Обобщены основные сведения, результаты исследований, достижения и международный опыт в отношении редкого, но чрезвычайно опасного патологического явления - наследственного ангионевротического отека (НАО). В Республике Казахстан До последнего времени данное заболевание считалось полностью отсутствующим, что было связано с пробелами в организации лабораторной службы, отсутствием протокола диагностики и лечения. Многие вопросы на данный момент успешно решаются, но до сих пор большинство препаратов для профилактики и лечения НАО не зарегистрированы. Также НАО не внесен в перечень орфанных заболеваний РК.
Здоровый родитель Родитель с НАО
Здоровый Здоровый Ребёнок Ребёнок
ребёнок ребёнок сНАО с НАО
Рисунок 1 - Характер наследования НАО (NORD, 2010)
Нормальная Доминантная аллель аллель НАО
|
Г |
У ребёнка шанс |
1 |
|---|---|---|
|
унаследовать НАО |
||
|
к |
составляет 50% |
Недостаточность неконтролируемой
С1-ингибитора приводит к активации ранних компонентов
Наследственный ангионевротический отёк (НАО) - генетическое заболевание, связанное с дефицитом и дисфункцией ингибитора С1-эстеразы (C1-INH), также существует редкий, вероятно не связанный с ингибитором С1-эстеразы[1, 2].
Ингибитор С1-эстеразы - гликопротеин а2-глобулин, вырабатывающийся преимущественно в гепатоцитах, предотвращает спонтанную активацию классического пути, предотвращает переход прекаллекреина в каллекреин, регулирует активность системы свертывания (фактор XI и XII), ингибирует превращение плазмогена в плазмин.
В среднем частота встречаемости наследственного ангионевротического отека (НАО) среди населения составляет 1 случай на 10-15 тыс. человек. В настоящий день статистических данных по распространенности НАО в мире нет, но активно идет процесс формирования базы данных пациентов с НАО, отдельно для каждой страны [3]. В настоящий момент в мире насчитывается 2568 семей с НАО в 56 странах мира [3]. Несмотря на нечастую встречаемость данного заболевания, летальность в среднем составляет 1533% случаев [3]. В среднем первые клинические проявления начинаются к 20 годам. В 40% случаев заболевание развивается до 5 лет, у 50% - до 12, а у 75% - до 15 лет. Не следует забывать о спонтанных мутациях при НАО, которые составляют 25%, в данной группе пациентов может отсутствовать семейный анамнез по НАО [3]. Несмотря на проявление клинических проявлений, у многих пациентов заболевание остается нераспознанным на протяжении многих лет; пациенты получают лечение с диагнозом: "аллергический" или "идиопатический ангионевротический отек".Острые приступы НАО возникают спонтанно или под воздействием таких триггеров как: стресс, травма (около 50% случаев), различные хирургические вмешательства, вирусные инфекции, препараты эстрогенов, ингибиторы АПФ [1].
Частота обострений у пациентов с НАО в мире составляет: у 22 % процентов более 1 раза в месяц, у 44% 6-11 обострений в год, у 22% нет четких периодов обострений и ремиссии. [1].
Генрих Иренеус Квинке впервые описывает отек Квинке в 1882 году. В 1888 г отек впервые описывается, как Наследственный ангионевротический отек. (У.Осиер). 1963 году Дональдсон В.Г и Эванс Р.Р. впервые описывают причину наследственного ангиоотека как дефект С1 ингибитора [3].
Наследственный ангиоотек относится к группе первичных иммунодефицитов, обусловленных мутациями аутосомного гена (в 11-й хромосоме) C1INH. C1INH характеризуется недостаточностью, переизбытком или недостаточной активностью С1 ингибитора системы комплемента человека. C1INH - это высоко гликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени, контролирующий активацию комплемента, подавляя эстеразную активность факторов C1s (классический путь комплемента) или MASP1/2 (лектиновый путь). Также C1INH служит ингибитором коагуляционного фактора XII, калликреина, тканевого активатора плазминогена и плазмина, ингибирует переход кининогена в брадикинин, являющийся главным медиатором повышения сосудистой проницаемости. Все механизмы с участием C1INH связаны с предотвращением развития отека. Главным медиатором при ангиоотеке является брадикинин, который связываясь с рецептором D2R (рецептор брадикинина, который экспрессируется в различных тканях), вызывает повышение проницаемостисосудов (преимущественно венул), глубоких слоев дермы (в отличие от крапивницы) и подслизистого слоя. Из чего можно сделать вывод, что в развитии ангионевротического отека принимают участие трисистемы: система комплемента, кининовая и фибринолитическая системы [4].
Пациенты с НАО являются гетерозиготами - наследуют один нормальный и один измененный ген, ответственный за синтез C1-INH. Как показано на рисунке 1, дети, болеющих родителей в 50% случаев могут унаследовать измененный ген, но стоит отметить, что в 20-25% случаев НАО наблюдается спонтанная мутация гена у детей, не имеющих наследственной предрасположенности.комплемента. Определение причины дефицита имеет особое значение для выбора метода лечения данного аутоиммунного заболевания [5].
На сегодняшний день выделяют 3 типа НАО:
НАО 1 типа встречается у 85% пациентов. Характеризуется субнормальным (до полного отсутствия) уровнем С1- ингибитора, который обусловлен дефектами синтеза белка, ведущими к дефициту секреции С1-ингибитора или к нарушению его транспорта внутрь клетки [6].
НАО 2-го типа встречается у 15 % пациентов. У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина - точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует "реактивный центр" - активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови [7].
НАО 3-го типа (распространенность неизвестна) - недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с ингибитором С1. До недавнего времени считалось, что этот тип НАО встречается только у женщин, однако были выявлены семьи, в которых данный тип НАО был диагностирован и у мужчин [7].
Диагностика.
Диагноз НАО выставляется на основании анамнеза, клинической симптоматики, результатов физикального и инструментального обследований (8).
В анамнезе, в пользу наследственного ангиоотека свидетельствуют:
Семейный анамнез отеков различной локализации, в том числе случаи гибели от отека гортани.
Частые госпитализации с клиникой «острого живота», в дальнейшем неподтвержденные хирургические патологии или патологии ЖКТ.
Связь между возникновением отеков и механическим воздействием (удар, травма). Связь отека с травмой, физическим и эмоциональным напряжениями, острыми респираторными заболеваниями позволяет в первую очередь думать о наличии НАО.
Отеки развиваются в течение нескольких часов и могут сохраняться в течение нескольких суток.
Отсутствие эффекта от ГКС антигистаминных препаратов при купировании обострений.
Связь отеков с приемом следующих препаратов: ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензина II.
Ухудшение течения заболевания во время беременности, на фоне приема эстрогенсодрежащих препаратов [8].
В клинической картине характерны повторяющиеся случаи ангионевротического отёка кожи, подкожной жировой клетчатки, слизистых оболочек органов, возникающих также и при отсутствии крапивницы; спонтанное и нерегулярное возникновение отёков или провоцируемые беременностью, или стоматологическими травмой, инфекцией, менструацией, стрессом, приемом лекарств, операционными вмешательствами, продолжительностью до 72-96 часов. беременности, на фоне приема эстрогенсодрежащих препаратов [8].
Наблюдается ухудшение течения заболевания во время Отёки появляются часто в одном и том же месте. Характерна медленная динамика: нарастание отёков в течение 12-36 часов и разрешение в течение 2-5 дней, исчезновение абдоминальных симптомов в течение 12-24 часов,отсутствие ответа на терапию антигистаминными препаратами или кортикостероидами,возникновение приступов в детстве и ухудшение симптоматики в подростковом периоде.Отеки могут наблюдаться еженедельно или ежемесячно, в некоторых случаях только несколько раз в год.
Отягощённый семейный анамнез встречается примерно в 75% случаев.
Крапивница для НАО не характерна, однако у некоторых пациентов на начальных этапах заболевания можно наблюдать кольцевидную эритему. В то же время, наиболее редкими проявлениями наследственного ангиоотека являются: плевральный выпот, динамическое нарушение мозгового кровообращения с гемипарезом (при локальном отеке головного мозга), дизурия и задержка мочи (при отеке мочевого пузыря и уретры), отеки мышц (спины, шеи, плеча, предплечья и др.) и суставов (плечевых, бедренных) [3]. Различают три типа отёков:
Периферические - подкожные отёки лица, верхних и нижних конечностей.
Характеризуется появлением у больных плотных безболезненных отеков, не сопровождающихся зудом и локализующихся практически на любых участках тела: верхних и нижних конечностях , лице , полости рта , туловище, гениталиях.
Гастроинтерстициальные - абдоминальные отёки.
Отек в области органовбрюшной полости, как правило, сопровождается выраженным болевым абдоминальным синдромом, тошнотой, рвотой и диареей. При этом, клиническая картина может напоминать клинику "острого живота" или кишечной непроходимости.
Отёки дыхательных путей.
При поражении верхних дыхательных путей, отек, как правило, располагается выше гортани, захватывая губы, язык и глотку. Отеки гортани, проявляются осиплостью голоса, афонией, стридорозным дыханием. Отек гортани даже однократно встречается у 50% больных [3].
Как видим, отсутствие единого понимания механизма развития НАО и разнообразность клинической картины этого заболевания усложняют дифференциальную диагностику - возникает необходимость исключать большое количество заболеваний (атипичные же формы НАО часто остаются не верифицированными) [9]. Также большую роль играют лабораторные методы лечения. Лабораторная диагностика.
Необходимые исследования для подтверждения НАО:
- исследование уровня C4 системы комплимента;
- определение уровня и функциональной активности C1- INH;
- определение наличия антител к C1-INH;
- определение C1q;
- генетическое исследование.
При подозрении на приобретенный ангионевротический отек (ПАО) необходимо определениеC1q и C1-INH95Kd [8].
|
Тип |
C4 |
Концентрация C1-INH |
Активность C1-INH |
C1q |
|
НАО-1 типа |
1 |
і |
і |
N |
|
НАО-2 типа |
і |
N или і |
і |
N |
|
НАО-3 типа |
N |
N |
N |
N |
|
Ингибитор АПФ |
N |
N |
N |
N |
|
Идиопатический отёк |
N |
N |
N |
N |
|
Приобретённый дефицит C1-INH |
і |
і |
і |
і |
Таблица 1 -
•ная диагностика п
отёке^і
* N-норма
К сожалению в Казахстане до последнего времени отсутствовала возможность рутинного определения данных факторов. В настоящее время ряд лабораторий предоставляют подобные виды исследований.
Дифференциальный диагноз.
НАО необходимо дифференцировать с рядом похожих по клинической картине патологий.
Приобретенный ангионевротический отёк - имеет схожую с НАО клиническую картину, но нет отягощенного семейного анамнеза.
Ангиоотёки, медиатором которых является гистамин - характеристика отёка: горячий, гиперемированный, развивается быстро, сохраняется до 72 часов, хороший ответ на введение глюкокортикостероидов и приём антигистаминных препаратов.
Антиоотёки, вызванные ингибиторами АПФ - нормальные уровни C1-INH, C4,C1q, отёки появляются после приема ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина.
Ангиоотёки вследствие пищевой аллергии - имеется чёткая связь с приёмом определённого продукта питания, повышенный уровень общего IgE, специфических IgE к определённым продуктам.
Основные принципы лечения НАО.
- Купирование симптомов;
- Краткосрочная профилактика- препараты назначаются в течение 1-3 дней до операционных или стоматологических вмешательств;
- Профилактика рецидивов (долгосрочная профилактика).
Купирование острого приступа НАО
- Подкожное введение антагониста рецепторов брадикинина (Icatibant). Фиразир30 мг. В случае недостаточной эффективности или рецидива НАО икатибант вводят повторно (30мг) через 6 часов.
- Внутривенное введение концентрата d-ингибитора (донорский или рекомбинантный).
- Свежая или свежезамороженная нативная плазма в объеме 250-500 мл.
- Антифибринолитические препараты (транексамовая кислота, £-аминокапроновая кислота в дозе 5-10 г (под контролем коагулограммы).
- При отсутствии достоверных данных о наличии НАО возможно показано введение ГКС [11].
Краткосрочная профилактика НАО
Введение Даназола за 7 дней до процедуры и 3-5 дней после процедуры.
В\в капельное введение нативной плазмы, в объеме 250300мл, £-аминокапроновая кислота в дозе 100-200 мл или С1 ингибитор донорский или рекомбинантный [11].
Профилактика рецидивов НАО (долгосрочная профилактика)
Показаниями для назначения профилактической терапии являются: более одного тяжелого приступа НАО в месяц, более одного абдоминального приступа в год,отеки в области лица и шеи,частые периферические отеки,отеки в области гениталий.
При решении вопроса о долгосрочной профилактики, необходимо помнить, что редкие обострения НАО не являются показателем легкого течения заболевания.
В период ремиссии терапию подбирают индивидуально для каждого пациента:
- Заместительная терапия С1-ингибиторомдонорским или рекомбинантным [9].
- £-аминокапроновая кислота в дозе 4-16 г\в сутки.
- Аттенуированные андрогены - Даназол: начальная доза 400-200 мг\сут; затем, в зависимости от эффекта терапии, дозу снижают до 200-100 мг\сут, возможен прием через день (минимальной дозы) [11].
Немедикаментозное лечение включает в себя необходимость экстренной интубации или трахеотомии при ангиоотеке в области гортани.
Выводы: учитывая разнообразие клинических проявлений НАО, отсутствие протоколов диагностики и дифференциальной диагностики в РК, отсутствие настороженности среди врачей, отсутствие первичной выявляемости, трудности при лабораторной диагностике, которые ухудшают выявление и дальнейшее лечение пациентов с НАО, становится ясна неутешительная действительность - пациенты с нераспознанным наследственным ангионевротическим отеком наблюдаются длительно у врачей различных специальностей с отсутствием эффекта от проводимой терапии, что в свою очередь сводит на ноль тактико-экономическую обоснованность лечения и повышает риск неблагоприятных исходов. В данный момент национальный протокол по НАО находится в стадии формирования, ведется работа в отношении создания пациентского сообщества в РК. Пока же граждан РК - пациентов с НАО поддерживают следующие организации[11, 12, 13]:
- Межрегиональная общественная организация «Общество пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отёком» , РФ, г. Москва;
- HereditaryAngioedema (HAE), Canada, Ottawa
- National Organization for Rare Disorders. The USA
Необходимо скорейшее введение протоколов диагностики и лечения пациентов с НАО в РК, включение данного заболевания в список орфанных, скрининговые обследования пациентов из группы риска, которые позволят улучшить первичную выявляемость, диагностику и дальнейшее введение пациентов с наследственным ангиоотеком, регулярные поставки препаратов (вне зависимости от статуса регистрации) в клиники по региональному принципу.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Hereditary angiodema URL: www.hereditary-angioedema.org
- Д.А. Ярцева, С.Н. НедельскаяСовременные вопросы диагностики наследственного ангиоотека // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. - 2013. - №2(61). - С. 45-53.
- Ярилин А.А. Иммунология. Учебник. - И.: ГОЭТАР-медиа, 2010. - 752 с.
- Hereditary angioedema in women URL: http://www.aacijournal.com/content/6/1/17
- Tosi M. Molecular genetics of C1-inhibitor // Immunobiology. - 1998. - Vol. 199. - P. 358-365.
- Sonia Caccia, PhD, Chiara Suffritti, PhD, and Marco Cicardi, MD. Pathophysiology of Hereditary Angioedema // Pediatric allergy, immun. and pulm. - 2014. - Vol.27, №4. - Р. 159-163.
- Р.М. Хаитов, Н.И, Ильина Клиническая иммунология и аллергология. Федеральные клинические рекомендации. - М.: 2015. - 40 с.
- Kaplan AP. Hereditary angioedema: diagnosis and pathogenic mechanisms // Future Medicine. - 2012. - №2. - Р. 126-135.
- Bowen T, Brosz J, Brosz K, et al. Management of hereditary angioedema: Canadianapproach // Allergy, Asthma & Clinical Immunology. - 2010. - №6. - Р. 12-18.