Основные свойства иммуномодулирующих фитопрепаратов и эффективность их применения

Для оценки эффективности использования иммуномодулирующих фитопрепаратов проводился литературный обзор научных работ. В доступной литературе имеются большое количество разноплановых работ по использованию иммуномодулирующих фитопрепаратов для коррекции иммунной системы. Вместе с тем, представляет интерес и существует практическая необходимость изучения важнейших свойств и оценки эффективности использования фитопрепаратов, также разработка эффективных методов иммунодиагностики и лечения, что и явилось целью исследования. Анализ литературных данных показал, что фитопрепараты обладают многими важнейшими фармакологическими свойствами. Но несмотря на некоторую изученность проблемы применения препаратов природного происхождения с иммуностимулирующей активностью, многие аспекты их клинического использования требуют дальнейшей разработки, обоснования и внедрения в клиническую практику.

Введение. В настоящее время, большой проблемой практической медицины является увеличение числа заболеваний в основе которых лежат иммунопатологические процессы [1,2]. Иммунная система выполняет важную функцию по сохранению постоянства внутренней среды организма, осуществляемую путем распознавания и элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы [3]. От состояния иммунной системы зависят, в частности, возможность и последствия заражения организма человека возбудителями инфекционных заболеваний, а нарушения в иммунном ответе обычно способствуют хронизации инфекционного процесса и развитию осложнений [4]. К тому же, с каждым годом увеличивается число резистентных к противомикробной терапии штаммов микроорганизмов [5]. Проблема иммунокоррекции нарушенного гомеостаза является центральной в клинической практике. Она включает в себя как поиск, так и создание эффективных иммунокорригирующих средств, а также разработку эффективных методов иммунодиагностики и лечения.

Актуальность фармакокоррекции иммунологической недостаточности, прежде всего, обусловлена широким распространением иммунодефицитных состояний у людей, являющихся причиной различных заболеваний, успех лечения которых во многом зависит от выбора адекватных средств и методов иммунокоррекции. Известно, что иммунодепрессивным свойством обладают многие факторы и воздействия: стрессы, бактерии и вирусы, токсические вещества, ионизирующая радиация. Стратегия современных научных исследований в данном русле, прежде всего, направлена на детальное изучение механизмов иммунодепрессии и поиска эффективных средств коррекции нарушенного иммунного гомеостаза [6]. Все эти аспекты диктуют необходимость использования иммунотропных лекарственных средств, что позволяет сдерживать распространение множественной лекарственной устойчивости микроорганизмов и добиваться излечения пациентов с недостаточностью иммунного ответа [7].

В настоящее время фармацевтический рынок предлагает разнообразные лекарственные средства. Большинство из них являются синтетическим и нередко вызывают осложнения, включая усугубление иммуносупрессивных состояний, загрязняют сырье и продукты питания, окружающую среду. Данное обстоятельство обусловливает необходимость дальнейшей разработки и внедрения в клиническую практику препаратов природного происхождения, которые лишены указанных недостатков и их можно применять как в отдельности, так и в комплексе с другими средствами [8].

Несмотря на некоторую изученность проблемы применения препаратов природного происхождения с иммуностимулирующей активностью, многие аспекты их клинического использования требуют дальнейшей разработки, обоснования и внедрения в клиническую практику. Следовательно, представляет интерес и существует практическая необходимость оценки эффективности использования иммунокоррегирующих средств, также разработка эффективных методов иммунодиагностики и лечения.Поэтому разработка эффективных комплексов на основе биологически активных веществ растений, обладающих иммуномодулирующим и другими свойствами, для профилактики и лечения иммунодефицитных состояний, является актуальной задачей современной науки.

Одним из перспективных источников фитопрепаратов считаются лекарственные растения, содержащие флавоноиды, которые в силу широкого распространения в растениях и большого структурного разнообразия в настоящее время находятся в центре внимания исследователей [9].

По данным автора [10], флавоноиды наиболее многочисленный класс природных фенольных соединений, которым характерно структурное многообразие, высокая и разносторонняя активность и малая токсичность.Направление биологического действия флавоноидов связано с физикохимическими свойствами различных структур, в том числе с конформациями молекул, наличие которых обеспечивает, например, радиопротекторные и антиоксидантные свойства.Флавоноиды содержатся в овощах, фруктах, цветах, семенах, стеблях и корнях растений, которые служат источником их поступления в организм животных и человека. В гликозилированной (гликозиды) и негликозилированной (агликоны) формах флавоноиды накапливаются преимущественно в эпидермальных клетках цветов, листьев, стволов (стеблей), корней, семян и плодов растений. При этом ввиду низкой растворимости в воде агликоны локализованы главным образом в жировых каплях и восковых слоях. О защитных свойствах флавоноидов свидетельствуют фактические данные: тепличные растения содержат меньше полифенолов, чем произрастающие в открытом грунте; листья, освещенные солнцем, богаче рутином, чем находящиеся в тени; избыток радиации и УФ-облучения, болезни стимулируют биосинтез полифенольных соединений, поэтому больные растения содержат больше флавоноидов по сравнению со здоровыми. Резкие колебания в накоплении флавоноидов в период бутонизации цветения и сравнительная стабильность флавонолового состава в изменяющихся условиях среды могут свидетельствовать об адаптации обмена веществ к внешним условиям и роли флавоноидов в этих процессах.

По данным автора [11], установлено, что флавоноиды обладают выраженными антиаллергическими, антиканцерогенными, противовоспалительными и противовирусными свойствами.Большое значение придается противовоспалительному действию флавоноидов, с которым, вероятно, связаны их противоязвенное, ранозаживляющее, жаропонижающее и вяжущее действие.Привлекают внимание и антимикробные свойства флавоноидов. Установлено отрицательное влияние кверцетина на грамположительные бактерии, флавонов и халконов на стафилококк. Антимикробными свойствами в отношении стафилококков, стрептококков и Escherichia coli обладают эпигаллокатехин-галлокатехин очищенная и окисленная сумма катехинов [12, 13].

Суммарные препараты и индивидуальные флавоноиды (кверцетин, кемпферол, изорамнетин) оказывают влияние на белковый обмен (стимуляция синтеза и торможение распада белков).Необходимо упомянуть также эстрогенное действие изофлавонов, которые благодаря этому свойству могут воздействовать на воспроизводительную функцию организма. Суммарный флавоноидный препарат из трифоли гибридной, в которой доминируют кверцетин, изокверцитрин, популнин и др., влияет на половой цикл, вес тела и внутренних органов.

Ранее других биологических свойств флавоноидов было обнаружено [14] их действие на стенки кровеносных капилляров. Способность к нормализации капиллярной системы организма доказана для флавонов и флавонолов, катехинов, лейкоантоцианидинов и флаванонов.Многочисленные исследования показали, что Рвитаминной активностью обладает целая группа разных по структуре соединений, относящихся к классу флавоноидов. Более того, выяснилось, что помимо кверцетина, рутина и гесперетина капилляроукрепляющим действием обладали антоцианы, кумарины, фенолокислоты и представители других групп растительных фенольных соединений [15].

Богатые резервы таят в себе флавоноидные препараты в борьбе за продление жизни человека, так как некоторые из них обладают противоатеросклеротическим действием и антиоксидантными свойствами, замедляющими процессы старения организма. Антисклеротическое действие флавоноидов, по-видимому, связано также с их желчегонным эффектом, так как известно, что желчегонные средства благоприятно влияют на липидный обмен, увеличивая выведение холестерина из организма. При изучении желчегонного действия установлено, что суммарные экстракты растений превосходят по активности, выgелeнные из них индивидуальные флавоноиды, которые, усиливая желчеотдeление, улучшают детоксицирующую способность по отношению к таким веществам, как барбитураты и мышьяк. Детоксикации организма способствует также свойство флавоноидов оказывать мочегонное действие, наnримeр, некоторые флавоноиды, выделенные из растений семейства норичниковых, благоприятно влияют на пищеварение, повышая тонус кишечника и мочевыводящих путей. Поскольку известно, что общим звеном развития мноточисленных патологий является активация перекисного окисления, чаще всего липидов, мнoгие исследователи oбъясняют широкий спектр биологического действия флавоноидов их антиoксидантной активностью [16].

В настоящее время, общепризнаны [17] следующие три молекулярных механизма антиоксидантного действия флaвоноидов в биологических системах:реакции с биорадикалами (антирадикальноедействие);связывание мeталлов с переменной валентностью (хелатирующеедействие);ингибирование прооксидантныхферментов.

Взаимосвязь структуры и антиоксидантной активности 27 флавоноидов, продуцируемых растениями Центральной Азии, изучена [18] на примере пяти изофлавонов, пяти флавонов, десяти флаванолов и семи флавонов. Показано, что флавоноиды как полифенолы могут быть "ловушкой" свободных радикалов и тормозить перекисное окисление. Сравнение структурных особенностей изученных соединений показало, что строение основного ядра (изофлавон флавон) не оказывает существенного влияния на антиоксидантную активность, а гликозилирование и метоксилирование даже несколько снижают эти свойства.

Флавоноиды, как антиоксиданты играют важную роль в предупреждении нарушений структуры и функции печени при различной патологии, ускоряя регенерацию и восстанавливая функциональную активность гепатоцитов, особенно в комплексной терапии острого и хронического гепатита и цирроза печени. Флавоноиды активны в отношении радикалов, возникающих в липидной и водной фазе, и ингибируют процессы перекисного окисления липидов как на стадии инициации, взаимодействуя с активными формами кислорода, так и на стадии продолжения цепи, выступая донорами атомов водорода для липидных радикалов.

Структурный анализ и экспериментальные данные свидетельствуют о прямой взаимосвязи между антиоксидантной эффективностью флавоноидов и количеством фенольных ОН-групп в их молекулах. Исследование разных по структуре флавоноидов показало, что соединения без ОН-заместителей или с одной гидроксильной группой в положении 5 флавонового ядра не проявляют сколько-нибудь значимой активности в отношении перекисных радикалов; эффективность флавонов с одним ОН-заместителем в положениях 3, 6, 2', 3' или 4' составляет меньше 60% эффективности тролокса. Флавонолы и флавоны, такие как кемпферол, лютеолин, кверцетин, мирицетин, содержащие от двух до шести фенольных ОН-групп, в 2-4 раза превосходят тролокс по способности ингибировать перекисные радикалы, а изофлавоны дайдзеин (две ОН-группы) и генистеин (три ОН-группы) соответственно в 1,6 и 2,4 раза.Многочисленные экспериментальные исследования позволили выявить наиболее важные для антирадикальной активности структурные элементы молекулфлавоноидов:две ОН-группы в положениях 3' и4';двойная связь между С₂ и С₃ атомами углерода, желательно совместно с карбонильной группой в положении4;ОН-группы в положениях 3 и 5 совместно с карбонильнойгруппой.

Многие флавоноиды действуют как хелаторы ионов металлов переменной валентности и способны, таким образом, ингибировать процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) на стадии разветвления цепей, когда ионы металлов индуцируют гомолиз органических перекисей. Флавоноиды (кверцетин, мирицетин, кемпферол, рутин и др.) могут не только связывать, но и восстанавливать или окислять ионы металлов переменной валентности и, таким образом, стимулировать или ингибировать свободнорадикальные процессы. Следует подчеркнуть, что металлокомплексы флавоноидов могут образовываться непосредственно в крови и в тканях, и в этом случае между двумя механизмами, обусловливающими антиоксидантное действие флавоноидов антирадикальным и хелатирующим будет иметь место положительная обратная связь [19].

В гетерофазных системах, таких как клетки или липопротеины, антиоксидантная эффективность флавоноидов во многом определяется их липофильностью и гидрофильностью. Во многих исследованиях in vitro у флавоноидов выявляется как антиоксидантный, так и прооксидантный эффект, особенно в присутствии ионов металлов переменной валентности. Присутствие ионов железа и меди усугубляет прооксидантные свойства флавоноидов.Прооксидантные и антиоксидантные свойства флавоноидов во многом зависят от их растворимости, соотношения окислителей и восстановителей в среде, наличия металлов переменной валентности, рН среды и других факторов. Если в присутствии органических перекисей флавоноиды подавляют индуцированное Си²⁺ окисление липопротеинов, то в отсутствие перекиси водорода они проявляют себя преимущественно как прооксиданты и усиливают окисление: при этом прооксидантная активность флавоноидов, так же как в случае ингибирования ОНрадикалов и перекисных радикалов, зависит от наличия ОН-заместителейи двойной связи С₂-С₃ между кольцами А и В. В живых организмах проблема осложняется тем, что, несмотря на несомненный факт наличия флавоноидов в рационе питания человека (в странах Европы в среднем около 23 мг в день), убедительных доказательств доминирующего антиоксидантного действия данных соединений в какихлибо процессах в организме in vivo нет [20].

Кроме дыхательных процессов, флавоноиды участвуют во многих окислительно-восстановительных реакциях, поскольку орто-хиноны легко отнимают атомы водорода у других соединений, превращаясь в орто-фенолы, которые, в свою очередь, могут быть донорами водорода, выполняя антиокислительные функции по отношению к другим метаболитам [21].

В исследованиях in vivo флавоноиды демонстрировали противоопухолевую, антиишемическую, антиаллергическую и противовоспалительную активность, выступали в качестве радиопротекторов, ингибировали агрегацию тромбоцитов. Кроме того, флавоноиды подавляли активность самых разных ферментов, таких как липоксигеназа, циклооксигеназа, монооксигеназы, ксантиноксидаза, митохондриальные сукцинатдегидрогеназа и NADH-оксидаза, фосфолипаза А2 и протеинкиназы, мембранная и цитозольная тирозинкиназы. Большой интерес исследователей вызывают флавоноиды как перспективные противоопухолевые средства. В отличие от средств, обычно применяемых в терапии новообразований, флавоноиды, обладающие противоопухолевой активностью, нетоксичны и способны предотвращать метастазы при некоторых видах лимфосаркомы[22].

Учитывая вышеизложенное, анализ литературных данных показал, одним из перспективных источников фитопрепаратов считаются лекарственные растения, содержащие флавоноиды, которые в силу широкого распространения в растениях и большого структурного разнообразия в настоящее время находятся в центре внимания исследователей в области фармакогнозии, фармации и медицины. Установлено, что флавоноиды являются наиболее многочисленным классом природных фенольных соединений, для которых характерно структурное многообразие, высокая и разносторонняя активность, и малая токсичность. Широкая амплитуда биологической активности флавоноидов связана с многообразием их химических структур и вытекающих из них различных физико-химических свойств.Это связано с тем обстоятельством, что флавоноиды, будучи эволюционно адекватными, организму человека, обуславливают антиоксидантные, противовирусные, ангиопротекторные, гепатопротекторные, желчегонные, диуретические, нейротропные и другие важнейшие фармакологические свойства.

Выводы. Таким образом, для коррекции иммунодефицитных состояний применяются комплексные растительные иммуномодулирующие препараты с определенной направленностью действия. Большинство из этих препаратов имеют ряд преимуществ перед синтетическими препаратами, как многоплановость влияния на организм, иммуномодулирующее действие, низкая токсичность, активация функций нейроэндокринной системы, стимуляция процессов регенерации, ослабление действия стресс-факторов, повышение иммунного ответа при вакцинации, снижение кратности применения химиотерапевтических средств и повышение их лечебного действия.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеева Е. В., Куркин В. А. Иммуномодулирующие фитопрепараты: спрос и предложения // Ремедиум. 2007. №3. С.26-28.
2. Тузанкина И. А. К вопросу Диагностики иммунопатологии // Медицинская иммунология. 2010. Т. 12., №6. С. 485-496.
3. Хаитов Р.М. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. 2003. Т. 24., №4. С. 196-203.
4. Есимова И. Е., НовицкийВ. В., Уразова О. И. и др. Причины дисрегуляции иммунного ответа при туберкулезе легких: роль нарушений исходного состояния иммунологической реактивности организма // Бюллетень сибирской медицины. 2012. Т.11., №4. С.93-98.
5. Саблин О. А.,Михайлов Н. В., Юрин М. В. и др.Первичная резистентность Helicobacterpylori к антибиотикам в Санкт-Петербурге // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012. №8. С.18-23.
6. ЧерешневВ. А., ШмагельК. В. Иммунология: учебник для вузов / 2-е изд., перераб. и доп. М.: Центр стратегического партнерства, 2014. 520 с.
7. Jiang W.,Liu Y., Zheng H., et al Immune regulation of avian influenza vaccine in hens using Hypericumperforatum L. methanol extraction // Plant Omics Journal. 2015. Vol.5(1). P. 40-45.
8. Хобракова В. Б. Растительные иммуномодуляторы в коррекции иммунодефицитов // Российский аллергологический журнал. 2008. № 1. С.324-325.
9. Хаитов Р. М. Современные иммуномодуляторы, классификация, механизм действия // Российский аллергологический журнал. 2005. № 4. С.30-35.
10. Bouqziz M. Potentialitesimmunostimulanteset problemsgaleniques // Phytochemistry. 2014. V.60. P. 515-520
11. Man H.H., Bishoff F.A., Восhum B.S.Immunosuppressive activity of buxidinand E-buxenone from Buxushyrcana // Phуtосhemistrу. 2015. №6. Р. 487-491.
12. Георгиевский В.П. и др. Биологически активные вещества лекарственных растений. М.: 1990. 336 с.
13. Караулов, А. В.,Калюжин О. В.Иммунотерапия инфекционных болезней: проблемы и перспективы // Терапевтический архив. 2013. Т.85., №11. С. 100-108.
14. Stanescu V. Immunotherapeutic properties of medical plants // Rev.Med. Chir.Med.Nat. 2016. №50. P. 586-621.
15. Корулькин Д.Ю. Природные флавоноиды. Новосибирск: 2007. 250 с.
16. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты. М.: Медицина, 1988. 247 с.
17. Зенков Н.К. и др. Фенольные биоантиоксиданты. Новосибирск: Изд-во СО РАМН, 2003. 328 c.
18. ShahatA.A., Reezah B.S., Bottar R. Т. Natural Flavonoids // Phуtосhemistгу. 2002. №6. P. 539-542.
19. Костюк В.А. Биорадикалы и биоантиоксиданты. М.: БГУ, 2004. 179 с.
20. Булгакова, В. А. Эффективность молекулы азоксимера бромида в практике клинического применения для профилактики и терапии респираторных инфекций // Лечащий врач. 2014. № 5. С. 91-96.
21. Козлов, В. А., Борисов А. Г., Смирнова С. В. Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений: руководство для врачей. Новосибирск: Наука, 2009. 274 с.
22. Медведев, А. Н. Способ исследования поглотительной фазы фагоцитоза // Лабораторное дело. 1991. №2 С. 190-200.