Результаты терапии фокальносегментарного гломерулосклероза у детей с нефротическим синдромом

Введение. Биопсия в Казахстане начала применяться у детей с 2004 года, что позволило больным нефротическим синдромом (НС) рекомендовать соответствующие протоколы терапии, добиться положительных результатов и оптимизировать прогноз. В данной работе нами указана частота некоторых морфологических форм при нефротическом синдроме у детей.

При стероид-чувствительном НС (СЧНС) биопсия почки не показана, так как в 80% случаев мы имеем дело с болезнью минимальных изменений (БМИ0 *1+. При наличии же таких признаков, как гематурия, снижение функций почек, персистирование НС или протеинурии после 6-недельного терапевтического курса глюкокортикостероидами (ГКС) устанавливается диагноз стероид-резистентного НС (СРНС), и тогда следует заподозрить другой, более неблагоприятный вариант гломерулярного заболевания и провести биопсию почки *2+. Ведущим симптомом фокальносегментарного гломерулосклероза (ФСГС) является протеинурия *3+. ФСГС является ведущей причиной НС у взрослых и основной причиной СРНС у детей и составляет до 15% всех случаев НС у детей, при этом отмечается рост частоты ФСГС по всему миру *4+. Экспериментальные исследования и исследования на людях показали, что подоциты могут повреждаться вследствие механического растяжения *3+, воздействия вирусной инфекции, токсинов *5+, иммунологических факторов, при митохондриопатиях *6,7+, мутациях генов, кодирующих белки подоцитов *3+. К  настоящему моменту ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) предупреждают развитие коллабирующего варианта ФСГС в эксперименте *10+. В редких случаях, при наличии же стероид-чувствительности НС при ФСГС 100% пациентов отвечают на терапию ЦсА *11+.

Материал и методы. Биопсия проводилась на базе Республиканской детской клинической больнице «Аксай» в период с 2004 по 2012 год. По нашим данным из 121 ребенка с гломерулярными заболеваниями с уточненным морфологическим диагнозом у 19 детей (15,7%) диагностирован фокально-сегментарный гломерулосклероз. Исследования включали обычный спектр исследований, проводимых в педиатрическом нефрологическом отделении. Морфологическое исследование необходимых иммунофлюоресцентную микроскопии (ЭМ), ‚нефропатологами России - Сухановым А.В.∣ (Москва), Воробьевой О.А. (Санкт-Петербург).Результаты и обсуждение. Устероидрезистнтным нефротическим результатам нефробиопсии почечного биоптата исследования: (ИФ) и  которые включало три световую, электронную проводились 19 детей со синдромом по диагностирован было 8, девочек - 11; возраст к моменту проведения биопсии почки 10,9 лет (1,4 - 17 лет). Средний срок от дебюта заболевания до биопсии почки составил в среднем 11,7±5,7 мес. (3-32 мес). Основными установлены мутации в следующих генах, кодирующих белки подоцитов: NPHS1 (нефрин), NPHS2 (подоцин), АСТ4 (ɑ-актинин-4), PLCE1 (фосфолипаза C эпсилон), WT1, SMARCAL и др., клинически протекающие с врожденным или инфантильным СРНС *2+. C 1986 года при лечении НС используется ингибитор кальцинейрина - циклоспорин А *8,9+. В настоящее время продолжается изучение эффективности циклоспорина А (ЦсА) при лечении ФСГС. При этом рекомендуется длительное лечение в течение нескольких лет с постепенным снижением дозы. В недавнем исследовании установлено, что ингибиторы клиническими параметрами, характеризующими тяжесть течения и прогноз при ФСГС, являются протеинурия и скорость клубочковой фильтрации (СКФ). У наших пациентов протеинурия в дебюте составила в среднем: 7,8±3,5 г/с (1,4-16 г/с), СКФ - 79,7±22,6 мл/мин (31-110 мл/мин). НС у 11 (57,9%) детей протекал в сочетании с персистирующей микрогематурией (у 5 детей в дебюте макрогематурия), у 5 (26,3%) - с артериальной гипертензией. У остальных 7 (36,8%) детей отмечался НС в чистом виде. Варианты морфологических изменений при ФСГС у детей с нефротическим синдромом представлены в таблице 1.

Таблица 1 – Морфологические изменения в клубочках и тубулоинтерстициальном аппарате при различных вариантах ФСГС у детей

Все дети получили полный курс индукционной и поддерживающей терапии дебюта преднизолоном. После постановки диагноза «фокально-сегментарный гломерулосклероз» всем детям была назначена тройная интенсифицированная терапия – Циклоспорин А в терапевтической дозе в течение 3-6 месяцев (с последующим постепенным длительным снижением дозы) с 3-6 внутривенными пульсами метилпреднизолона (МП) и пероральным преднизолоном в альтернирующем режиме в дозе 40 мг/м²/48ч и ниже. ЦсА назначался в дозе 150 мг/м²/с в течение 3-6 месяцев с последующим снижением по достижении ремиссии НС, с максимальной длительностью лечения 6 лет. Поддерживающая доза ЦсА регулировалась таким образом, чтобы поддерживать концентрацию ЦсА в сыворотке крови на уровне C0 80-120 нг/мл, С2 700-1200 нг/мл.

Для сравнения эффективности лечения мы использовали разницу основных показателей – протеинурии и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) – до и после лечения. Снижение протеинурии отмечалось с 7,8±3,5 до 0,05±0,03. Лечение циклоспорином А при СРНС в составе интенсифицированной схемы достаточно эффективно.

На фоне лечения у пациентов с верхушечным вариантом протеинурия снизилась с 9,0±4,5 до 0,09±0,04 г/с (p<0,001), то есть у всех была достигнута полная ремиссия. У 7 пациентов с типичным вариантом без генетических мутаций протеинурия уменьшилась с 6,8±3,2 до 0,6±0,1 г/с. Достоверные различия отмечены между верхушечным и типичным с генетическими мутациями вариантами (p<0,01), а так же в группе типичного варианта между пациентами с генетическими мутациями и без них (p<0,05). В группе детей с типичным вариантом без генетических мутаций так же отмечено повышение СКФ с 92,9±15,4 до 98,2±16,1 мл/мин, тогда как при сочетании с мутациями генов подоцитов СКФ с 75,0±7,1 наоборот, снизилась до 53,5±12,3 мл/мин. При коллабирующем варианте отмечалось повышение СКФ с 42 до 70 мл/мин. Заключение Таким образом, в нашем исследовании наиболее частой причиной стероидрезистентного НС у детей был верхушечный и типичный вариант ФСГС, которые встречались с одинаковой частотой. Пациентов с клеточным и перихилярным вариантами не было. Некоторые авторы подозревают, что редкость клеточного варианта, возможно, связана с отсутствием варианта как такового, потому что характерные для него морфологические изменения как могут встречаться при других вариантах ФСГС, например, при верхушечном *12+. Одни авторы описывают клеточный вариант как пролиферацию подоцитов, другие – как пролиферацию эндотелия и стаз лейкоцитов в просвете капилляра *12,13+. Отсутствие перихилярного же варианта у наших пациентов возможно связано с тем, что чаще он является вторичной формой ФСГС на фоне заболеваний, сопровождающихся уменьшением массы действующих нефронов, внутриклубочковой гипертензией, при ожирении, что у детей встречается реже, чем у взрослых. У наших пациентов с ФСГС и НС высокую эффективность показала сочетанная иммуносупрессивная терапия преднизолоном, пульсами метилпреднизолона и циклоспорином А с достижением полной ремиссии у 88,9%, что даже выше, чем данные недавнего исследования по эффективности данной терапии у детей со СРНС *2+. При лечении ЦсА важен мониторинг ввиду возможности развития ЦсА-токсичности. Факторы риска ЦсА-нефротоксичности – применение его более 3 лет, возраст ребенка младше 5 лет. Мы наблюдали 2 случая острой ЦсА-нефротоксичности в виде повышения калия и креатинина сыворотки крови на фоне высоких индукционных доз ЦсА. Эти явления быстро купировались после снижения дозы ЦсА. Следует отметить, что по литературным данным у детей ЦсА- нефротоксичность встречается крайне редко *14+. Тем не менее, у нас есть пациенты на лечении ЦсА с 2007 г., Наилучший ответ иммуносупрессивной терапии – интенсифицированной схемы с включением циклоспорина А – отмечен при верхушечном варианте и типичном варианте, не ассоциированном с генетическими мутациями, у этих пациентов была достигнута полная ремиссия нефротического синдрома. Хороший ответ на усиленную ММФ интенсифицированную схему лечения получен при коллабирующей гломерулопатии. Хуже всех на иммуносупрессивную терапию ответили пациенты с типичным вариантом ФСГС, обусловленным мутациями ухудшились, в связи с чем иммуносупрессивная терапия генов подоцитов NPHS2 и WT1 - у них не достигнуто отменена.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Reusz G, Szabo A, Fekete A. Nephrotic syndrome in childhood. Orv Hetil. - 2006. - 47. - P. 2251-2260.
2. Ehrich JHH, Geerlings C, Zivicnjak M et al. Steroid-resistant idiopathic childhood nephrosis: overdiagnosed and undertreated. Nephrol Dial Transplant. -2007. - 8. -P. 2183-2193.
3. Meyrier A. Mechanisms of disease: focal segmental glomerulosclerosis// Nat Clin Pract Nephrol. - 2005. - 1. - P. 44-45.
4. D'Agati V, Fogo A, Jennette J et al. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J of Kidney Diseases. -2004. - 43. - P. 368-382.
5. Pavenstadt H, Kriz W, Kretzler M. Cell biology of the glomerular podocyte. Physiol Rev. -2003. - 83. - P. 253-307.
6. Boerkel CF, Hiroshi T, Joy J et al. Mutant chromatin remodeling protein SMARCAL1 causes Schimke immuno-osseous dysplasia. Nat Genet. -2002. - 30. - P. 215-220.
7. Hall AM, Unwin RJ. The not so ‘mighty chondrion': emergence of renal diseases due to mitochtondrial dysfunction. Nephron Physio. -2007. - 105. - P. 1-10.
8. Cattran DC, Appel GB, Hebert LA et al. Cyclosporine in patients with steroid-resistant membranous nephropathy: A randomized trial. Kidney Int. -2001. - 59. - P. 1481-1490.
9. Frassinetti P, Fernandes C, Da Silva Jr et al. Treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome with cyclosporine: study of 17 cases and a literature review. J Nephrol. -2005. - 8. - C. 711-20.
10. Smeets B, Steenbergen ML, Dijkman HB et al. Angiotensin converting enzyme inhibition prevents development of collapsing focal segmental glomerulosclerosis in Thy-1.1 transgenic mice. Nephrol Dial Transplant. -2006. - 21. - P. 3087-3097.
11. Shatat IF, Schoeneman M, Flynn JT et al. Association of steroid and cyclosporine resistance in focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol.- 2007. - 22. -P. 834-839.
12. Daskalakis N, Winn M. Focal and segmental glomerulosclerosis: varying biologic mechanisms underline a final histopathologic end point. Semin Nephrol. - 2006. - 26. - P. 89-94.
13. Stokes MB, Markowitz GS, D'Agati VD. Cellular focal segmental glomerulosclerosis: Clinical and pathologic features. Kidney International. - 2006. - 70. - P. 1783-1792.
14. Drube J, Geerlings C, Ehrich JH et al Fifteen-year remission of a steroid-resistant nephrotic syndrome sustained by cyclosporine A. Pediatr Nephrol. - 2007. -22.- P. 600-602.