Другие статьи

Цель нашей работы - изучение аминокислотного и минерального состава травы чертополоха поникшего
2010

Слово «этика» произошло от греческого «ethos», что в переводе означает обычай, нрав. Нравы и обычаи наших предков и составляли их нравственность, общепринятые нормы поведения.
2010

Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшей медико-социальной проблемой. У 30% взрослого населения развитых стран мира определяется повышенный уровень артериального давления (АД) и у 12-15 % - наблюдается стойкая артериальная гипертензия
2010

Целью нашего исследования явилось определение эффективности применения препарата «Гинолакт» для лечения ВД у беременных.
2010

Целью нашего исследования явилось изучение эффективности и безопасности препарата лазолван 30мг у амбулаторных больных с ХОБЛ.
2010

Деформирующий остеоартроз (ДОА) в настоящее время является наиболее распространенным дегенеративно-дистрофическим заболеванием суставов, которым страдают не менее 20% населения земного шара.
2010

Целью работы явилась оценка анальгетической эффективности препарата Кетанов (кеторолак трометамин), у хирургических больных в послеоперационном периоде и возможности уменьшения использования наркотических анальгетиков.
2010

Для более объективного подтверждения мембранно-стабилизирующего влияния карбамезапина и ламиктала нами оценивались перекисная и механическая стойкости эритроцитов у больных эпилепсией
2010

Нами было проведено клинико-нейропсихологическое обследование 250 больных с ХИСФ (работающих в фосфорном производстве Каратау-Жамбылской биогеохимической провинции)
2010


C использованием разработанных алгоритмов и моделей был произведен анализ ситуации в системе здравоохранения биогеохимической провинции. Рассчитаны интегрированные показатели здоровья
2010

Специфические особенности Каратау-Жамбылской биогеохимической провинции связаны с производством фосфорных минеральных удобрений.
2010

Современные подходы к диагностике и лечению наследственного ангионевротического отека

Обобщены основные сведения, результаты исследований, достижения и международный опыт в отношении редкого, но чрезвычайно опасного патологического явления - наследственного ангионевротического отека (НАО). В Республике Казахстан До последнего времени данное заболевание считалось полностью отсутствующим, что было связано с пробелами в организации лабораторной службы, отсутствием протокола диагностики и лечения. Многие вопросы на данный момент успешно решаются, но до сих пор большинство препаратов для профилактики и лечения НАО не зарегистрированы. Также НАО не внесен в перечень орфанных заболеваний РК.

Здоровый родитель Родитель с НАО

Здоровый Здоровый Ребёнок Ребёнок

ребёнок ребёнок сНАО с НАО

Рисунок 1 - Характер наследования НАО (NORD, 2010)

Нормальная Доминантная аллель аллель НАО

Г

У ребёнка шанс

1

 

унаследовать НАО

 

к

составляет 50%

 

Недостаточность неконтролируемой

С1-ингибитора приводит к активации ранних компонентов 

Наследственный ангионевротический отёк (НАО) - генетическое заболевание, связанное с дефицитом и дисфункцией ингибитора С1-эстеразы (C1-INH), также существует редкий, вероятно не связанный с ингибитором С1-эстеразы[1, 2].

Ингибитор С1-эстеразы - гликопротеин а2-глобулин, вырабатывающийся преимущественно в гепатоцитах, предотвращает спонтанную активацию классического пути, предотвращает переход прекаллекреина в каллекреин, регулирует активность системы свертывания (фактор XI и XII), ингибирует превращение плазмогена в плазмин.

В среднем частота встречаемости наследственного ангионевротического отека (НАО) среди населения составляет 1 случай на 10-15 тыс. человек. В настоящий день статистических данных по распространенности НАО в мире нет, но активно идет процесс формирования базы данных пациентов с НАО, отдельно для каждой страны [3]. В настоящий момент в мире насчитывается 2568 семей с НАО в 56 странах мира [3]. Несмотря на нечастую встречаемость данного заболевания, летальность в среднем составляет 1533% случаев [3]. В среднем первые клинические проявления начинаются к 20 годам. В 40% случаев заболевание развивается до 5 лет, у 50% - до 12, а у 75% - до 15 лет. Не следует забывать о спонтанных мутациях при НАО, которые составляют 25%, в данной группе пациентов может отсутствовать семейный анамнез по НАО [3]. Несмотря на проявление клинических проявлений, у многих пациентов заболевание остается нераспознанным на протяжении многих лет; пациенты получают лечение с диагнозом: "аллергический" или "идиопатический ангионевротический отек".Острые приступы НАО возникают спонтанно или под воздействием таких триггеров как: стресс, травма (около 50% случаев), различные хирургические вмешательства, вирусные инфекции, препараты эстрогенов, ингибиторы АПФ [1].

Частота обострений у пациентов с НАО в мире составляет: у 22 % процентов более 1 раза в месяц, у 44% 6-11 обострений в год, у 22% нет четких периодов обострений и ремиссии. [1].

Генрих Иренеус Квинке впервые описывает отек Квинке в 1882 году. В 1888 г отек впервые описывается, как Наследственный ангионевротический отек. (У.Осиер). 1963 году Дональдсон В.Г и Эванс Р.Р. впервые описывают причину наследственного ангиоотека как дефект С1 ингибитора [3].

Наследственный ангиоотек относится к группе первичных иммунодефицитов, обусловленных мутациями аутосомного гена (в 11-й хромосоме) C1INH. C1INH характеризуется недостаточностью, переизбытком или недостаточной активностью С1 ингибитора системы комплемента человека. C1INH - это высоко гликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени, контролирующий активацию комплемента, подавляя эстеразную активность факторов C1s (классический путь комплемента) или MASP1/2 (лектиновый путь). Также C1INH служит ингибитором коагуляционного фактора XII, калликреина, тканевого активатора плазминогена и плазмина, ингибирует переход кининогена в брадикинин, являющийся главным медиатором повышения сосудистой проницаемости. Все механизмы с участием C1INH связаны с предотвращением развития отека. Главным медиатором при ангиоотеке является брадикинин, который связываясь с рецептором D2R (рецептор брадикинина, который экспрессируется в различных тканях), вызывает повышение проницаемостисосудов (преимущественно венул), глубоких слоев дермы (в отличие от крапивницы) и подслизистого слоя. Из чего можно сделать вывод, что в развитии ангионевротического отека принимают участие трисистемы: система комплемента, кининовая и фибринолитическая системы [4].

Пациенты с НАО являются гетерозиготами - наследуют один нормальный и один измененный ген, ответственный за синтез C1-INH. Как показано на рисунке 1, дети, болеющих родителей в 50% случаев могут унаследовать измененный ген, но стоит отметить, что в 20-25% случаев НАО наблюдается спонтанная мутация гена у детей, не имеющих наследственной предрасположенности.комплемента. Определение причины дефицита имеет особое значение для выбора метода лечения данного аутоиммунного заболевания [5].

На сегодняшний день выделяют 3 типа НАО:

НАО 1 типа встречается у 85% пациентов. Характеризуется субнормальным (до полного отсутствия) уровнем С1- ингибитора, который обусловлен дефектами синтеза белка, ведущими к дефициту секреции С1-ингибитора или к нарушению его транспорта внутрь клетки [6].

НАО 2-го типа встречается у 15 % пациентов. У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина - точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует "реактивный центр" - активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови [7].

НАО 3-го типа (распространенность неизвестна) - недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с ингибитором С1. До недавнего времени считалось, что этот тип НАО встречается только у женщин, однако были выявлены семьи, в которых данный тип НАО был диагностирован и у мужчин [7].

Диагностика.

Диагноз НАО выставляется на основании анамнеза, клинической симптоматики, результатов физикального и инструментального обследований (8).

В анамнезе, в пользу наследственного ангиоотека свидетельствуют:

Семейный анамнез отеков различной локализации, в том числе случаи гибели от отека гортани.

Частые госпитализации с клиникой «острого живота», в дальнейшем неподтвержденные хирургические патологии или патологии ЖКТ.

Связь между возникновением отеков и механическим воздействием (удар, травма). Связь отека с травмой, физическим и эмоциональным напряжениями, острыми респираторными заболеваниями позволяет в первую очередь думать о наличии НАО.

Отеки развиваются в течение нескольких часов и могут сохраняться в течение нескольких суток.

Отсутствие эффекта от ГКС антигистаминных препаратов при купировании обострений.

Связь отеков с приемом следующих препаратов: ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензина II.

Ухудшение течения заболевания во время беременности, на фоне приема эстрогенсодрежащих препаратов [8].

В клинической картине характерны повторяющиеся случаи ангионевротического отёка кожи, подкожной жировой клетчатки, слизистых оболочек органов, возникающих также и при отсутствии крапивницы; спонтанное и нерегулярное возникновение отёков или провоцируемые беременностью, или стоматологическими травмой, инфекцией, менструацией, стрессом, приемом лекарств, операционными вмешательствами, продолжительностью до 72-96 часов. беременности, на фоне приема эстрогенсодрежащих препаратов [8].

Наблюдается ухудшение течения заболевания во время Отёки появляются часто в одном и том же месте. Характерна медленная динамика: нарастание отёков в течение 12-36 часов и разрешение в течение 2-5 дней, исчезновение абдоминальных симптомов в течение 12-24 часов,отсутствие ответа на терапию антигистаминными препаратами или кортикостероидами,возникновение приступов в детстве и ухудшение симптоматики в подростковом периоде.Отеки могут наблюдаться еженедельно или ежемесячно, в некоторых случаях только несколько раз в год.

Отягощённый семейный анамнез встречается примерно в 75% случаев.

Крапивница для НАО не характерна, однако у некоторых пациентов на начальных этапах заболевания можно наблюдать кольцевидную эритему. В то же время, наиболее редкими проявлениями наследственного ангиоотека являются: плевральный выпот, динамическое нарушение мозгового кровообращения с гемипарезом (при локальном отеке головного мозга), дизурия и задержка мочи (при отеке мочевого пузыря и уретры), отеки мышц (спины, шеи, плеча, предплечья и др.) и суставов (плечевых, бедренных) [3]. Различают три типа отёков:

Периферические - подкожные отёки лица, верхних и нижних конечностей.

Характеризуется появлением у больных плотных безболезненных отеков, не сопровождающихся зудом и локализующихся практически на любых участках тела: верхних и нижних конечностях , лице , полости рта , туловище, гениталиях.

Гастроинтерстициальные - абдоминальные отёки.

Отек в области органовбрюшной полости, как правило, сопровождается выраженным болевым абдоминальным синдромом, тошнотой, рвотой и диареей. При этом, клиническая картина может напоминать клинику "острого живота" или кишечной непроходимости.

Отёки дыхательных путей.

При поражении верхних дыхательных путей, отек, как правило, располагается выше гортани, захватывая губы, язык и глотку. Отеки гортани, проявляются осиплостью голоса, афонией, стридорозным дыханием. Отек гортани даже однократно встречается у 50% больных [3].

Как видим, отсутствие единого понимания механизма развития НАО и разнообразность клинической картины этого заболевания усложняют дифференциальную диагностику - возникает необходимость исключать большое количество заболеваний (атипичные же формы НАО часто остаются не верифицированными) [9]. Также большую роль играют лабораторные методы лечения. Лабораторная диагностика.

Необходимые исследования для подтверждения НАО:

  • исследование уровня C4 системы комплимента;
  • определение уровня и функциональной активности C1- INH;
  • определение наличия антител к C1-INH;
  • определение C1q;
  • генетическое исследование.

При подозрении на приобретенный ангионевротический отек (ПАО) необходимо определениеC1q и C1-INH95Kd [8].

Тип

C4

Концентрация C1-INH

Активность C1-INH

C1q

НАО-1 типа

1

і

і

N

НАО-2 типа

і

N или і

і

N

НАО-3 типа

N

N

N

N

Ингибитор АПФ

N

N

N

N

Идиопатический отёк

N

N

N

N

Приобретённый дефицит C1-INH

і

і

і

і

Таблица 1 -

•ная диагностика п

отёке^і

* N-норма

К сожалению в Казахстане до последнего времени отсутствовала возможность рутинного определения данных факторов. В настоящее время ряд лабораторий предоставляют подобные виды исследований.

Дифференциальный диагноз.

НАО необходимо дифференцировать с рядом похожих по клинической картине патологий.

Приобретенный ангионевротический отёк - имеет схожую с НАО клиническую картину, но нет отягощенного семейного анамнеза.

Ангиоотёки, медиатором которых является гистамин - характеристика отёка: горячий, гиперемированный, развивается быстро, сохраняется до 72 часов, хороший ответ на введение глюкокортикостероидов и приём антигистаминных препаратов.

Антиоотёки, вызванные ингибиторами АПФ - нормальные уровни C1-INH, C4,C1q, отёки появляются после приема ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина.

Ангиоотёки вследствие пищевой аллергии - имеется чёткая связь с приёмом определённого продукта питания, повышенный уровень общего IgE, специфических IgE к определённым продуктам.

Основные принципы лечения НАО.

  • Купирование симптомов;
  • Краткосрочная профилактика- препараты назначаются в течение 1-3 дней до операционных или стоматологических вмешательств;
  • Профилактика рецидивов (долгосрочная профилактика).

Купирование острого приступа НАО

  1. Подкожное введение антагониста рецепторов брадикинина (Icatibant). Фиразир30 мг. В случае недостаточной эффективности или рецидива НАО икатибант вводят повторно (30мг) через 6 часов.
  2. Внутривенное введение концентрата d-ингибитора (донорский или рекомбинантный).
  3. Свежая или свежезамороженная нативная плазма в объеме 250-500 мл.
  4. Антифибринолитические препараты (транексамовая кислота, £-аминокапроновая кислота в дозе 5-10 г (под контролем коагулограммы).
  5. При отсутствии достоверных данных о наличии НАО возможно показано введение ГКС [11].

Краткосрочная профилактика НАО

Введение Даназола за 7 дней до процедуры и 3-5 дней после процедуры.

В\в капельное введение нативной плазмы, в объеме 250300мл, £-аминокапроновая кислота в дозе 100-200 мл или С1 ингибитор донорский или рекомбинантный [11].

Профилактика рецидивов НАО (долгосрочная профилактика)

Показаниями для назначения профилактической терапии являются: более одного тяжелого приступа НАО в месяц, более одного абдоминального приступа в год,отеки в области лица и шеи,частые периферические отеки,отеки в области гениталий.

При решении вопроса о долгосрочной профилактики, необходимо помнить, что редкие обострения НАО не являются показателем легкого течения заболевания.

В период ремиссии терапию подбирают индивидуально для каждого пациента:

  • Заместительная терапия С1-ингибиторомдонорским или рекомбинантным [9].
  • £-аминокапроновая кислота в дозе 4-16 г\в сутки.
  • Аттенуированные андрогены - Даназол: начальная доза 400-200 мг\сут; затем, в зависимости от эффекта терапии, дозу снижают до 200-100 мг\сут, возможен прием через день (минимальной дозы) [11].

Немедикаментозное лечение включает в себя необходимость экстренной интубации или трахеотомии при ангиоотеке в области гортани.

Выводы: учитывая разнообразие клинических проявлений НАО, отсутствие протоколов диагностики и дифференциальной диагностики в РК, отсутствие настороженности среди врачей, отсутствие первичной выявляемости, трудности при лабораторной диагностике, которые ухудшают выявление и дальнейшее лечение пациентов с НАО, становится ясна неутешительная действительность - пациенты с нераспознанным наследственным ангионевротическим отеком наблюдаются длительно у врачей различных специальностей с отсутствием эффекта от проводимой терапии, что в свою очередь сводит на ноль тактико-экономическую обоснованность лечения и повышает риск неблагоприятных исходов. В данный момент национальный протокол по НАО находится в стадии формирования, ведется работа в отношении создания пациентского сообщества в РК. Пока же граждан РК - пациентов с НАО поддерживают следующие организации[11, 12, 13]:

  • Межрегиональная общественная организация «Общество пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отёком» , РФ, г. Москва;
  • HereditaryAngioedema (HAE), Canada, Ottawa
  • National Organization for Rare Disorders. The USA

Необходимо скорейшее введение протоколов диагностики и лечения пациентов с НАО в РК, включение данного заболевания в список орфанных, скрининговые обследования пациентов из группы риска, которые позволят улучшить первичную выявляемость, диагностику и дальнейшее введение пациентов с наследственным ангиоотеком, регулярные поставки препаратов (вне зависимости от статуса регистрации) в клиники по региональному принципу.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Hereditary angiodema URL: www.hereditary-angioedema.org
  2. Д.А. Ярцева, С.Н. НедельскаяСовременные вопросы диагностики наследственного ангиоотека // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. - 2013. - №2(61). - С. 45-53.
  3. Ярилин А.А. Иммунология. Учебник. - И.: ГОЭТАР-медиа, 2010. - 752 с.
  4. Hereditary angioedema in women URL: http://www.aacijournal.com/content/6/1/17
  5. Tosi M. Molecular genetics of C1-inhibitor // Immunobiology. - 1998. - Vol. 199. - P. 358-365.
  6. Sonia Caccia, PhD, Chiara Suffritti, PhD, and Marco Cicardi, MD. Pathophysiology of Hereditary Angioedema // Pediatric allergy, immun. and pulm. - 2014. - Vol.27, №4. - Р. 159-163.
  7. Р.М. Хаитов, Н.И, Ильина Клиническая иммунология и аллергология. Федеральные клинические рекомендации. - М.: 2015. - 40 с.
  8. Kaplan AP. Hereditary angioedema: diagnosis and pathogenic mechanisms // Future Medicine. - 2012. - №2. - Р. 126-135.
  9. Bowen T, Brosz J, Brosz K, et al. Management of hereditary angioedema: Canadianapproach // Allergy, Asthma & Clinical Immunology. - 2010. - №6. - Р. 12-18.

Разделы знаний

Архитектура

Научные статьи по Архитектуре

Биология

Научные статьи по биологии 

Военное дело

Научные статьи по военному делу

Востоковедение

Научные статьи по востоковедению

География

Научные статьи по географии

Журналистика

Научные статьи по журналистике

Инженерное дело

Научные статьи по инженерному делу

Информатика

Научные статьи по информатике

История

Научные статьи по истории, историографии, источниковедению, международным отношениям и пр.

Культурология

Научные статьи по культурологии

Литература

Литература. Литературоведение. Анализ произведений русской, казахской и зарубежной литературы. В данном разделе вы можете найти анализ рассказов Мухтара Ауэзова, описание творческой деятельности Уильяма Шекспира, анализ взглядов исследователей детского фольклора.  

Математика

Научные статьи о математике

Медицина

Научные статьи о медицине Казахстана

Международные отношения

Научные статьи посвященные международным отношениям

Педагогика

Научные статьи по педагогике, воспитанию, образованию

Политика

Научные статьи посвященные политике

Политология

Научные статьи по дисциплине Политология опубликованные в Казахстанских научных журналах

Психология

В разделе "Психология" вы найдете публикации, статьи и доклады по научной и практической психологии, опубликованные в научных журналах и сборниках статей Казахстана. В своих работах авторы делают обзоры теорий различных психологических направлений и школ, описывают результаты исследований, приводят примеры методик и техник диагностики, а также дают свои рекомендации в различных вопросах психологии человека. Этот раздел подойдет для тех, кто интересуется последними исследованиями в области научной психологии. Здесь вы найдете материалы по психологии личности, психологии разивития, социальной и возрастной психологии и другим отраслям психологии.  

Религиоведение

Научные статьи по дисциплине Религиоведение опубликованные в Казахстанских научных журналах

Сельское хозяйство

Научные статьи по дисциплине Сельское хозяйство опубликованные в Казахстанских научных журналах

Социология

Научные статьи по дисциплине Социология опубликованные в Казахстанских научных журналах

Технические науки

Научные статьи по техническим наукам опубликованные в Казахстанских научных журналах

Физика

Научные статьи по дисциплине Физика опубликованные в Казахстанских научных журналах

Физическая культура

Научные статьи по дисциплине Физическая культура опубликованные в Казахстанских научных журналах

Филология

Научные статьи по дисциплине Филология опубликованные в Казахстанских научных журналах

Философия

Научные статьи по дисциплине Философия опубликованные в Казахстанских научных журналах

Химия

Научные статьи по дисциплине Химия опубликованные в Казахстанских научных журналах

Экология

Данный раздел посвящен экологии человека. Здесь вы найдете статьи и доклады об экологических проблемах в Казахстане, охране природы и защите окружающей среды, опубликованные в научных журналах и сборниках статей Казахстана. Авторы рассматривают такие вопросы экологии, как последствия испытаний на Чернобыльском и Семипалатинском полигонах, "зеленая экономика", экологическая безопасность продуктов питания, питьевая вода и природные ресурсы Казахстана. Раздел будет полезен тем, кто интересуется современным состоянием экологии Казахстана, а также последними разработками ученых в данном направлении науки.  

Экономика

Научные статьи по экономике, менеджменту, маркетингу, бухгалтерскому учету, аудиту, оценке недвижимости и пр.

Этнология

Научные статьи по Этнологии опубликованные в Казахстане

Юриспруденция

Раздел посвящен государству и праву, юридической науке, современным проблемам международного права, обзору действующих законов Республики Казахстан Здесь опубликованы статьи из научных журналов и сборников по следующим темам: международное право, государственное право, уголовное право, гражданское право, а также основные тенденции развития национальной правовой системы.