Особая роль фактора некроза опухоли-альфа в противотуберкулезном ответе(литературный обзор)

Инфицирование Детей микобактериями туберкулеза сопровожДается изменением уровня ФНО-а, свиДетельствующими о патологическом возДействии возбуДителя на организм.

В обзоре привеДены Данные иммунологических исслеДований у больных с рециДивами ТОД, у которых уровень ФНО-а в сыворотке крови снижается на фоне распространенных Деструктивных изменениях в легких, при неблагоприятном течении заболевания.

Примечательно, что при прогрессировании инфекции меняется и значимость некоторых цитокинов, в том числе и ФНО-а.

Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) является цитокином с многообразным действием и участвует во многих иммунологических реакциях, обеспечивающих надежный гомеостаз [1]. Он играет важную роль в противоинфекционном иммунитете и рассматривается как ключевой медиатор гранулематозного воспаления, обеспечивающего контроль туберкулезной инфекции в организме человека. По данным регистров различных стран, риск развития туберкулеза повышается на фоне терапии антагонистами ФНО-а в десятки раз [2, 3]. Его нейтрализация in vivo способствует переходу латентной туберкулезной инфекции в активный туберкулез, что выражается повышением бациллярной нагрузки в тканях, значительными гистопатологическими изменениями и смертностью экспериментальных животных [4, 5]. Оказалось, что развитие гранулемы в печени мышей, инфицированных микобактериями туберкулеза (МБТ), происходит одновременно с локальным синтезом ФНО-a. Поэтому введение кроличьих антител к ФНО-a через 1-2 нед. после инфицирования предотвращает развитие гранулемы, что приводит к высвобождению и диссеминации МБТ. Полностью развившаяся гранулема (обычно спустя 3 нед после инфицирования) быстро регрессирует под действием антител к ФНО-а [6]. A повышение уровня ФНО-а у больных туберкулезом приводит к улучшению протективного действия, что связано с повышением антигенспецифического иммунного ответа [7, 8]. ФНО-а ингибирует рост МБТ в макрофагах (Мф) путем индуцирования апоптоза макрофагов, который может быть одним из механизмов защиты при персистировании возбудителя в макрофагах [9].

ФНО-а, действуя как аутокринный регулятор, является пусковым цитокином активации Мф при первоначальном ответе макроорганизма на инфекцию [10, 11]. Он стимулирует Мф к продукции и секреции интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и простагландина Е (ПГЕ2), то есть усиливает продукцию провоспалительных цитокинов, пролиферацию полипотентных стволовых клеток, моноцитопоэз [12, 13].

Отмечена также способность ФНО-а вызывать миграцию и созревание незрелых дендритных клеток [14].

Огромное значение в раннем иммунном ответе на МБТ играет активация ФНО-а в синергизме с ИЛ-12 продукции интерферона-ү (ИФН-ү) естественными киллерами (NK). Одновременное присутствие в культуре макрофагов ИФН-ү и ФНО-а приводит к стимуляции в клетках фермента синтетазы окиси азота (NOS), которая окисляет аминокислоту L-аргинин и превращает его в L-цитруллин и окись азота ^О) в виде газа [15, 16]. Возможно, именно образование NO играет ауторегуляторную роль в переводе покоящихся Мф в активные и в расширении синтеза противовоспалительных цитокинов через активацию ядерного фактора транскрипции NF kappa В [17-19]. Значение ФНО-а в продукции реактивных производных азота продемонстрировано на мышах с «нокаутированным» геном рецептора для цитокина и при нейтрализации ФНО-а моноклональными антителами [20].

Провоспалительные цитокины осуществляют регуляцию ранней продукции ИФН-ү при ответе макроорганизма на МБТ. Нейтрализация ФНО-а, ИЛ-12 и ИЛ-18 приводит к значительному снижению секретируемого ИФН-ү [21]. Запуск этого процесса осуществляется ФНО-а, но для адекватной активации дендритных клеток необходимо также участие ИЛ-1, ИЛ-6, а также ИЛ-4 [22, 23].

Как показали результаты, два цитокина ФНОа и ИФН-ү обладают токсинсвязывающей активностью. Их инкубация с токсинами приводила к отмене гемолитического эффекта последних. Сходство лигандных свойств позволяет объединить ФНО-а, ИФН-ү и Среактивный белок (СРБ) в новую группу антитоксических факторов, дальнейшее изучение которой, возможно, позволит поновому осветить физиологическую роль ее представителей [24].

Для оценки адекватности иммунного ответа изучена иммунореактивность у 34 детей в возрасте 7-15 лет, лечившихся в специализированном стационаре по поводу туберкулеза органов дыхания в активных фазах. Установлено повышение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1в, ФНО-а, ИФН-ү [25].

Другие авторы считают, что у больных туберкулезом при развитии и прогрессировании инфекции отмечается постепенное, но выраженное угнетение Тхелперов (Th)-1 звена иммунитета [26-28].

С целью совершенствования методов ранней диагностики туберкулеза у инфицированных детей и подростков проведены иммунологические исследования 126 - инфицированных МБТ лиц. При этом было выявлено, что уровень ФНО-а повышается у всех инфицированных детей и подростков, но наиболее высокий показатель у детей и подростков с виражом туберкулиновой пробы. Однако, у детей и подростков с гиперергической и нарастающей туберкулиновой пробой в 14,9% и 15,7% случаев соответственно наблюдались низкие значения (ниже нормы) этого цитокина в сыворотке крови. У этой категории инфицированных также наблюдалось смещение в сторону Th2 опосредованного иммунного ответасниженное содержание уровня ИФН-ү, ИЛ-2 и повышенное ИЛ-4 в сыворотке крови (анализы были взяты до проведения химиопрофилактики). Такое смещение иммунного ответа в сторону Th2 является прогностически неблагоприятным [29 ].

Оценка адекватности иммунного ответа больных детей и подростков с впервые выявленными и рецидивами туберкулезом органов дыхания (ТОД) показала, что уровень ФНО-а повышается у двух групп больных туберкулезом органов дыхания. Наблюдается высокая концентрация уровня ФНО-а в сыворотке крови перед началом лечения и при отрицательной динамике туберкулезного процесса. В процессе адекватной химиотерапии и положительной клинико-рентгенологической динамике (закрытие распада) отмечается медленное снижение этого цитокина. Однако, у больных с рецидивами ТОД замечено, что уровень ФНО-а в сыворотке крови снижается (в некоторых случаях был ниже нормы) на фоне распространенных деструктивных изменениях в легких, при неблагоприятном течении заболевания [30].

Помимо изменения соотношения Thl и Th2 цитокинов, при прогрессировании инфекции меняется и значимость некоторых цитокинов, в новых условиях на первый план выходят не проявлявшиеся ранее особенности их биологического действия.

Так, некоторые провоспалительные цитокины, оказывавшие при распознавании и презентации МБТ выраженное протективное действие, сами становятся патогенетическими факторами. Длительная секреция провоспалительных цитокинов приводит к появлению их в циркуляции и к проявлению системного действия, в частности, к активации нейроэндокринной системы [31-33].

По данным многих исследований установлено, что ФНО-а играет ключевую роль в активации макрофагов, формировании и функционировании гранулем при хроническом иммунном воспалении, которое с одной стороны, обеспечивает защиту от инфекций (в первую очередь протекающих с внутриклеточным персистированием возбудителя), но с другой является основой патологического процесса при ряде тяжелых заболеваний, к которым относятся ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, кожный псориаз, болезнь Крона, язвенный колит и некоторые другие [34].

По мнению В.П. Шичкина (1998), в развитии хронического воспаления центральную роль играют ИФН-ү, а также ФНО-а и ИЛ-1. ИФН-ү активирует макрофаги, стимулируя усиление экспрессии ими молекул МНС класса II, продукцию цитокинов, в частности ФНО-а и ИЛ1, и бактерицидную активность. ИЛ-1, в свою очередь, усиливает активность Тһ1-клеток, стимулируя секрецию ими ИФН-ү, а ИФН-ү и ФНО-а, действуя синергично, индуцируют ненормально высокую экспрессию молекул межклеточной адгезии (ICAM-1, ELAM-1 и МНС класса I), способствующих аккумуляции большого количества клеток в разных участках тела. При этом активированные макрофаги вызывают многочисленные повреждения близлежащих тканей [35].

ФНО-а, ИЛ-1Р и ИЛ-6 принимают участие в развитии неспецифического синдрома болезни в виде анорексии, повышения сонливости, лихорадки [36]. При этом, в сыворотке крови больных, особенно при анорексии и лихорадке резко повышается уровень ингибиторов ФНО-а и ИЛ-ip -растворимых рецепторов ФНО-а (sTNFRl и sTNFR2) и рецепторного антагониста ИЛ-1 (ИЛ-lra), блокирующих связывание цитокинов с их рецепторами и проявление их биологических эффектов [37, 38].

Некротический компонент очагов специфического воспаления, который является необходимым элементом протективного иммунитета при туберкулезе и обеспечивается ИЛ-12, ИФН-ү, ИЛ-6, sTNF-RI, а также активностью CD8 [39], на стадии диссеминации инфекции приобретает черты иммунопатологической реакции, что, как правило, приводит к повреждению тканей, их расплавлению и образованию тканевых дефектов. Основным цитокином, ответственным за развитие тканевых поражений и некроза считается ФНО-а [40, 41]. Показано, что у больных с крупными полостями в легких (> 4 см) имеется дисбаланс растворимых рецепторов sTNF-RI и II, а также IL-lra, видимо, обусловленный полиморфизмом локуса ИЛ-l [42].

Таким образом, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) является критическим фактором в защите организма от туберкулеза. Он обладает разнообразными биологическими функциями и участвует во многих патофизиологических процессах. Иммунологические исследования показали, что во всех случаях инфицирование детей микобактериями туберкулеза сопровождается изменением уровня ФНО-а, свидетельствующими о патологическом воздействии возбудителя на организм. В большинстве случаев отмечается повышение уровня ФНО-а у инфицированных детей и подростков, но наиболее высокий показатель у детей и подростков с виражом туберкулиновой пробы. Однако, у детей и подростков с гиперергической и нарастающей туберкулиновой пробой в 14,9% и 15,7% случаев соответственно наблюдались низкие значения (ниже нормы) этого цитокина в сыворотке крови.

Из исследований некоторых авторов замечено, что у больных с рецидивами ТОД уровень ФНО-а в сыворотке крови снижается (в некоторых случаях был ниже нормы) на фоне распространенных деструктивных изменениях в легких, при неблагоприятном течении заболевания. С другой стороны, наблюдается высокая концентрация уровня ФНО-а в сыворотке крови перед началом лечения и при отрицательной динамике туберкулезного процесса. В процессе адекватной химиотерапии и положительной клинико-рентгенологической динамике (закрытие распада) отмечается медленное снижение этого цитокина.

При прогрессировании инфекции меняется значимость некоторых цитокинов, в том числе и ФНО-а. Так, некоторые провоспалительные цитокины, оказывавшие при распознавании и презентации МБТ выраженное протективное действие, сами становятся патогенетическими факторами. Основным цитокином, ответственным за развитие тканевых поражений и некроза считается ФНО-а.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Е.Л. Насонов., Р.С. Козлов, С.Б. Якушин. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден значит вооружен // Клин. микробиол. химиотер. 2006. Т.8, №4. С. 315-321.
2. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба у больных ревматоидным артритом в клинической практике (по данным Российского регистра) // Тер. Архив.2009.№ 8.С. 15.
3. Dixon WG, Watson K, Lunt M, et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologies Register // Arthritis Rheum. 2006. №54. Р. 23682376.
4. Kamath A.T., Groat N.L., Bean A.G.D, et al. Protective effect of DNA immunization against mycobacterial infection is associated with the earli emergence of interferon-gamma (IFN-y)secreting lymphocytes // Clin. and Exp. Immunol. 2000. -Vol. 120, №3.P. 476-482.
5. Scanga C., Mohan V.P., Scott H. et al TNF-a is required to prevent reactivation and lrmit pathology in persistent murine tuerculosis // Tubercle and Lung Disease.2000 Vol. 80, №6. P. 287-291.
6. Mohan V.P.,Scanga C.A., Yu K. et al. Effects of tumor necrosis factor alpha on host immune response in chronic persistent tuberculosis: possible role for limiting pathology // Infect Immun. 2001. №69. Р. 1847-1855.
7. Mohan V.P. Scanga C.A., Yu К., et al. Effects of Tumor Necrosis Factor Aipha on Host Immune Response in Chronic Persistent Tuberculosis: Possible Role for Limiting Pathology // Infect. Immun.2001. Vol 67 P. 4531-4538.
8. Салина Т.Ю. Значение фактора некроза опухолей в диагностике в диагностике и течении туберкулезного процесса: автореф. ... канд.мед.наук М., 1994. 24 с.
9. Post Frank, Веккег ІіпСа-Gail, Каріап Gilla. Тһе гоіе ой TNF-alfa апС ILі2 іп Ше іттипе гespoпse to M. tubeгcuіosis іпйесЬоп / / ТиЬегсіе апС Lung Disease. 2000. Ѵоі. 80, №2. Р. 92-98.
10. Кеапе J., КогпйеіС H TNF inhibits Mycobacteгium tubeгcuіosis growth in macrophages Ьу inuring macrophage apoptosis / / ТиЬегсіе апС Lung Disease. -2000. Ѵоі. 80, № 6. Р. 288-297.
11. Rogeгs H.W., Sheehaп K.C, Brunt L.M. et аі. IпteгІeukiп-1 paгticipates іп Ше Сеѵеіортеп ой anti-Listeria гespoпses in погтаі апС SCID тісе / / Ргос. Natl. АсаС. Sd. USA. -1992. Ѵоі. 89, №3.Р. 1011-1015.
12. АрреШе^ R., Castro A.G., PeСrosa J. et аі. Roіe ой gamma iпteгйeroп апС Штог пecrosis йасГОг аірһа ^ring Tсеіі-іпСерепСеп апС -СерепСеп phases ой Mycobacteгium аѵіит іпйесЬоп // Шеситтипку. 1994. Ѵоі. 62, №9. Р. 3962-3971.
13. Zhang Y., Doeгйleг M., Lee T.C. et аі. Mechaпisms ой stimuіatioп ой iпteгІeukiп-1 beta апС Штог пecrosis ҒасГОг-аірһа Ьу Mycobacteгium tubeгcuіosis compoпeпts// J. Clin. Iпvest. 1993. Ѵоі. 91, №5. Р. 20762083.
14. Tasron R.E., Soaгes C.S., Ragпo S. et аі. Mycobacteгium tubeгcuІosis-activateС СепСгкіс сеііз іпСисе protective іттипііу іп тісе / / ^типоі. 2000. -Ѵоі. 99, №3. Р. 473-480.
15. КіпСіег Ѵ., Sappiпo А.Р., Grau G.E. et аі. ^е тСис^ гііе ой Штог пecrosis ҒасГОг in Ше Сеѵеіортеп ой ЬасгегісіСаі gгaпuіomas toning BCG іпйесЬоп // Сеіі 1989. Ѵоі. 56, №5. Р. 731-740.
16. Chan E.D., Chan J., Schіugeг N.W. What is Ше гоіе ой піЬгіс охіСе in тшіпе апС humaп ^st Сейере against tubeгcuіosis? Current kпowІeСge / / Ceіі. Moі. Віоі. 2001. Ѵоі. 25, №5. Р. 606-612.
17. Сіасотіпі E., tona E., Feгroпi L. et аі. Ыйесйоп ой humaп macrophages апС СепСгкіс сеі^ with Mycobacteгium tubeгcuіosis iпСuces а СіййегепЬаі cytokiпe geпe expгessioп that moСuІates T сеіі гespoпse // J. ^тмоК 2001. Ѵоі. 166, №12. -Р. 7033-7041.
18. Ehlers S., Kutsoh S., Вепіпі J. et аі. NOS2-СeгiveС пкгіс охіСе regulates Ше size, quantity апС quality ой gгaпuіoma йогтайоп іп Mycobacteгium аѵ^т-^йейеС тісе withGut айесЬ^ baGterial ІoaСs // Immuпoі. 1999. Ѵоі. 98, №3. -Р. 313-323
19. Кио H.P., Wang C.H., Huang K.S. et al. Nitr^ охіСе moСuІates iпteгіeukiпl beta апС Штог пecrosis йайогаірһа syпthesis Ьу аіѵеоіаг macrophages in рШтопагу tubeгcuіosis / / Ат. J. Respiг. Crit. Care MeС.2000. Ѵоі. 161, №1.Р. 192-199.
20. Ehrt S, Schпappiпgeг D, ВеИгапоѵ S. et al. Reprogгammiпg ой Ше macrophage tгaпscгiptome in гespoпse to iпteгйeroп-gamma апС Mycobacteгium tubeгcuіosis: signaling roіes ой пйгіс охіСе syпthase-2 апС phagocyte oxiСase // J. Ехр. MeС. -2001.-Ѵоі. 194, №8.Р. 1123-1140.
21. Fіyпп J.L., GoІСsteiп M.M., Chan J. et аі. ^тог пecrosis йайог-аірһа is гequiгeС in Ше protective immuпe гespoпse against Mycobacteгium tubeгcuіosis in тісе / / Immuпity. 1995. Ѵоі. 2, №6. Р. 561-572.
22. (іһеаСіе E.J., Seіby P.J., Jacksoп А.И. Mycobacteгium bovis badllus CaіmetteGueгiп-iпйecteС СепСгйіс сеііз ройпЙу adivate autoіogous T сеііз via а В7 апС iпteгІeukiп-12-СepeпСeпt mechaпism // Immuпoі. 2003. Ѵоі. 108, №1. Р. 79-86.
23. Juййeгmaпs N.P., F^qum S., Camogіio L. et аі. IпteгІeukiп-1 signaling is esseпtiaі йог ^st Сейере toning т^те рШтопагу tubeгcuіosis // J. ЫйесЬ Dis. -2000.Ѵоі. 182, №3. Р. 902-908.
24. Баласанянц Г.Б., Греймер М.С. Особенности химиотерапии у больных остропрогрессирующим туберкулезом легких // Химиотерапия туберкулёза. М.: 2000. №3. С. 24-25.
25. Альмитов Р.А. Прогнозирование деструктивного туберкулеза легких // Туберкулез сегодня: материалы ѴП Российского съезда фтизиатров.М.: 2003. С. 125-132.
26. Кноринг Б.Е., Симбирцев А.С., Сахарова И.Я. и др. Продукция цитокинов при различных формах туберкулеза легких // Пробл. туб. 1998. №3. С. 67-71.
27. Кноринг Б.Е., Фрейдлин И.С., Симбирцев А.С. и др. Характер специфического иммунного ответа и продукция цитокинов мононуклеарами кровибольных различными формами туберкулеза легких // Мед. иммунология. 2001.Т.З., №1.С. 61-68.
28. Корнилова З.Х., Кузнецова Л.М. Казеозная пневмония и факторы, способствующие ее развитию // 6 Нац. конгресс по болезням органов дыхания: сб. резюме. М.:1996. С. 132-139.
29. Сартаева Г.Ш., Рахышева А.А., Исаева А.Г. Методы ранней диагностики туберкулезной инфекции у детей и подростков // Фтизиопульмонология. 2018. №1(31). С. 54-55.
30. Сартаева Г.Ш. Клинико-иммунологические особенности течения рецидивов туберкулеза органов дыхания у детей и подростков на современном этапе: дисс. ... канд. мед. наук Алматы, 2010. 86 с.
31. Ханферян Р.А., Дорошенкова А.Е., Ставицкая Н.В. Уровень IgE как показатель иммунного ответа при специфическом туберкулезном процессе // Мат. Международ. конгресса по аллергии и астме. Париж: 2001.С. 161-167.
32. Bakeг R.W., Waіkeг B.R., Shaw RJ. et аі. IпcгeaseС сог^оі: сог^опе ratto in асЩ;е рШтопагу tubeгcuіosis // Ат. J. Respiг. Crit. Care MeС. 2000. Ѵоі. 162, №5.Р. 1641-1647.
33. Evans C.A., Jellis J., Hughes S.P. et al. Tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, and interleukin-8 secretion and the acute-phase response in patients with bacterial and tuberculous osteomyelitis // J. Infect. Dis. 1998. Vol. 177, №6. Р. 1582-1587.
34. Кочетков Я.А. Скрининг и мониторинг туберкулезной инфекции у ревматологических больных при лечении ингибиторами фактора некроза опухоли альфа: дисс. ...канд. мед. наук М., 2012. 29 с.
35. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/ антицитокиновой терапии // Иммунология-2. 1998. №1. С. 9-12.
36. Hussain R., Shiratsuchi H., Phillips M. Opsonizing antibodies (IgGl) upregulate monocyte proinflammatory cytokines tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and IL-6 but not anti-inflammatory cytokine IL-10 in mycobacterial antigen-stimulated monocytes-implications for pathogenesis // Clin. Exp. Immunol. 2001. Vol. 123, №2. Р. 210-218.
37. Гергерт В.Я. Иммунология туберкулеза// Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы: тр. науч. практ. конф.М.: 2000. С. 18-20.
38. Juffermans N.P., Verbon A., van Deventer S.J. et al. Tumor necrosis factor and interleukin-1 inhibitors as markers of disease activity of tuberculosis // Am.J/ Respir. Crit. Care Med.1998.Vol. 157, №4.Р. 13281331.
39. Murray P.J., Young R.A. Increased antimycobacterial immunity in interleukin-10deficient mice // Infect. Immun.1999.Vol. 67, №6.Р. 3087-3095.
40. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология.1998.№3.С. 9-17.
41. Florido M., Cooper A.M., Appelberg R. Immunologycal basis of the development of necrotic lesionsa following Mycobacterium avium infection // Immunol.2002.Vol. 106, №4.Р. 590-601.
42. Chang J.C., Wysochi A., TchouWong K.M. et al. Effect of Mycobacterium tuberculosis and its components on macrophages and the release of matrix metalloproteinases // Thorax. 1996. Vol. 51, №3. Р. 306-311.