Современные подходы к диагностике и лечению наследственного ангионевротического отека

Обобщены основные сведения, результаты исследований, достижения и международный опыт в отношении редкого, но чрезвычайно опасного патологического явления - наследственного ангионевротического отека (НАО). В Республике Казахстан До последнего времени данное заболевание считалось полностью отсутствующим, что было связано с пробелами в организации лабораторной службы, отсутствием протокола диагностики и лечения. Многие вопросы на данный момент успешно решаются, но до сих пор большинство препаратов для профилактики и лечения НАО не зарегистрированы. Также НАО не внесен в перечень орфанных заболеваний РК.

Здоровый родитель Родитель с НАО

Здоровый Здоровый Ребёнок Ребёнок

ребёнок ребёнок сНАО с НАО

Рисунок 1 - Характер наследования НАО (NORD, 2010)

Нормальная Доминантная аллель аллель НАО

Г

У ребёнка шанс

1

 

унаследовать НАО

 

к

составляет 50%

 

Недостаточность неконтролируемой

С1-ингибитора приводит к активации ранних компонентов 

Наследственный ангионевротический отёк (НАО) - генетическое заболевание, связанное с дефицитом и дисфункцией ингибитора С1-эстеразы (C1-INH), также существует редкий, вероятно не связанный с ингибитором С1-эстеразы[1, 2].

Ингибитор С1-эстеразы - гликопротеин а2-глобулин, вырабатывающийся преимущественно в гепатоцитах, предотвращает спонтанную активацию классического пути, предотвращает переход прекаллекреина в каллекреин, регулирует активность системы свертывания (фактор XI и XII), ингибирует превращение плазмогена в плазмин.

В среднем частота встречаемости наследственного ангионевротического отека (НАО) среди населения составляет 1 случай на 10-15 тыс. человек. В настоящий день статистических данных по распространенности НАО в мире нет, но активно идет процесс формирования базы данных пациентов с НАО, отдельно для каждой страны [3]. В настоящий момент в мире насчитывается 2568 семей с НАО в 56 странах мира [3]. Несмотря на нечастую встречаемость данного заболевания, летальность в среднем составляет 1533% случаев [3]. В среднем первые клинические проявления начинаются к 20 годам. В 40% случаев заболевание развивается до 5 лет, у 50% - до 12, а у 75% - до 15 лет. Не следует забывать о спонтанных мутациях при НАО, которые составляют 25%, в данной группе пациентов может отсутствовать семейный анамнез по НАО [3]. Несмотря на проявление клинических проявлений, у многих пациентов заболевание остается нераспознанным на протяжении многих лет; пациенты получают лечение с диагнозом: "аллергический" или "идиопатический ангионевротический отек".Острые приступы НАО возникают спонтанно или под воздействием таких триггеров как: стресс, травма (около 50% случаев), различные хирургические вмешательства, вирусные инфекции, препараты эстрогенов, ингибиторы АПФ [1].

Частота обострений у пациентов с НАО в мире составляет: у 22 % процентов более 1 раза в месяц, у 44% 6-11 обострений в год, у 22% нет четких периодов обострений и ремиссии. [1].

Генрих Иренеус Квинке впервые описывает отек Квинке в 1882 году. В 1888 г отек впервые описывается, как Наследственный ангионевротический отек. (У.Осиер). 1963 году Дональдсон В.Г и Эванс Р.Р. впервые описывают причину наследственного ангиоотека как дефект С1 ингибитора [3].

Наследственный ангиоотек относится к группе первичных иммунодефицитов, обусловленных мутациями аутосомного гена (в 11-й хромосоме) C1INH. C1INH характеризуется недостаточностью, переизбытком или недостаточной активностью С1 ингибитора системы комплемента человека. C1INH - это высоко гликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени, контролирующий активацию комплемента, подавляя эстеразную активность факторов C1s (классический путь комплемента) или MASP1/2 (лектиновый путь). Также C1INH служит ингибитором коагуляционного фактора XII, калликреина, тканевого активатора плазминогена и плазмина, ингибирует переход кининогена в брадикинин, являющийся главным медиатором повышения сосудистой проницаемости. Все механизмы с участием C1INH связаны с предотвращением развития отека. Главным медиатором при ангиоотеке является брадикинин, который связываясь с рецептором D2R (рецептор брадикинина, который экспрессируется в различных тканях), вызывает повышение проницаемостисосудов (преимущественно венул), глубоких слоев дермы (в отличие от крапивницы) и подслизистого слоя. Из чего можно сделать вывод, что в развитии ангионевротического отека принимают участие трисистемы: система комплемента, кининовая и фибринолитическая системы [4].

Пациенты с НАО являются гетерозиготами - наследуют один нормальный и один измененный ген, ответственный за синтез C1-INH. Как показано на рисунке 1, дети, болеющих родителей в 50% случаев могут унаследовать измененный ген, но стоит отметить, что в 20-25% случаев НАО наблюдается спонтанная мутация гена у детей, не имеющих наследственной предрасположенности.комплемента. Определение причины дефицита имеет особое значение для выбора метода лечения данного аутоиммунного заболевания [5].

На сегодняшний день выделяют 3 типа НАО:

НАО 1 типа встречается у 85% пациентов. Характеризуется субнормальным (до полного отсутствия) уровнем С1- ингибитора, который обусловлен дефектами синтеза белка, ведущими к дефициту секреции С1-ингибитора или к нарушению его транспорта внутрь клетки [6].

НАО 2-го типа встречается у 15 % пациентов. У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина - точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует "реактивный центр" - активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови [7].

НАО 3-го типа (распространенность неизвестна) - недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с ингибитором С1. До недавнего времени считалось, что этот тип НАО встречается только у женщин, однако были выявлены семьи, в которых данный тип НАО был диагностирован и у мужчин [7].

Диагностика.

Диагноз НАО выставляется на основании анамнеза, клинической симптоматики, результатов физикального и инструментального обследований (8).

В анамнезе, в пользу наследственного ангиоотека свидетельствуют:

Семейный анамнез отеков различной локализации, в том числе случаи гибели от отека гортани.

Частые госпитализации с клиникой «острого живота», в дальнейшем неподтвержденные хирургические патологии или патологии ЖКТ.

Связь между возникновением отеков и механическим воздействием (удар, травма). Связь отека с травмой, физическим и эмоциональным напряжениями, острыми респираторными заболеваниями позволяет в первую очередь думать о наличии НАО.

Отеки развиваются в течение нескольких часов и могут сохраняться в течение нескольких суток.

Отсутствие эффекта от ГКС антигистаминных препаратов при купировании обострений.

Связь отеков с приемом следующих препаратов: ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензина II.

Ухудшение течения заболевания во время беременности, на фоне приема эстрогенсодрежащих препаратов [8].

В клинической картине характерны повторяющиеся случаи ангионевротического отёка кожи, подкожной жировой клетчатки, слизистых оболочек органов, возникающих также и при отсутствии крапивницы; спонтанное и нерегулярное возникновение отёков или провоцируемые беременностью, или стоматологическими травмой, инфекцией, менструацией, стрессом, приемом лекарств, операционными вмешательствами, продолжительностью до 72-96 часов. беременности, на фоне приема эстрогенсодрежащих препаратов [8].

Наблюдается ухудшение течения заболевания во время Отёки появляются часто в одном и том же месте. Характерна медленная динамика: нарастание отёков в течение 12-36 часов и разрешение в течение 2-5 дней, исчезновение абдоминальных симптомов в течение 12-24 часов,отсутствие ответа на терапию антигистаминными препаратами или кортикостероидами,возникновение приступов в детстве и ухудшение симптоматики в подростковом периоде.Отеки могут наблюдаться еженедельно или ежемесячно, в некоторых случаях только несколько раз в год.

Отягощённый семейный анамнез встречается примерно в 75% случаев.

Крапивница для НАО не характерна, однако у некоторых пациентов на начальных этапах заболевания можно наблюдать кольцевидную эритему. В то же время, наиболее редкими проявлениями наследственного ангиоотека являются: плевральный выпот, динамическое нарушение мозгового кровообращения с гемипарезом (при локальном отеке головного мозга), дизурия и задержка мочи (при отеке мочевого пузыря и уретры), отеки мышц (спины, шеи, плеча, предплечья и др.) и суставов (плечевых, бедренных) [3]. Различают три типа отёков:

Периферические - подкожные отёки лица, верхних и нижних конечностей.

Характеризуется появлением у больных плотных безболезненных отеков, не сопровождающихся зудом и локализующихся практически на любых участках тела: верхних и нижних конечностях , лице , полости рта , туловище, гениталиях.

Гастроинтерстициальные - абдоминальные отёки.

Отек в области органовбрюшной полости, как правило, сопровождается выраженным болевым абдоминальным синдромом, тошнотой, рвотой и диареей. При этом, клиническая картина может напоминать клинику "острого живота" или кишечной непроходимости.

Отёки дыхательных путей.

При поражении верхних дыхательных путей, отек, как правило, располагается выше гортани, захватывая губы, язык и глотку. Отеки гортани, проявляются осиплостью голоса, афонией, стридорозным дыханием. Отек гортани даже однократно встречается у 50% больных [3].

Как видим, отсутствие единого понимания механизма развития НАО и разнообразность клинической картины этого заболевания усложняют дифференциальную диагностику - возникает необходимость исключать большое количество заболеваний (атипичные же формы НАО часто остаются не верифицированными) [9]. Также большую роль играют лабораторные методы лечения. Лабораторная диагностика.

Необходимые исследования для подтверждения НАО:

  • исследование уровня C4 системы комплимента;
  • определение уровня и функциональной активности C1- INH;
  • определение наличия антител к C1-INH;
  • определение C1q;
  • генетическое исследование.

При подозрении на приобретенный ангионевротический отек (ПАО) необходимо определениеC1q и C1-INH95Kd [8].

Тип

C4

Концентрация C1-INH

Активность C1-INH

C1q

НАО-1 типа

1

і

і

N

НАО-2 типа

і

N или і

і

N

НАО-3 типа

N

N

N

N

Ингибитор АПФ

N

N

N

N

Идиопатический отёк

N

N

N

N

Приобретённый дефицит C1-INH

і

і

і

і

Таблица 1 -

•ная диагностика п

отёке^і

* N-норма

К сожалению в Казахстане до последнего времени отсутствовала возможность рутинного определения данных факторов. В настоящее время ряд лабораторий предоставляют подобные виды исследований.

Дифференциальный диагноз.

НАО необходимо дифференцировать с рядом похожих по клинической картине патологий.

Приобретенный ангионевротический отёк - имеет схожую с НАО клиническую картину, но нет отягощенного семейного анамнеза.

Ангиоотёки, медиатором которых является гистамин - характеристика отёка: горячий, гиперемированный, развивается быстро, сохраняется до 72 часов, хороший ответ на введение глюкокортикостероидов и приём антигистаминных препаратов.

Антиоотёки, вызванные ингибиторами АПФ - нормальные уровни C1-INH, C4,C1q, отёки появляются после приема ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина.

Ангиоотёки вследствие пищевой аллергии - имеется чёткая связь с приёмом определённого продукта питания, повышенный уровень общего IgE, специфических IgE к определённым продуктам.

Основные принципы лечения НАО.

  • Купирование симптомов;
  • Краткосрочная профилактика- препараты назначаются в течение 1-3 дней до операционных или стоматологических вмешательств;
  • Профилактика рецидивов (долгосрочная профилактика).

Купирование острого приступа НАО

  1. Подкожное введение антагониста рецепторов брадикинина (Icatibant). Фиразир30 мг. В случае недостаточной эффективности или рецидива НАО икатибант вводят повторно (30мг) через 6 часов.
  2. Внутривенное введение концентрата d-ингибитора (донорский или рекомбинантный).
  3. Свежая или свежезамороженная нативная плазма в объеме 250-500 мл.
  4. Антифибринолитические препараты (транексамовая кислота, £-аминокапроновая кислота в дозе 5-10 г (под контролем коагулограммы).
  5. При отсутствии достоверных данных о наличии НАО возможно показано введение ГКС [11].

Краткосрочная профилактика НАО

Введение Даназола за 7 дней до процедуры и 3-5 дней после процедуры.

В\в капельное введение нативной плазмы, в объеме 250300мл, £-аминокапроновая кислота в дозе 100-200 мл или С1 ингибитор донорский или рекомбинантный [11].

Профилактика рецидивов НАО (долгосрочная профилактика)

Показаниями для назначения профилактической терапии являются: более одного тяжелого приступа НАО в месяц, более одного абдоминального приступа в год,отеки в области лица и шеи,частые периферические отеки,отеки в области гениталий.

При решении вопроса о долгосрочной профилактики, необходимо помнить, что редкие обострения НАО не являются показателем легкого течения заболевания.

В период ремиссии терапию подбирают индивидуально для каждого пациента:

  • Заместительная терапия С1-ингибиторомдонорским или рекомбинантным [9].
  • £-аминокапроновая кислота в дозе 4-16 г\в сутки.
  • Аттенуированные андрогены - Даназол: начальная доза 400-200 мг\сут; затем, в зависимости от эффекта терапии, дозу снижают до 200-100 мг\сут, возможен прием через день (минимальной дозы) [11].

Немедикаментозное лечение включает в себя необходимость экстренной интубации или трахеотомии при ангиоотеке в области гортани.

Выводы: учитывая разнообразие клинических проявлений НАО, отсутствие протоколов диагностики и дифференциальной диагностики в РК, отсутствие настороженности среди врачей, отсутствие первичной выявляемости, трудности при лабораторной диагностике, которые ухудшают выявление и дальнейшее лечение пациентов с НАО, становится ясна неутешительная действительность - пациенты с нераспознанным наследственным ангионевротическим отеком наблюдаются длительно у врачей различных специальностей с отсутствием эффекта от проводимой терапии, что в свою очередь сводит на ноль тактико-экономическую обоснованность лечения и повышает риск неблагоприятных исходов. В данный момент национальный протокол по НАО находится в стадии формирования, ведется работа в отношении создания пациентского сообщества в РК. Пока же граждан РК - пациентов с НАО поддерживают следующие организации[11, 12, 13]:

  • Межрегиональная общественная организация «Общество пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отёком» , РФ, г. Москва;
  • HereditaryAngioedema (HAE), Canada, Ottawa
  • National Organization for Rare Disorders. The USA

Необходимо скорейшее введение протоколов диагностики и лечения пациентов с НАО в РК, включение данного заболевания в список орфанных, скрининговые обследования пациентов из группы риска, которые позволят улучшить первичную выявляемость, диагностику и дальнейшее введение пациентов с наследственным ангиоотеком, регулярные поставки препаратов (вне зависимости от статуса регистрации) в клиники по региональному принципу.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Hereditary angiodema URL: www.hereditary-angioedema.org
  2. Д.А. Ярцева, С.Н. НедельскаяСовременные вопросы диагностики наследственного ангиоотека // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. - 2013. - №2(61). - С. 45-53.
  3. Ярилин А.А. Иммунология. Учебник. - И.: ГОЭТАР-медиа, 2010. - 752 с.
  4. Hereditary angioedema in women URL: http://www.aacijournal.com/content/6/1/17
  5. Tosi M. Molecular genetics of C1-inhibitor // Immunobiology. - 1998. - Vol. 199. - P. 358-365.
  6. Sonia Caccia, PhD, Chiara Suffritti, PhD, and Marco Cicardi, MD. Pathophysiology of Hereditary Angioedema // Pediatric allergy, immun. and pulm. - 2014. - Vol.27, №4. - Р. 159-163.
  7. Р.М. Хаитов, Н.И, Ильина Клиническая иммунология и аллергология. Федеральные клинические рекомендации. - М.: 2015. - 40 с.
  8. Kaplan AP. Hereditary angioedema: diagnosis and pathogenic mechanisms // Future Medicine. - 2012. - №2. - Р. 126-135.
  9. Bowen T, Brosz J, Brosz K, et al. Management of hereditary angioedema: Canadianapproach // Allergy, Asthma & Clinical Immunology. - 2010. - №6. - Р. 12-18.
Год: 2018
Город: Алматы
Категория: Медицина