46. GcCde P, Oellgaard J, Carstensen B, et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial // Diabetologia. 2016. №59(11). Р. 2298-2307.
47. Cameron NE, Cotter MA. Effects of protein kinase Cbeta inhibition on neurovascular dysfunction in diabetic rats: interaction with oxidative stress and essential fatty acid dysmetabolism // Diabetes Metab Res. 2002. №4. Р. 315-323.
48. Robert D. Hoeldtke. Nitrosative stress in early Type 1 diabetes // Clinical Autonomic Research. 2003. №8. Р. 69-78.
49. Ishii H, Koya D, King GL. Protein kinase C activation and its role in the development of vascular complications in diabetes mellitus // J Mol Med. 2000. №7. Р. 21-31.
50. Hatfield J. Advanced glycation end-products (AGEs) in hyperglycemic patients // J Young Invest. 2005. №5. Р. 267-279.
51. Goh SY, Cooper ME. Clinical review: The role of advanced glycation end products in progression and complications of diabetes // J ClinEndocrinolMetab. 2008. №93. Р. 1143-1152.
52. Skarstrand H, Dahlin LB, Lernmark A, Vaziri-Sani F. Neuropeptide Y -autoantibodies in patients with long-term type 1 and type 2 diabetes and neuropathy // J Diabetes Complications. 2013. №27(6). Р. 609-617.
53. Granberg V, Ejskjaer N, Peakman M, Sundkvist G. Autoantibodies to autonomic nerves associated with cardiac and peripheral autonomic neuropathy // Diabetes Care. 2005. №28(8). Р. 1959-1964.
54. Zanone MM, Raviolo A, Coppo E, et al. Association of autoimmunity to autonomic nervous structures with nerve function in patients with type 1 diabetes: a 16-year prospective study // Diabetes Care. 2014. №37(4). Р. 1108-1115.
55. Vinik AI, Erbas T, Casellini CM. Diabetic cardiac autonomic neuropathy, inflammation and cardiovascular disease // J Diabetes Investig. 2013. №4(1). Р. 4-18.
56. Theilade S, Lyngbaek S, Hansen TW, et al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor levels are elevated and associated with complications in patients with type 1 diabetes // J Intern Med. 2015. №277(3). Р. 362-371.
57. Janovsky CC, Rolim LC, De Sa JR, et al. Cardiovascular autonomic neuropathy contributes to sleep apnea in young and lean type 1 diabetes mellitus patients // Front Endocrinol. 2014. №5. Р. 119-126.
58. Tahrani AA, Ali A, Raymond NT, et al. Obstructive sleep apnea and diabetic neuropathy: a novel association in patients with type 2 diabetes // Am J RespirCrit Care Med. 2012. №186(5). Р. 434-441.
59. Politi C, Ciccacci C, D'Amato C, Novelli G, Borgiani P, Spallone V. Recent advances in exploring the genetic susceptibility to diabetic neuropathy // Diabetes Res ClinPract. 2016. №120. Р. 198-208.
60. Ciccacci C, Morganti R, Di Fusco D, et al. Common polymorphisms in MIR146a, MIR128a and MIR27a genes contribute to neuropathy susceptibility in type 2 diabetes // ActaDiabetol. 2014. №51(4). Р. 663-671.
61. Osztovits J, Horvath T, Littvay L, et al. Effects of genetic vs. environmental factors on cardiovascular autonomic function: a twin study // Diabet Med. 2011. №28(10). Р. 1241-1248.
62. Witte DR, Tesfaye S, Chaturvedi N, et al. Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus // Diabetologia. 2005. №48(1). Р. 164-171.
63. Pop-Busui R, Evans GW, Gerstein HC, et al. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial // Diabetes Care. 2010. №33(7). Р. 1578-1584.
64. Charles M, Fleischer J, Witte DR, et al. Impact of early detection and treatment of diabetes on the 6-year prevalence of cardiac autonomic neuropathy in people with screen-detected diabetes: ADDITION Denmark, a cluster-randomised study // Diabetologia. 2013. №56(1). Р. 101-108.
65. Howorka K, Pumprla J, Haber P, Koller-Strametz J, Mondrzyk J, Schabmann A. Effects of physical training on heart rate variability in diabetic patients with various degrees of cardiovascular autonomic neuropathy // Cardiovasc Res. 1997. №34(1). Р. 206-214.
66. Maser RE, Lenhard MJ. Cardiovascular autonomic neuropathy due to diabetes mellitus: clinical manifestations, consequences, and treatment // J ClinEndocrinolMetab. 2005. №90(10). Р. 5896-5903.
67. Soares-Miranda L, Sandercock G, Vale S, et al. Metabolic syndrome, physical activity and cardiac autonomic function // Diabetes Metab Res Rev. 2012. №28(4). Р. 363-369.
68. Motooka M, Koike H, Yokoyama T, Kennedy NL. Effect of dog-walking on autonomic nervous activity in senior citizens // Med J. 2006. №184. Р. 60-63.
69. Carnethon MR, Prineas RJ, Temprosa M, et al. The association among autonomic nervous system function, incident diabetes, and intervention arm in the Diabetes Prevention Program // Diabetes Care. 2006. №29. Р. 914-919.
70. Voulgari C, Pagoni S, Vinik A, Poirier P. Exercise improves cardiac autonomic function in obesity and diabetes // MetabClin Exp. 2013. №62(5). Р. 609-621.
71. Esposito P, Mereu R, De Barbieri G, et al. Trained breathing-induced oxygenation acutely reverses cardiovascular autonomic dysfunction in patients with type 2 diabetes and renal disease // ActaDiabetol. 2016. №53. Р. 217-226.
72. [No authors listed]. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) // Diabetologia. 1998. №41(4). Р. 416-423.
73. Pop-Busui R, Low PA, Waberski BH, et al. Effects of prior intensive insulin therapy on cardiac autonomic nervous system function in type 1 diabetes mellitus: the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study (DCCT/EDIC) // Circulation. 2009. №119(22). Р. 2886-2893.
74. Ceriello A, Esposito K, Ihnat M, Thorpe J, Giugliano D. Long-term glycemic control influences the long-lasting effect of hyperglycemia on endothelial function in type 1 diabetes // J ClinEndocrinolMetab. 2009. №94. Р. 2751-2756.
75. Ga'de P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study // Lancet. 1999. №353(9153). Р. 617-622.
76. Rosenstock J, Foley JE, Rendell M, et al. Effects of the Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor Vildagliptin on Incretin Hormones, Islet Function, and Postprandial Glycemia in Subjects With Impaired Glucose Tolerance // Diabetes Care. 2008. №31. Р. 30-35.
77. Kurtzhals P, Heise T, Strauss HM, B0ttcher SG, Granhall C, Haahr H, et al. Multi-hexamer formation is the underlying basis for the ultralong glucose-lowering effect of insulin degludec // Diabetologia. 2011. №2. Р. 159-168.
78. Ziegler D, Schatz H, Conrad F, Gries FA, Ulrich H, Reichel G. Effects of treatment with the antioxidant a-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients: a 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN study). Deutsche KardialeAutonomeNeuropathie // Diabetes Care. 1997. №20(3). Р. 369-373.
79. Manzella D, Barbieri M, Ragno E, Paolisso G. Chronic administration of pharmacologic doses of vitamin E improves the cardiac autonomic nervous system in patients with type 2 diabetes // Am JClinNutr. 2001. №73(6). Р. 1052-1057.
80. Pop-Busui R, Stevens MJ, Raffel DM, et al. Effects of triple antioxidant therapy on measures of cardiovascular autonomic neuropathy and on myocardial blood flow in type 1 diabetes: a randomised controlled trial // Diabetologia. 2013. №56(8). Р. 1835-1844.
81. Johansson BL, Borg K, Fernqvist-Forbes E, Kernell A, Odergren T, Wahren J. Beneficial effects of C-peptide on incipient nephropathy and neuropathy in patients with type 1 diabetes mellitus // Diabet Med. 2000. №17(3). Р. 181-189.
82. Hu X, Li S, Yang G, Liu H, Boden G, Li L. Efficacy and safety of aldose reductase inhibitor for the treatment of diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2014. №9. Р. 45-53.
83. Johnson BF, Nesto RW, Pfeifer MA, et al. Cardiac abnormalities in diabetic patients with neuropathy: effects of aldose reductase inhibitor administration // Diabetes Care. 2004. №27(2). Р. 448-454.
84. Athyros VG, Didangelos TP, Karamitsos DT, Papageorgiou AA, Boudoulas H, Kontopoulos AG. Long-term effect of converting enzyme inhibition on circadian sympathetic and parasympathetic modulation in patients with diabetic autonomic neuropathy // ActaCardiol. 1998. №53(4). Р. 201-209.
85. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care. 2005. №28(4). Р. 956-962.
86. Ziegler D, Low PA, Freeman R, Tritschler H, Vinik AI. Predictors of improvement and progression of diabetic polyneuropathy following treatment with a-lipoic acid for 4 years in the NATHAN 1 trial // J Diabetes Complications. 2016. №30(2). Р. 350-356.
87. Baruch L, Anand I, Cohen IS, Ziesche S, Judd D, Cohn JN. Augmented shortand long-term hemodynamic and hormonal effects of an angiotensin receptor blocker added to angiotensin converting enzyme inhibitor therapy in patients with heart failure // Circulation. 1999. №99(20). Р. 2658-2664.
88. Ebbeh0j E, Poulsen PL, Hansen KW, Knudsen ST, M0lgaard H, Mogensen CE. Effects on heart rate variability of metoprolol supplementary to ongoing ACE-inhibitor treatment in type I diabetic patients with abnormal albuminuria // Diabetologia. 2002. №45. Р. 965-975.
89. Lampert R, Ickovics JR, Viscoli CJ, Horwitz RI, Lee FA. Effects of propranolol on recovery of heart rate variability following acute myocardial infarction and relation to outcome in the Beta-Blocker Heart Attack Trial // Am J Cardiol. 2003. №91. Р. 137-142.