Одно нуклеотидные полиморфизмы у больных раком предстательной железы клиническое значение (обзор литературы)

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из ведущих проблем в практической онкологии в связи с высокой распространенностью, инвалидизацией и смертностью, а так же, с высокими расходами на диагностику, лечение и реабилитацию. Эпидемиологические исследования показали значимую роль генетических факторов в развитии РПЖ. Было определено большое количество одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) ассоциированных с риском развития и прогнозом течения РПЖ. Отдельные SNP имеют умеренную связь с риском развития РПЖ, однако при их сочетании, они ассоциируются с 30% случаев семейного риска развития РПЖ. Проведен обзор исследований, в которых оценена роль генетических факторов и их клиническая роль при раке предстательной железы.

Введение. Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных типов злокачественных новообразований у мужчин, с более 1 000 000 впервые выявленных случаевв 2012 году [1]. Хотя у большинства пациентов диагноз устанавливается на ранних стадиях, это заболевание по-прежнему занимает второе место среди ведущих причинах смерти от злокачественных новообразований у мужчин [2]. Социальная значимость проблемы, обусловлена высокой заболеваемостью, уровнем медицинских и экономических затрат, инвалидизацией и смертностью.

Рак предстательной железы представляет собой полиэтиологическое заболевание, развитие которого обусловлено гормональными и генетическими факторами, ассоциированными с прогнозом течения опухолевого процесса. Оценка распространенности заболевания, градация по системе Глисона и уровню простатического специфического антигена (PSA), используются для стратификации пациентов по группам прогностического риска, которые будут определять тактику лечения.

Остаются не решенными, ряд диагностических и терапевтических проблем в оказании медицинской помощи этой группе больных. В первую очередь это связано с отсутствием высоко чувствительных и специфичных биомаркеров, ограничивающих диагностические и терапевтические возможности для пациентовс РПЖ.

Вышеизложенное обусловливает поиск новых биомаркеров, которые могут позволить в клинической практике своевременно выявлять заболевание, стратифицировать больныхпо группам риска и контролировать ход лечения.

Наследственные факторы в развитии рака предстательной железы. Возраст, популяция и семейная предрасположенность являются первичными факторами риска развития РПЖ. В эпидемиологических исследованиях, изучающих роль генетических факторов в развитии РПЖ, было доказано, что РПЖ является одним из видов рака, с наибольшей наследственной предрасположенностью [3].

В связи с этим, большое внимание уделяется роли однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в развитии и прогрессировании РПЖ, а также их роль в диагностике и прогнозировании течения заболевания. SNP представляет собой вариацию последовательности ДНК, возникающую, когда один нуклеотид (A, T, C или G) в геноме отличается от нормально ожидаемого нуклеотида. Известно, что эти SNP лежат в основе различий нашей восприимчивости к развитию заболеваний. Определение SNP технически не сложно и проводится только один раз, что обусловливает их актуальность в качестве использования в роли биомаркеров. Возрастающий интерес роли SNP в развитии и прогрессировании РПЖ подтверждается количеством исследований, и публикаций в изучении SNP у больных раком предстательной железы.

В 2008 году и последующие годы,в исследованиях полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWA study, GWAS) сравнивали SNP у больных раком предстательной железы и контрольных групп [4-6]. По результатам исследований были выявлены SNP с умеренной связью риска развития РПЖ, однако при сочетании, они имели более сильное, зависимое от количества полиморфизмов влияние (т.е. совокупное влияние количества SNP). В настоящее время около 77 локусов восприимчивости, объясняют примерно 30% семейного риска развития рака предстательной железы [7]. Продолжающиеся исследования GWAS,дают надежду что будут найдены генетические варианты, объясняющие больший процент развития наследственного развития РПЖ. Однако был поднят вопрос о том, насколько будет применимо определение дополнительных SNP ассоциированных с развитием РПЖ, по сравнению с используемыми методами в настоящее время [8].

Многие SNP связаны друг с другом через «неравновесное сцепление», что является неслучайной ассоциацией аллелей в двух или более локусах, потомках одной хромосомы предков. Однако SNP, обнаруженные в исследованиях GWAS, в основном ограничиваются «индексными SNP», исключая другие SNP, которые находятся в неравновесном сцеплении. Очевидно, что эти индексные SNP не обязательно будут являться полиморфизмами, вызывающими связанный с ними фенотип (риск развития РПЖ, риск прогрессирования и т.д.). Поэтому для определения индексных SNP в каждом домене связи требуется молекулярный анализ. SNP могут приводить к изменениям стабильности или эффективности трансляции, а также к изменениям структуры / активности кодированных белков. Однако, большинство SNP расположены вне генов, и как предполагается, влияют на уровни экспрессии генов и организацию генома / хроматина. Поэтому определенный интерес представляет определение роли этих SNP в клинической практике.

Роль SNP-генотипирования в диагностике РПЖ.

Внедрение определения простат специфического антигена (ПСА) в конце 1980-х годов привело к увеличению числа выявления РПЖ на ранних стадиях [9]. Результатом этого явилось то, что в настоящее время подавляющее большинство диагнозов рака предстательной железы устанавливается на ранних стадиях [10] Понимание биологии рака предстательной железы привело к признанию того, что рак предстательной железы является гетерогенным заболеванием, причем в группах высокого риска наиболее эффективно использование агрессивного местного воздействия,в группах низкого риска предпочтительно активное наблюдение [11-13].

Оценка эффективности проведения скрининга с использованием ПСА (массовый скрининг бессимптомных мужчин) проведена в нескольких исследованиях. Проведено два проспективных исследования (Профилактика рака простаты, легкого, колоректального рака и рака яичников (PLCO), Европейское рандомизированное исследование скрининга на рак предстательной железы (ERSPC)). Исследование PLCO показало, что смертность, связанная с РПЖ, существенно не различалась между пациентами, которым проводилось или не проводилось скрининговое обследование [14]. В исследовании ERSPC было установлено, что диагностика рака предстательной железы на основании уровня ПСА, необходимо обследовать 1410 мужчин и в 48 случаях необходимо проведение лечения, чтобы предотвратить одну смерть от РПЖ, что свидетельствует о выявление клинически не значимых опухолей [15].

По результатам этих данных рабочая группа по профилактическим мероприятиям США,не рекомендовала проведение скрининга на основании ПСА [16]. Однако, ими был проигнорирован факт 50%-ногоснижения смертности от РПЖ с момента введения ПСА скрининга [17, 18] и увеличение смертности в отсутствии скрининга, от рака предстательной железы в модели прогнозирования на 13-20%. [19, 20]. Стоит отметить, что без проведения ПСА скрининга, большинство случаев заболевания раком предстательной железы были бы диагностированы в стадиях, сопровождающихся клиническими проявлениями, когда заболевание уже имеет распространенный характер и минимальные варианты проведения радикального лечения. Поэтому действующие рекомендации Европейской ассоциации урологов (EAU) рекомендуют проведение индивидуализированной стратегии раннего выявления в зависимости от группы риска, информированным пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни от 10 до 15 лет, однако этот подход может быть связан с существенным риском гипердиагностики. Поэтому рекомендован тщательный отбор пациентов, которые могут получить наибольшую выгоду от ранней диагностики, с учетом потенциальной пользы и вреда. [21].

Несмотря на рекомендацию EAU относительно ПСА скрининга, остается вопрос, какие пациенты будут иметь наибольшую выгоду от его проведения? Или какие люди подвергаются наибольшему риску развития РПЖ? Поскольку эпидемиологические исследования предполагают роль генетики в развитии РПЖ, перспективным может быть определение генетических вариаций для прогнозирования риска развития РПЖ [22]. Используя данный подход можно определить, каким пациентам необходимо проведение ПСА скрининга или в какой группе пациентов должен быть более низкий порог выполнения биопсии предстательной железы. В настоящее время эти ассоциации рисков, выявленные исследованиями GWAS, имеют ограниченную клиническую полезность, поскольку прогнозирование риска основано на сравнении групп людей. Это позволяет стратифицировать в «группы риска», людей имеющих больший риск развития РПЖ по сравнению со средними показателями. Однако для клинической практики больший интерес представляет возможность определения абсолютного риска развития РПЖ, основанной на информации человека.

Оценивая эффективность обнаружения РПЖ с использованием модели, основанной на наследственных данных, возрасте и генетической вариации, Zheпgetal., предложили сопоставимую по эффективности обнаружения РПЖ по сравнению с предсказательным уровнем ПСА 4,1 нг./мл. [23]. Эти данные можно расценивать как сомнительные, поскольку эффективность самого ПСА скрининга низкая. Однако экономические затраты на генетическое тестирование потенциально может быть значительно ниже, поскольку оно проводится только один раз, тогда как уровень ПСА имеет вариации и требует многократного тестирования. Комбинированный подход: определение уровня ПСА с генетическим тестированием, когда были известны возраст, уровень ПСА и наследственный анамнез к сожалению, не улучшил результаты диагностики РПЖ [23, 24].

Утверждалось, что SNP не дают информацию по выявлению заболевания по сравнению с контрольной группой, но могут быть более полезными при определении мужчин с высоким риском РПЖ [25]. На основании этих данных, Xuetal. разработала прогнозную модель абсолютного риска РПЖ в конкретном возрасте на основе суммы 14 SNP и наследственного анамнеза [26]. Используя эту модель, можно было идентифицировать небольшое подмножество (0,5-1%) людей с очень высоким риском (41% и 52% абсолютного риска у населения США и Швеции) развития РПЖ в возрасте от 55 до 74 лет. Suпetal. изучил эффективность трех комплектов SNP для РПЖ при прогнозировании РПЖ, показывая, что они эффективны при распознавании мужчин, у которых значительно повышен риск РПЖ (в два-три раза больше по сравнению с медианным риском) [27].

Эти прогностические маркеры, оказывают наибольшее влияние на молодых пациентов с наследственными факторами риска развития РПЖ [28, 29].

Данный подход обоснован, т.к. мужчины этой группы рождаются с определенным наследуемым подмножеством SNP, которые не меняются на протяжении всей жизни. Поэтому можно ожидать, что их эффекты появятся на более ранних этапах жизни. Maciппisetal. разработал алгоритм прогнозирования риска для семейного РПЖ с использованием 26 общих вариантов, предсказывающих совокупный риск РПЖ в зависимости от наследственного анамнеза (от спорадических случаев РПЖ до семейств с сильной наследственной ассоциаций РПЖ) и количества SNP (выраженных в процентиле профиля SNP) [29].

Обобщенная роль SNP генотипирования в скрининге РПЖ, заключается в обнаружении людей с высоким риском (агрессивной) болезни. Мужчины с более высокой вероятностью (агрессивной) РПЖ могут выбрать начало скрининга ПСА в более раннем возрасте или более высокой частотой. В этой группе также возможно применение профилактических мер, включая диету, коррекцию образа жизни и лекарственную профилактику.

По сравнению с возрастнымПСА скринингом, индивидуальный скрининг позволит уменьшить на 16% количество обследуемых, и на 3% снизить гипердиагностику РПЖ [30]. SNP генотипирование, можно проводить с высокой точностью, по низкой цене и в любом возрасте, что делает его предпочтительным методом прогнозирования риска развития РПЖ.

Определение SNP позволяет оценить вероятность развития РПЖ. В настоящее время, они не играют роли истинных диагностических маркеров. Как указал Kleiпetal., может быть другое клинические применения SNPгенотипирования [31]. Теоретически, оно может использоваться в сочетании с определением уровня ПСА, увеличивая его прогностическую роль [32, 33].

Расширение знаний о роли SNP представляет большой интерес, поскольку это может сыграть решающую роль в оценке новых биомаркеров. Фундаментальные исследования уже выявили несколько полиморфизмов, играющих роль в экспрессии или функции ҺК2, в-MSP, TMPRSS2 белков и других [34-36], которые потенциально могут оказать существенное влияние на их роль. Новые данные свидетельствуют о том, что уровень ПСА также может быть обусловлен генетическими изменениям, объясняя 40-45% вариабельности уровней ПСА у населения в целом [37]. Эта изменчивость играет важную роль в низкой чувствительности и специфичности ПСА скрининга, из-за чего не существует четкого порогового уровня, при котором мужчины должны проходить биопсию предстательной железы.

Gudmundssonetaі. обнаружили шесть локусов, связанных с уровнями ПСА, из которых четыре имели комбинированный относительный эффект на изменение уровня ПСА [38]. Другие исследователи подтвердили эту данные. В одной группе было сделано предположение, что генетическиеизменения могут влиять на риск развития РПЖ на единицу увеличения / снижения уровня ПСА [39]. По данным Heіfand T. et.aі., определение SNP может изменить число мужчин с уровнем ПСА вне референтных значений (на основании общегоколичества биопсий), предотвращая до 15-20% биопсий предстательной железы, тем самым снижая количество осложнений, затраты и улучшая качество жизни [40].

Учитывая возрастающий интерес и развитие новых биомаркеров РПЖ, необходимо учитывать, что полиморфизмы могут изменять уровни биомаркеров, что имеет важное значениепри интерпретации результатов. Если эти SNP не будут приняты во внимание, то можно прогнозировать аналогичные вопросы и проблемы как с использованием ПСА скрининга. Роль SNP-генотипирования при раке предстательной железы.

Раннийрак предстательной железы (N0 M0) [41]. Существует несколько вариантов лечения, раннего рака предстательной железы имеющие показания и противопоказания. Основываясь на клинической стадии заболевания, возраста и сопутствующей патологии, клинические специалисты принимают решение о возможности проведения наблюдения или проведении терапии.

Активное наблюдение

мониторинг уровня ПСА в периодическими методами визуального контроля (УЗИ/МРТ) и повторной биопсией) в настоящее время является золотым стандартом для лечения РПЖ с самым низким риском прогрессирования заболевания (^1-2а, PSA <10 нг./мл., классификация по Глисону<6.

(тщательный сочетании с

Хотя тактика наблюдения показала возможность ее использования с высокимуровнем выживаемости, сообщалось, что коэффициент конверсии наблюдения в лечение варьируется от 14% до 41%. Однако это отсроченное лечение не влияет на показатели выживаемости [42]. Поэтому определение биомаркеров в «группе активного наблюдения» должны сосредоточиться главным образом на выявлении заболеваний с высоким риском прогрессирования, с высокой специфичностью, избегая гипои гипер-диагностики.

Терапия. Понимание биологии развития рака предстательной железы показало, что у пациентов с низким риском прогрессирования, терапию можно отсрочить на основании активных программ наблюдения. В то же время, у пациентов промежуточнойиособенно в группе высокого рискатребуется терапия в соответствии с рекомендациями.

Результаты двух крупных ретроспективных исследований, определяющих 15-летние показатели смертности мужчин с РПЖ которые получали консервативную терапию показали, что смертность от РПЖ низка у всех мужчин с локальными формами РПЖ низкого и среднего уровня риска. Однако,смертность пациентов с локальными формами заболевания группы высокого риска достигала 31% [43].

Аналогичные результаты были опубликованы Akгeetaі., которые показали, что у мужчин с локальной формой РПЖ с уровнем Глисона 7-10, где проводилась консервативная терапия, удельный уровень смертности от РПЖ варьировался от 41 до 64% [44].

Показатели заболеваемости РПЖ в группах высокого риска варьируются от 17% до 31% в зависимости от того, как было определено заболевание [45]. После первичной терапии пациентов с РПЖ в группах высокого риска, более высокий риск рецидива и прогрессирования заболевания, требующие комплексного лечения [46]. В настоящее время двумя наиболее распространенными вариантами лечения является хирургическая простатэктомия и лучевая терапия, имеющие свои недостатки.

Радикальная простатэктомия. При лечении пациентов РПЖ в группах среднего и высокого риска, радикальная простатэктомия может быть предпочтительна для отдельных пациентов, в то время как другие нуждаются в комбинированном или комплексном подходах. Поэтому, важно определение риска прогрессирования или рецидива заболевания до начала лечения. Основываясь на этом прогнозе, возможно принятие решения о начали или не целесообразности проведения адъювантной терапии в рамках персонализированных подходов.

В настоящее время, эти прогностические модели основываются на клинических параметрах, оптимизируя их прогностическую ценность [47-49]. Однако они не имеют достаточной точности. Поэтому существует огромный интерес к разработке новых биомаркеров для оптимизации стратификации риска прогрессирования РПЖ [50]. В связи с этим SNP особенно интересны, поскольку их использование позволяет избежать гетерогенности опухолевой ткани в биопсийном материале, ограничивая точность патогистологических параметров [51, 52]. Опять же, SNP не зависят от возраста и должныопределяться только один раз, снижая нагрузку на пациента и затраты.

Рядом исследователей были идентифицированы SNP, которые могут быть связаны с более высокой частотой периодом биохимической выживаемости после биохимического рецидива и более коротким

простатэктомии. Эти биотрансформации стероидных гормонов [53, 54, 55], сигнальных путей иммунного ответа [56], Wnt [57] и IGF1 [58], а также других генов ассоциированных с опухолевой прогрессией [59, 60, 61]. Bachmanetal. представлены данные, что генотип АА полиморфизма промотора 938BCL2, был независимым прогностическим маркером безрецидивной и общей выживаемости в группе Кавказских пациентов [62]. Однако в результатах работы опубликованной Hirataetal. вариант CC того же самого промотора явился предиктором биохимического рецидива в японской популяции [63].

безрецидивной радикальной полиморфизмы расположены в генах, участвующих в Несмотря на многочисленные исследования о роли SNP в прогнозировании биохимического рецидива после радикальной простатэктомии, только некоторые были интегрированы с клинико-патологическими данными и генетической информацией [64, 65].

Дистанционная лучевая терапия (EBRT) является вторым вариантом лечения локального РПЖ. В настоящее время нет убедительных доказательств, подтверждающих преимущества хирургического или лучевой лечения. С развитием новых методов (IMRT, томотерапия и т.д.) с эскалацией доз облучения, наблюдается увеличение числа пациентов, получавших EBRT для лечения локальных форма РПЖ.

Основным дозолимитирующим фактором проведения лучевой терапии является повреждение окружающих тканей [66]. Лучевая нагрузка на здоровые ткани зависит главным образом от факторов связанных методикой облучения, общей дозой облучения, режимом фракционированния, общим временем и объемом облучения. Однако даже для аналогичных или идентичных протоколов лечения частота и степень побочных эффектов существенно различается. Эта индивидуальная вариация может быть объяснена факторами, связанными с пациентами [67].

Так пациенты с более высокой скоростью развития побочных эффектов не обнаруживают специфической фенотипической характеристики, это говорит о том, что субклинические генетические вариации могут объяснить эти различия. Таким образом, возрастает интерес к определению роли генетических вариаций и SNP в отношении эффективности лечения и радиочувствительности нормальных тканей, называемой «радиогеномикой». Обнаружение этих генетических вариаций может привести к идентификации подгрупп пациентов с риском развития тяжелой радиационно- индуцированной токсичности [68].

Оценка роли генетических вариаций в генах, участвующих в восстановлении повреждений ДНК (ATM, XRCC1, XRCC3, ERCC2 и MLH1), фиброгенезе (TGFB1), окислительном стрессе (SOD1) демонстрируя противоречивые результаты [69,70]. Сопоставимые исследования были проведены у пациентов получавших брахитерапию [71-73].

Эти данные имеют большое значение, т.к. отдаленные результаты воздействия лучевого лечения на мочеполовую систему, желудочнокишечный тракт, являются основнымифакторами определяющими выбор метода лечебного воздействия при РПЖ. В 2012 году Barnettetal. провели перспективную проверку SNP, которые по данным того времени имели ассоциацию с радиационной токсичностью в популяции 637 пациентов, получавших радикальную лучевую терапию. Несмотря на предыдущие данные, ни один из 92 исследованных SNP не был связан с отсроченной токсичностью [74].

Местно-распространенный и метастатический рак предстательной железы.

Поскольку андрогены играют ключевую роль в развитии РПЖ, андрогенный рецептор является основной мишенью системной терапии РПЖ. Андроген блокирующая терапия (АБТ) является основой лечения пациентов с метастатическим РПЖ, у которых химическая или хирургическая кастрация является методом терапии первой линии. Из-за сопоставимой эффективности между химической и хирургической кастрацией, последняя обычно заменяется химической кастрацией.

Несмотря на эффективность гормональной терапии при метастатическом заболевании, у каждого пациента будет выявлен рецидив или прогрессирование кастрат-резистентногоРПЖ (КРРПЖ) [75]. В клинической практике используются хорошо изученные клиникопатологические параметры (динамика (время удвоения) уровня ПСА и показатель Глисона и т.д.), для прогнозирования течения заболевания [76, 77]. Тем не менее, этих параметров недостаточно для точного прогнозирования течения заболевания, и согласно современных рекомендаций, агонисты LHRH гормонов следует продолжать, даже при кастратрезистентных раках [46]. Учитывая это, генетические маркеры могут быть одним из способов стратификации пациентов по группам риска, предсказывая, какие пациенты будут менее чувствительны кАБТ и имеют плохой прогноз, что требует более тщательного наблюдения.

Rossetal. подчеркивают важность фармакогеномики для оценки ответа индивидуумов на АБТ [78]. Они ассоциировали три SNP, расположенных рядом с CYP19A1 (кодирующего аромата зу, ключевой фермент, который превращает тестостерон в эстроген у мужчин), HSD3B1 (связанный с восприимчивостью РПЖ) [79] и HSD17B4 (сверхэкспрессия, связанная с высоким уровнем по классификации Глисона) [80]. Эти SNP имели ассоциацию со временем до прогрессирования и накоплением эффекта при комбинировании.

SNP в других локусах, показали корреляцию с более ранним рецидивом у пациентов, получавших антиандрогенную терапию. В настоящее время известные локусы расположенны в гене EGF [81] (который активирует несколько проонкогенных сигнальных путей), в двух андрогенных транспортерных генах (SLCO2B1 и SLCO1B3) [82] и в гене TGF в R2. Последний кодирует рецептор, вовлеченный в сигнальный путь TGF в, играя роль в канцерогенезе и прогрессировании опухоли [83]. В отличие от них, некоторые SNP, связанные со временем до прогрессирования приандроген блокирующей терапии, расположены в генах, функция которых до сих пор неизвестна [84].

Тайваньская группа исследователей создала ДНК-библиотеку 601 пациента с «распространенным раком предстательной железы», получавших антиандрогеновую терапию, в которой они обнаружили 5 SNP, имевшие корреляцию с прогрессированием, и 14 SNP ассоциировавшихся с повышенной летальнстью при проведении АБТ [8588]. Baoetal. обнаружил четыре SNP в miRNAs и miRNA, которые были связаны с прогрессированием заболевания [85]. Huangetal. исследовали 55 и 49 общих SNP в сайтах, связывающих андрогеновые и эстрогеновые рецепторы, и выявили один SNP (расположенный в BNC2), который коррелирует с прогрессией и 5 SNP (расположенных в ARRDC3, FLT1, SKAP1, BNC2 и TACC2), которые коррелируют с смертностью от рака предстательной железы [86, 87]. Этими же авторами, был выявлен SNP в гене BMP5 и IRS2 связанный с выживаемостью [88]. Последний кодирует семейство внутриклеточных сигнальных адаптеров-белков, которые координируют многочисленные биологически важные сигналы внутри клетки, включая инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1), генотип которых, по-видимому, коррелирует с выживанием при метастатическом РПЖ [89]. Вышеуказанные данные показывают, насколько сложными и сочетающимися, могут быть клинические эффекты генетической изменчивости.Хотя эти результаты очень интересны, следует отметить, что исследуемые группы пациентов очень гетерогенны. Эта гетерогенность ограничивает интерпретацию генетических вариаций в таких клинических ситуациях.

Существует множество потенциальных клинических преимуществ SNP генотипирования в отношении андроген блокирующей терапии. Во-первых, они могутявляться прогностическими факторами в выявлении пациентов с высоким риском терапевтической неудачи. Это может помочь идентифицировать подгруппы пациентов, которые показаны более агрессивные стратегии первичного лечения, чем только гормонотерапия, включая комбинации с новыми препаратами [90]. Во-вторых, полиморфизмы с воздействием на функциональную активность ферментов, могут определить новые мишени для терапевтического воздействия повышая эффективность АБТ [78].

Выводы. Исследования полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) определили группы SNP, которые частично предсказывают повышенный риск развития РПЖ. SNP обладают большим потенциалом в прогнозировании риска развития и течения РПЖ, ответа на лечения, что может иметь важное значение в рутинной практике.

Хотя многие авторы предполагают, что генетическая информация поможет улучшить прогнозирование рисков развития и прогрессирования заболевания и, следовательно, быть полезной в клинической практике, существует несколько исследований, свидетельствующих о противоречивых результатах, ограничивающих их текущее клиническое применение. Эти противоречивые результаты можно объяснить несколькими факторами. Во-первых, исследования, проведенные на небольших гетерогенных популяциях, могут приводить к высоким показателям ложноположительных и отрицательных данных. Во-вторых, большинство проводимых исследований основаны на SNP, которые были сопоставлены с РПЖ в исследованиях GWAS. Поскольку фенотипы РПЖ, вероятно, определяются спектром генетических вариаций (от высокопенетрантных до низкопенетрантных), с возможными взаимосвязями SNP, исследования GWAS, вероятно, недостаточны для полного понимания этих изменений при раке предстательной железы.

По-прежнему сохраняются вопросы проведения трансляционных исследований роли SNP при раке предстательной железы. Клинические исследования с проведением SNP-типирования, должны проводиться в хорошо методологически подготовленных исследованиях, что может дать более убедительные результаты. Важной задачей для дальнейших фундаментальных исследований является выявление причинно-следственных SNP. Надеемся, что эти SNP будут являться не только предикторами, но и дадут ключ к терапевтическим целям при раке предстательной железы.

Это возможно после обогащения данных GWAS подробным SNP-сопоставлением и функциональным SNP-тестированием, в которых наиболее релевантные SNP могут быть проанализированы в клинических исследованиях. Мы ожидаем, что они станут критическими для интерпретации индивидуального риска развития, прогноза течения и терапевтического ответа при раке предстательной железы.

Благодарность.

Авторы благодарят Министерство здравоохранения Республики Казахстан за финансирование научно-технической программы и «Казахский университет национальный имени С.Д. медицинский Асфендиярова» основного исполнителя программы «Молекулярно-генетические способы досимптомной диагностики и методы лечения ряда значимых заболеваний: выявление генетической предрасположенности к развитию ряда значимых заболеваний у казахской популяции (рак молочной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы)», рамках реализации которой опубликована данная работа.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ғегіау J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et аі. Caпcer іпсіСепсе апС тоЛаііІу worlСwiСe: sources, methoСs апС major райеш іп GLOBOCAN 2012 // Int J Caпcer. 2015. №136(5). Р. 359-386.
2. Siegeі R, NaishaСham D, Jemaі А. Caпcer / / Caпcer statistics 2013. 2013. №63(1). Р. 11-30.
3. SchaiС DJ. ТИе сотріех депеНс еріСетіоІоду of prostate сапсег. 2004;13(1):R103-R121.; Lichteпsteiп P, Ноіт NV, Verkasaіo PK, et аі. Eпviroпmeпtaі апС heritabіe factors in Ле са^айоп of caпcer / / Апaіyses of соһогіз of twins fi-от SweСeп, Deпmark, апС ҒіпіапС. 2000. №343(2). Р. 78-85.
4. GuСmuпСssoп J, Suіem P, Rafпar T. ^ттоп sequeпce variaпts оп 2р15 апС Хр11. 22 coпfer susceptibiіity to prostate caпcer / / Caпcer. 2008. №40(3). Р. 281-283.
5. Takata R, Akamatsu S, ЛЛо M, et аі. Geпome-wiСe associatioп stuСy іСеп^Аез йіѵе ^w susceptibiіity іосі for prostate caпcer in Ле Japaпese рорЛаНоп / / Caпcer. 2010. №42(9). Р. 751-754.
6. Xu J, Mo Z, Үе D, et аі. Geпome-wiСe associatioп stuСy in Chiпese теп iСeпtifies two ^w prostate caпcer risk іосі Ht 9q31. 2 апС 19q13. 4 // Caпcer. 2012. №44(11). Р. 1231-1235.
7. Eeіes RA, Аі Оіата АА, Вепііосһ S, et аі. Шепййсайоп of 23 ^w prostate caпcer susceptibiіity іосі using Ле iCOGS custom депоіуріпд аггау / / Caпcer. 2013. №45(4). Р. 385-391.
8. Reп S, Xu J, Z^u T, et аі. Pіateau effect of prostate caпcer risk-associateС SNPs in ^сгітіпайпд prostate biopsy outcomes / / Caпcer. 2013. №73(16). Р. 1824-1835.
9. Shao ҮН, et аі. Coпtemporaгy risk ргойііе of prostate caпcer in Ле ипйеС States / / J NhU Caпcer Inst. 2009. №101(18). Р. 1280-1283.
10. Weіch HG, Gorski DH, АіЬегізеп PC. TreпСs in Metastatic Breast апС Prostate Caпcer--Lessoпs in Caпcer Dyпamics // N Engl J MeС. 2015. №373(18). Р. 1685-1687.
11. Во^опЬ LP, et аі. А DecaСe of АсНѵе Suгveiііaпce in Ле PRtoS StuСy: Ап ЫрСаВе апС Evaіuatioп of Ле ЛИепа ЛеС to ИесоттепС а Switeh to АсНѵе ^еа^ей // Eur Urol. 2016. №70(6). Р. 954-960.
12. НатСу FC, et аі. 10-Уеаг Outcomes айег Moпitoriпg, Su^iy, ог ИаСіоЛегару for LocaІizeС Prostate Caпcer // N Engl J MeС. 2016. №375(15). Р. 1415-1424.
13. Wilt TJ, et аі. ИаСісаі prostatectomy versus obseгvatioп йог іоса^еС prostate caпcer // N Engl J MeС. 2012. №367(3).Р. 203-213.
14. SchrбСer ҒН, Hugossoп J, ИооЬоі MJ, et аі. Screeпiпg апС prostate-caпcer тоЛаііІу іп а raпСomizeС europeaп stuСy // Caпcer. 2009. №360(13). Р. 1320-1328.
15. Moyer ѴА. Screeпiпg йог prostate сапсег: U.S. Preveпtive Seгvices Task Ғогсе гесоттепСаНоп statemeпt / / Caпcer. 2012. №157(2). Р. 120-134.
16. Waіsh PC. Ие: screeпiпg йог prostate сапсег: U.S. Preveпtive Services Task Ғогсе гесоттепСаНоп statemeпt // Caпcer. 2012. №188(4). Р.1181-1186.
17. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017 // CA Cancer J Clin. 2017. №67(1). Р. 17-30.
18. Gulati R, Gore JL, Etzioni R. Comparative effectiveness of alternative prostate-specific antigen--based prostate cancer screening strategies: model estimates of potential benefits and harms // Ann Intern Med. 2013. №158(3). Р. 145-153.
19. Zheng SL, Sun J, Wiklund F, et al. Genetic variants and family history predict prostate cancer similar to prostate-specific antigen // Cancer. 2009. №15(3). Р. 1105-1111.
20. Salinas CA, Koopmeiners JS, Kwon EM, et al. Clinical utility of five genetic variants for predicting prostate cancer risk and mortality // Cancer. 2009. №69(4). Р. 363-372.
21. Pepe MS, Janes H, Longton G, Leisenring W, Newcomb P. Limitations of the odds ratio in gauging the performance of a diagnostic, prognostic, or screening marker // Cancer. 2004. №159(9). Р. 882-890.
22. Xu J, Sun J, Kader AK, et al. Estimation of absolute risk for prostate cancer using genetic markers and family history // Cancer. 2009. №69(14). Р. 1565-1572.
23. Sun J, Kader AK, Hsu F-C, et al. Inherited genetic markers discovered to date are able to identify a significant number of men at considerably elevated risk for prostate cancer // Cancer. 2011. №71(4). Р. 421-430.
24. Lindstrom S, Schumacher FR, Cox D, et al. Common genetic variants in prostate cancer risk prediction— results from the NCI breast and prostate cancer cohort consortium (BPC3)// Cancer. 2012. №21(3). Р. 437-444.
25. Macinnis RJ, Antoniou AC, Eeles RA, et al. A risk prediction algorithm based on family history and common genetic variants: application to prostate cancer with potential clinical impact // Cancer. 2011. №35(6). Р. 549-556.
26. Pashayan N, Duffy SW, Chowdhury S, et al. Polygenic susceptibility to prostate and breast cancer: implications for personalised screening // Cancer. 2011. №104(10). Р. 1656-1663.
27. Klein RJ, Hallden C, Gupta A, et al. Evaluation of multiple risk-associated single nucleotide polymorphisms versus prostate-specific antigen at baseline to predict prostate cancer in unscreened men // Cancer. 2012. №61(3). Р. 471-477.
28. Nam RK, Zhang WW, Trachtenberg J, et al. Utility of incorporating genetic variants for the early detection of prostate cancer // Cancer. 2009. №15(5). Р. 1787-1793.
29. Aly M, Wiklund F, Xu J, et al. Polygenic risk score improves prostate cancer risk prediction: results from the Stockholm-1 cohort study // Cancer. 2011. №60(1). Р. 21-28.
30. Xu X, Valtonen-Andre C, Savblom C, Hallden C, Lilja H, Klein RJ. Polymorphisms at the microseminoproteinв locus associated with physiologic variation in в-microseminoprotein and prostate-specific antigen levels / / Cancer. 2010. №19(8). Р. 2035-2042.
31. Klein RJ, Hallden C, Cronin AM, et al. Blood biomarker levels to aid discovery of cancer-related singlenucleotide polymorphisms // Kallikreins and prostate cancer. 2010. №3(5). Р. 611-619.
32. Clinckemalie L, Spans L, Dubois V, et al. Androgen regulation of the TMPRSS2 gene and the effect of a SNP in an Androgen Response Element // Cancer. 2013. №27(12). Р. 2028-2040.
33. Bansal A, Murray DK, Wu JT, Stephenson RA, Middleton RG, Meikle AW. Heritability of prostate-specific antigen and relationship with zonal prostate volumes in aging twins // Cancer. 2000. №85(3). Р. 12721276.
34. Gudmundsson J, Besenbacher S, Sulem P, et al. Genetic correction of PSA values using sequence variants associated with PSA levels // Cancer. 2010. №2(62). Р. 62-92.
35. Loeb S, Carter HB, Walsh PC, et al. Single nucleotide polymorphisms and the likelihood of prostate cancer at a given prostate specific antigen level // Cancer. 2009. №182(1). Р. 101-105.
36. Helfand BT, Loeb S, Hu Q, et al. Personalized prostate specific antigen testing using genetic variants may reduce unnecessary prostate biopsies // Cancer. 2013. №189(5). Р. 1697-1701.
37. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S. EAU guidelines on prostate cancer // Cancer. 2008. №53. Р. 3145.
38. Cooperberg MR, Carroll PR, Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: progress and promise // Cancer. 2011. №29(27). Р. 3669-3676.
39. Rider JR, Sandin F, Andren O, Wiklund P, Hugosson J, Stattin P. Long-term outcomes among noncuratively treated men according to prostate cancer risk category in a nationwide, population-based study // Cancer. 2013. №63(1). Р. 88-96.
40. Akre O, Garmo H, Adolfsson J, Lambe M, Bratt O, Stattin P. Mortality among men with locally advanced prostate cancer managed with noncurative intent: a nationwide study in PCBaSe Sweden // Cancer. 2011. №60(3). Р. 554-563.
41. Cooperberg MR, Cowan J, Broering JM, Carroll PR. High-risk prostate cancer in the United States, 1990-2007 // Cancer. 2008. №26(3). Р. 211-218.
42. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S. EAU guidelines on prostate cancer // Cancer. 2008. №53. Р. 3145.
43. Вгідапгі A, Joniau S, Gonteгo P, et аі. МепНіутд Ше best candidate foг гadicaі pгostatectomy атопд patients wkh һідһ-risk pгostate сапсег / / Canceг. 2012. №61(3). Р. 584-592.
44. Joniau S, Hsu C-Y, Leгut Е, et аі. A рге^еа^е^ tabіe foг Ше ргеСісйоп of Апаі histopathoіogy аА:ег гadicaі pгostatectomy іп сііпісаі uniіateгaі T3a pгostate сапсег / / Canceг. 2007. №51(2). Р. 388-394.
45. Spahn M, Joniau S, Gonteгo P, et аі. ОиЬсоте ргеСісЬоге of гadicaі pгostatectomy іп patients wrth pгostatespecific апгідеп gгeateг Шап 20пд/ті: а Еигореап тиігі-і^гіШгіопаі study of 712 patients // Canceг. 2010. №58(1). Р. 1-7.
46. Svatek RS, Jeіdгes C, PI, et аі. Рге-йга^еп Ьіотагкег іeveіs ітргоѵе Ше accuгacy of post-
47. pгostatectomy потодгат foг ргеСісгіоп of Ьіосһетісаі гесиггепсе // Canceг. 2009. №69(8). Р. 886894.
48. Peгez CA, №еп H, Shyг Y, et аі. ^е EGFR poіymoгphism ^884419 is associated wrth Л’ееСот &от гесиггепсе іп patients wrth гesected pгostate сапсег / / Canceг. 2010. №183(5). Р. 2062-2069.
49. Ниапд S-P, Ниапд L-C, ^пд W-C, et аі. Pгognostic significance of pгostate сапсег susceptibiіity vaгiants оп pгostate-specific апгідеп гесиггепсе аА:ег гаСісаі pгostatectomy // Canceг. 2009. №18(11). Р. 30683074.
50. Audet-Waіsh Е, Веііетаге J, Lacombe L, et аі. ^е ітрасЬ of дегтііпе депегіс ѵагіайо^ іп hydгoxysteгoid (17-Beta) dehydгogenases оп pгostate сапсег outcomes аА:ег pгostatectomy / / Canceг. 2012. №62(1). Р. 88-96.
51. Audet-Waіsh Е, Веііетаге J, ЫаСеаи G, et аі. SRD5A poіymoгphisms апС Ьіосһетісаі faiіuгe аА:ег гаСісаі pгostatectomy / / Canceг. 2011. №60(6). Р. 1226-1234.
52. ^гідпоіа J, Leonaгdi DB, Shahabi A, et аі. Gіutathione-S-tгansfeгase (GST) poіymoгphisms аге associated wrth гeіapse аА:ег гаСісаі pгostatectomy / / Canceг. 2013. №16(1). Р. 28-34.
53. Dіuzniewski PJ, Wang M-H, Zheng SL, et аі. Ѵагіайоп іп IL10 апС оШег genes іпѵоіѵеС іп Ше іттипе гesponse апС іп охіСагіоп апС pгostate сапсег гесиггепсе / / Canceг. 2012. №21(10). Р. 1774-1782. Ниапд S-P, ^пд W-C, №еп L-M, et аі. Association anaіysis of Wto pathway genes оп pгostate-specific апйдеп гесиггепсе аА:ег гаСісаі pгostatectomy / / Canceг. 2010. №17(1). Р. 312-322.
54. ^апд C-F, Рао J-B, Yu C-C, et аі. ^штоп vaгiants іп IGF1 pathway genes апС сііпісаі outcomes аА:ег гаСісаі pгostatectomy / / Canceг. 2013. №20(7). Р. 2446-2452.
55. Ниапд S-P, Lan Y-H, Lu T-L, et аі. Отісаі significance of гunt-гeіateC ^а^сгірһоп factoг 1 poіymoгphism іп pгostate сапсег // Canceг. 2011. №107(3). Р. 486-492.
56. Jaboin JJ, Hwang M, Lopateг Z, et аі. ^е пШгіх metaііopгoteinase-7 poіymoгphism RS10895304 is associateC wrth incгeaseC гесиггепсе risk іп patients wrth сП^саі^ іоса^еС pгostate сапсег // Canceг. 2011. №79(5). Р. 1330-1335.
57. Wang W, Yuasa T, Tsuchiya N, et аі. ^е поѵеі tumoг-suppгessoг Meі-18 іп pгostate сапсег: Rs ^псгіопаі poіymoгphism, expгession апС сііпісаі significance / / Canceг. 2009. №125(12). Р. 2836-2843.
58. Васһтапп HS, Иеикатр LC, Schmitz KJ, et аі. Reguіatoгy BCL2 pгomoteг poіymoгphism (-938C>A) is associateC wrth аСѵегае оикоте іп patients wrth pгostate сагсіпота // Canceг. 2011. №129(10). Р. 2390-2399.
59. Hiгata H, ИіпоСа Y, Кікипо N, et аі. Всі2 -938C/A poіymoгphism саггіе8 incгeaseC risk of Ьіосһетісаі гесиггепсе аА:ег гаСісаі pгostatectomy / / Canceг. 2009. №181(4). Р. 1907-1912.
60. Moгote J, Deі Amo J, Вощие A, et аі. ImpгoveC ргеСісгіоп of Ьіосһетісаі гесиггепсе аА:ег гаСісаі pгostatectomy by депегіс poіymoгphisms / / Canceг. 2010. №184(2). Р. 506-511.
61. Вощие А, Сеі Amo J, Esteban LM, et аі. Genetic pгeCisposition to eaгіy гесиггепсе іп сИтса^ іоса^еС pгostate сапсег / / Canceг. 2013. №111(4). Р. 549-558.
62. Langsenіehneг T, Renneг W, Geгgeг A, et аі. Association between singіe писіеогіСе poіymoгphisms іп Ше депе йг XRCC1 апС гаСіайоп-іпСисеС іаЬе toxicity іп pгostate сапсег райепіз / / Canceг. 2011. №98(3). Р. 387-393.
63. Zschenkeг О, Raabe A, Воескеітапп IK, et аі. Association of singіe писіеогіСе poіymoгphisms іп ATM, GSTP1, SOD2, TGFB1, XPD апС XRCC1 wrth сііпісаі апС сеііиіаг гaCiosensitivity / / Canceг. 2010. №97(1). Р. 2632.
64. Azгia D, Betz M, Воигдіег C, Sozzi WJ, Ozsahin M. Меп^тд patients at risk йг іаЬе гаСіайоп-іпСисеС toxicity // Canceг. 2012. №84. Р. 35-41.
65. Langsenіehneг T, Renneг W, Geгgeг A, et аі. Association between singіe писіеогіСе poіymoгphisms іп Ше депе йг XRCC1 апС гаСіайоп-іпСисеС іаЬе toxicity іп pгostate сапсег райепіз / / Canceг. 2011. №98(3). Р. 387-393.
66. De Langhe S, De Ruyck К, Ost Р, et аі. Adite гаСіайоп-іпСисеС посШгіа іп pгostate сапсег райепіз is associateC wrth ргейга^еп symptoms, гаСісаі pгostatectomy, апС депегіс тагкега іп Ше TGFe1 депе // Canceг. 2013. №85(2). Р. 393-399.
67. Cesaгetti JA, Stock RG, Atencio DP, et аі. A Geneticaііy СеЬегтіпеС Cose-voіume histogгam pred^ts йг гесШ ЬіееСіпд атопд райепіз &еайС wrth pгostate bгachytheгapy / / Canceг. 2007. №68(5). Р. 1410-1416.
68. Peters CA, Stock RG, Cesaretti JA, et al. TGFB1 single nucleotide polymorphisms are associated with adverse quality of life in prostate cancer patients treated with radiotherapy // Cancer. 2008. №70(3). Р. 752-759.
69. Pugh T, Keyes M, Barclay L, et al. Sequence variant discovery in DNA repair genes from radiosensitive and radiotolerant prostate brachytherapy patients // Cancer. 2009. №15(15). Р. 5008-5016.
70. Barnett GC, Coles CE, Elliott RM, et al. Independent validation of genes and polymorphisms reported to be associated with radiation toxicity: a prospective analysis study // Cancer. 2012. №13(1). Р. 65-77.
71. Pienta KJ, Bradley D. Mechanisms underlying the development of androgen-independent prostate cancer // Cancer. 2006. №12(6). Р. 1665-1671.
72. Choueiri TK, Xie W, D'Amico AV, et al. Time to prostate-specific antigen nadir independently predicts overall survival in patients who have metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with androgendeprivation therapy // Cancer. 2009. №115(5). Р. 981-987.
73. Hussain M, Tangen CM, Higano C, et al. Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group trial 9346 (INT-0162) // Cancer. 2006. №24(24). Р. 3984-3990.
74. Ross RW, Oh WK, Xie W, et al. Inherited variation in the androgen pathway is associated with the efficacy of androgen-deprivation therapy in men with prostate cancer // Cancer. 2008. №26(6). Р. 842-847.
75. Chang B-L, Zheng SL, Hawkins GA, et al. Joint effect of HSD3B1 and HSD3B2 genes is associated with hereditary and sporadic prostate cancer susceptibility // BMJ. 2002. №62(6). Р. 1784-1789.
76. True L, Coleman I, Hawley S, et al. A molecular correlate to the Gleason grading system for prostate adenocarcinoma // BMJ. 2006. №103(29). Р. 10991-10996.
77. Teixeira AL, Ribeiro R, Cardoso D, et al. Genetic polymorphism in EGF Is associated with prostate cancer aggressiveness and progression-free interval in androgen blockade-treated patients // BMJ. 2008. №14(11). Р. 3367-3371.
78. Hang M, Xie W, Mostaghel E, et al. SLCO2B1 and SLCO1B3 may determine time to progression for patients receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer // BMJ. 2011. №29(18). Р. 2565-2573.
79. Teixeira AL, Gomes M, Nogueira A, et al. Improvement of a predictive model of castration-resistant prostate cancer: functional genetic variants in TGFei signaling pathway modulation / / BMJ. 2013. №8(8). Р. 724729.
80. Kohli M, Riska SM, Mahoney DW, et al. Germline predictors of androgen deprivation therapy response in advanced prostate cancer // BMJ. 2012. №87(3). Р. 240-246.
81. Bao B-Y, Pao J-B, Huang C-N, et al. Polymorphisms inside MicroRNAs and MicroRNA target sites predict clinical outcomes in prostate cancer patients receiving androgen-deprivation therapy // BMJ. 2011. №17(4). Р. 928-936.
82. Huang C-N, Huang S-P, Pao J-B, et al. Genetic polymorphisms in androgen receptor-binding sites predict survival in prostate cancer patients receiving androgen-deprivation therapy // BMJ. 2012. №23(3). Р. 707-713.
83. Huang C-N, Huang S-P, Pao J-B, et al. Genetic polymorphisms in oestrogen receptor-binding sites affect clinical outcomes in patients with prostate cancer receiving androgen-deprivation therapy // 2012. №271(5). Р. 499-509.
84. Huang SP, Bao B, Hour T, et al. Genetic variants in CASP3, BMP5, and IRS2 genes may influence survival in prostate cancer patients receiving androgen-deprivation therapy // Cancer. 2012. №7(7). Р. 412-419.
85. Tsuchiya N, Narita S, Inoue T, et al. Insulin-like growth factor-1 genotypes and haplotypes influence the survival of prostate cancer patients with bone metastasis at initial diagnosis // Cancer. 2013. №13. Р. 269-275.
86. Kohli M, Riska SM, Mahoney DW, et al. Germline predictors of androgen deprivation therapy response in advanced prostate cancer // Cancer. 2012. №87(3). Р. 240-246.