Селективные иммуносупрессоры и алкилирующие агенты в терапии стероидзависимого нефротического синдрома у детей

Иммуносупрессивная терапия (ИСТ), являясь основной патогенетической терапией стероидзависимого нефротического синдрома (СЗНС), помимо явного терапевтического эффекта имеет большое количество побочных эффектов [1-3]. При этом вопросы пользы и риска от иммуносупрессивной терапии остаются предметом изучения в области нефрологии. Как альтернатива стероидной терапии и алкилирующим агентам появились публикации по применению циклоспорина А (ЦсА) и мофетила микофенолата (ММФ) [4,5]. Эти препараты, являясь селективными иммуносупрессантами, не несут тех побочных эффектов, которые присущи преднизолону и алкилирующим агентам [5,6].

Цель работы: Оценка эффективности у больных стероидзависимым нефротическим синдромом таких иммуносупрессоров как хлорамбуцил, циклофосфан, циклоспорин А и мофетила микофенолата.

Пациенты и методы. Изучались клинические, лабораторные показатели, а также данные катамнеза детей со стероидзависимым нефротическим синдромом, получавших лечение иммуносупрессивными препаратами в нефрологическом отделении Республиканской детской клинической больницы «Аксай» (Алматы) в период 2000-2011 гг. Исследования включали обычный спектр исследований, проводимых в педиатрическом нефрологическом отделении. 36 больным проведена нефробиопсия, по заключении которой назначалась соответствующая иммуносупрессивная терапия. Морфологическое почечного биоптата включало три световую, электронную проводились (ЭМ)

Эффективность оценивалась по срокам достижения ремиссии и длительности сохранения ремиссии. 46 больных СЗНС на терапии хлорамбуцилом (ХБ) и циклофосфаном (ЦФ) отобраны ретроспективно (до 2004 года биопсия почек в Казахстане не проводилась).

Существенных различий по возрасту и давности НС у детей на различной иммуносупрессивной терапии не выявлено. Все больные были приблизительно одного возраста и с одинаковой давностью заболевания. Хлорамбуцил получало 20 больных СЗНС. Циклофосфан получали 26 больных СЗНС

Терапевтическая доза ЦФ - 2 мг/кг/сут, ХБ - 0,2 мг/кг/сут в течение 8 недель с переходом на поддерживающую (половина от терапевтической) дозу также в течение 8 недель. Терапия циклофосфаном у всех больных СЗНС, также как и терапия хлорамбуцилом, приводила к полной ремиссии заболевания. Циклоспорин А (ЦсА) получало 19 больных (у 9 имел место НС с минимальными изменениями по результатам нефробиопсии, у 10 - фокальносегментарный гломерулосклероз), и ММФ - 17 (у всех по результатам нефробиопсии мембранопролиферативный гломерулонефрит, из них у 6 - ассоциированный с 1ĝА- нефропатией).

Показанием к назначению ЦсА больным СЗНС было в первую очередь заключение нефробиопсии, а также имело значение наличие у этих больных стероидных осложнений в виде катаракты - у 35,7%, отставания в росте и инфекция мочевой системы (ИМС) - по 21,4%, осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в виде эрозивного гастрита, реактивного гепатита и панкреатита - у 7,1%, других осложнений - у 14,3%. Показанием к назначению ММФ больным СЗНС было также заключение нефробиопсии. Осложнения от повторных курсов преднизолона в этой группе были следующими: катаракта - у 14,3% больных, отставание в росте и упорная ИМС - у 28,5% больных.

Результаты и обсуждение. Терапию ЦсА большинство детей получало в среднем 22,8±3,8 месяцев. Все больные закончили терапию - проявлений нефротоксичности или непереносимости препарата не было отмечено. Терапевтическую дозу ЦсА, из расчета 5 мг/кг в сутки, больные получали 3,9±0,2 месяцев параллельно с поддерживающей дозой преднизолона с постепенной отменой; поддерживающую дозу ЦсА - 18,6±2,7 месяцев. У больных на терапии ММФ продолжительность терапевтической дозы ММФ проводилась из расчета 1000 мг/м² в сутки, была в пределах 3,5±0,6 месяцев, а поддерживающей дозы - 18,2±2,0 месяцев. Все дети получали сочетание ММФ с умеренными дозами преднизолона альтернирующим курсом с постепенным снижением до отмены.

Продолжительность терапии в комбинации с преднизолоном у всех больных на терапии ЦсА и ММФ была в течение 4,4±0,5 недель.

На фоне терапии ЦсА отмечено нарастание показателей артериального давления у трети больных (таблица 1), которым дополнительно была назначена гипотензивная терапия в виде блокаторов кальциевых каналов (нормодипин, лаципил). Изменений со стороны АД (систолическое - САД, диастолическое - ДАД) у больных на терапии ММФ не выявлено. Отмечено достоверное снижении протеинурии у больных обеих групп, получавших селективные иммуносупрессоры (р<0,05), что сопровождалось повышением уровней альбумина и общего белка в сыворотке крови. Показатели СОЭ также уменьшались до нормальных (р<0,05) как на терапии ЦсА, так и на терапии ММФ.

Таблица 1 - Динамика клинико-лабораторных показателей на ИСТ у стероидзависимых больных

* достоверные изменения в сравнении с исходными показателями

Биохимические показатели нормализуются одинаково у больных на терапии ЦсА и ММФ уже на фоне терапевтической дозы (таблица 2). Контрольные показатели определялись на 10-12 неделе терапевтической дозы селективными иммуносупрессорами. Показатели общего белка и альбуминов к указанному сроку достоверно пришли в соответствии с нормой. Отмечена тенденция повышения показателей калия и мочевины на фоне терапии ЦсА (р>0,05). Подобных изменений на терапии ММФ не отмечалось.

Таблица 2 - Динамика биохимических показателей на ИСТ у стероидзависимых больных

* достоверные изменения в сравнении с исходными показателями

Кратковременные ухудшения функциональных показателей и некоторых биохимических показателей (калия и мочевины) на терапии ЦсА мы связываем с действием препарата на приводящую артериолу, что приводило к ухудшению внутриклубочковой гемодинамики.

Уровень протеинурии быстрее и значительнее снижается у больных стероидзависимым НС на фоне терапии ЦсА, чем на фоне терапии ММФ (рисунок 1). Ко второму месяцу лечения ЦсА у больных протеинурия исчезает полностью, тогда как на ММФ уровень протеинурии составляет 0,5±0,002 г/сут Тем не менее к началу 3 месяца, при переходе на поддерживающую дозу ММФ, протеинурия также исчезает полностью.

Функциональные показатели несколько снижались на фоне терапии ЦсА, но достигали нормы после окончания терапии (таблица №3). Терапия ММФ не влияла на функциональные показатели почек: они сохранялись неизмененными и отмечена тенденция к улучшению (р>0,05).

Таблица 3 - Динамика функциональных показателей у больных СЗНС на ИСТ

Эффективность ЦсА управляется его концентрацией в сыворотке крови: инициальной (С0) - 100-150 нг/мл. Пиковая концентрация через 2 часа (С2) при НС находится в пределах 700±200 нг/мл [8]. Концентрация ЦсА исследовалась у 77,1 % больных на терапевтической дозе препарата и не превышала рекомендуемой инициальной - 110,2±1,1 нг/мл.

Сравнивая частоту побочных эффектов иммуносупрессивной терапии у стероидзависимых больных, нами выявлено, что терапия селективными иммуносупрессорами дает меньшее число осложнений, чем терапия алкилирующими агентами (рисунок 3). На терапии ЦсА у больных стероидзависимым НС не отмечалось каких-либо инфекционных осложнений, со стороны ЖКТ и гематологических осложнений было по 7,1% случаев (повышение билирубина; анемия). На терапии ММФ отмечались только инфекционные осложнения - у 21,5% больных.

Больше всего инфекционных осложнений отмечалось на терапии алкилирующими агентами (частые ОРВИ, герпетическая инфекция, ангины, гнойничковые заболевания кожи и слизистых, пневмонии, кандидозы). Также превалировали гематологические осложнения (лейкопения и анемия) и осложнения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, повышение трансаминаз и тимоловой пробы, выраженный дисбактериоз). Терапия хлорамбуцилом чаще вызывала бактериально-вирусные инфекции, чем терапия циклофосфамидом (35,1% против 24,1%, р<0,05). Частота грибковых инфекций также чаще на терапии хлорамбуцилом, чем на терапии циклофосфамидом (7,8% и 4,5%, р>0,05). Инфекции мочевой системы на терапии ХБ почти в 7 раз встречалась чаще, чем на терапии ЦФ (19,9% и 2,8 %, р<0,001).

Нами выявлено, что при СЗНС частота сохраняющейся ремиссии зависит непосредственно от длительности приема препарата. Чем дольше прием селективного иммуносупрессора, тем меньше риск возникновения повторного рецидива. Так при длительности терапии ЦсА в течение 6-10 месяцев после отмены препарата рецидивы неизбежны. При длительности терапии ЦсА в течение 12 месяцев рецидивы возникли у трети больных в течение 2-7 месяцев после отмены ЦсА. При длительности терапии 18 и более месяцев рецидивов НС после отмены препарата не отмечалось в течение всего периода наблюдения (1-5 лет). Сходные результаты получены у больных и на терапии ММФ. При длительности терапии ММФ в течение 6-8 месяцев рецидивы НС после отмены препарата возникали у половины больных. При длительности терапии 12 месяцев и более рецидивов НС не было в течение всего периода наблюдений (1-5 лет).

Заключение. В исследовании показана эффективность ЦсА и ММФ в терапии стероидзависимого нефротического синдрома. Полная ремиссия на терапии селективными иммуносупрессорами достигнута в 100% случаях. Рецидивы на фоне лечения ЦсА зарегистрированы у 21,4% больных, на терапии ММФ - у 14,3% больных. Рецидивы после окончания терапии ЦсА отмечены у 15,7% больных, после отмены ММФ - у 18,5%. Особенно важным нам представляется подчеркнуть отсутствие нефротоксичности у больных на терапии ЦсА. Дети, получившие ЦсА и ММФ, имели важное преимущество перед другими стероидзависимыми больными - они смогли избежать многочисленных симптомов стероидной токсичности, назначения алкилирующих агентов с их ближайшими и отдаленными осложнениями. Учитывая достаточную эффективность селективных иммуносупрессоров и меньшее число осложнений, мы отдаем предпочтение в терапии стероидчувствительного НС циклоспорину А и мофетил микофенолату, чем алкилирующим агентам.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Donia A.F., Gazareen S.H., Ahmed H.A. et al. Сусİорĥоśрĥатİđе inadequately suppresses reoccurrence of minimal change nephrotic syndrome in corticoid-dependent children //Nephrol Dial Transpl. - 2003. -Vol. 18, № 10. - Р. 2054-2058.
2. Ponticelli C. Nephrotic syndrome: pathogenesis, complications and symptomatic treatment //Intern. Congr. of Immunointervention Adstracts.- Rome: 1996. - P. 82-84.
3. Настаушева Т.Л., Ситникова В.П.,Стешинская Е.В., Стахурлова Л.И. Иммуносупрессивная терапия гломерулонефритов у детей цитостатическими препаратами алкилирующего действия //Нефрология и диализ.- 2000. - № 4.- С. 291-292.
4. Hulton S.A., Neuhaus T.J., Dillon M.J., Barrat T.M. Long-term cyclosporine A treatment of minimal change nephrotic syndrome of childhood //Pediatr. Nephrol. - 2006. - Vol. 8, № 4. - P. 401-403.
5. Корсакова Т.В. Роль мофетила микофенолата в арсенале современных иммуносупрессивных препаратов //Нефрология и диализ. - 2000. - № 3. - С. 171-175.
6. Strehlau J., Pape L., Enke B., Offner G., Ehrich J.H.H. Иммуносупрессивная терапия нефротического синдрома у детей - что следует после стероидной терапии? //Лекции I международного нефрологического семинара «Актуальные вопросы нефрологии». - Алматы: 2006. - С. 32-39.