Статья посвящена изучению одной из наиболее актуальных проблем – компьютерному моделированию лекарственных средств. Проведен расчет и анализ фармакологических свойств соединений, являющихся производными имидазола.
Актуальность проблемы. К одной из главных задач фармацевтической индустрии относится постоянная потребность в создании новых безопасных, эффективных и качественных лекарственных препаратов. Однако этот процесс весьма дорогостоящий и требует больших временных затрат, связанных с разработкой лекарственного соединения и необходимостью проведения ряда экспериментов для оценки фармакологических свойств. Причиной этого является частые случаи отсутствия требуемой активности или высокая токсичность синтезируемых соединений, что представляет главную проблему при поиске и моделировании соединения-лидера, которое будет использовано в качестве основы для получения лекарственного препарата. Для успешного решения данной проблемы с минимальными затратами необходимо:
- определить молекулярные фрагменты, ответственные за фармакологическую активность и токсичность;
- провести моделирование и прогноз для требуемых соединений;
- осуществить выбор наиболее эффективных и наименее токсичных соединений для синтеза.
Перечисленные задачи достаточно легко решаются сегодня за счет активного внедрения в фармацевтический дизайн методов QSAR, которые позволяют моделировать первоначальное строение лекарственного вещества и проводить предварительное прогнозирование и расчет определенных фармакологических свойств, определять механизмы взаимодействия синтезируемого препарата с рецепторами в организме и вероятность различных видов токсичности и т.д.
Цель исследования: провести расчет фармакологических свойств производных соединений имидазола, которые позволят обнаружить зависимость определенных фармакологических и токсических эффектов от наличия и/или положения определенных функциональных групп в структуре соединений для поиска новых фармакологических эффектов.
Объектами исследования явились 18 производных соединений имидазола, часть из которых давно используется на практике, а часть из них только проходит доклинические и клинические испытания. Прогноз для всех соединений был проведен при помощи программы PASS на наличие фармакологических свойств.
Данная программа относится к типу программ 3D-QSAR и создана для прогнозирования вероятности наличия фармакологических эффектов, механизмов действия и токсичности. Принцип работы программы PASS основан на зависимости «структура-активность», построенной на сравнении структуры исследуемого вещества c веществами, входящими в состав обучающей выборки, которая постоянно расширяется и насчитывает более 50000 разнообразных лекарственных химических веществ. Химическая структура отображается в PASS с помощью оригинальных MNA дескрипторов (Multilevel Neighbourhoods of Atoms) [1]. Кроме того, данная программа способна осуществлять прогноз более 500 фармакологических эффектов, механизмов действия и разнообразных видов токсичности. Результаты прогноза всех типов биологической активности отображается в PASS в виде списка, составленного из названий рассчитанных активностей и соответствующих им вероятностей Ра и Pi для требуемого соединения: Pa - «быть активным» и Pi - «быть неактивным» [2]. Ра и Рi имеют значения от 0 до 1. Каждая из этих вероятностей рассчитана независимо, потому в программе используется их соотношение (Ра к Pi). Чем больше значение величины Pa и чем меньше значение величины Pi для каждого вида активности в полученных расчетах, тем больше шанс на реальное наличие данной активности в анализируемом препарате. Программа позволяет предсказать и подтвердить как наличие, так и отсутствие конкретных фармакологических эффектов. Следует учитывать, что полученные расчеты активностей не являются утверждением, а лишь прогнозом - расчеты могут помочь определить имеется ли определенная/требуемая биологическая активность у конкретного химического вещества и дают предварительную оценку результатов испытаний. Однако результаты, полученные с помощью PASS C&T, не могут стопроцентно утверждать, что анализируемое вещество может быть использовано в качестве лекарственного препарата [3].
Обсуждение результатов.
Расчет фармакологических свойств производных имидазола показал следующие результаты: к свойствам, которые характерны для всей группы соединений относятся противобактериальное, противогрибковое и антисеборейное. Данные свойства уже подтверждены клинически для части выбранных соединений и успешно используются на практике в течение длительного времени (клотримазол, метронидазол, миконазол и др.). К неподтвержденным свойствам с высокими значениями прогноза, которыми обладает большая часть отобранных соединений, относятся:
- карgиотонческий эффект;
- фибринолитический эффект;
- лечение болезни Крона;
- повышение чувствительности к препаратам химиотерапии;
- регуляция липидного обмена и др.
Анализ расчета соединения №1 (азанидазол) показал, что его наиболее выраженными фармакологическими свойствами являются - лечение болезни Крона (Ра=0,741) и повышение чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,689). Кроме того, оно может проявлять повышение чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,487).
Анализ расчета соединения №2 (бифоназол) показал, что наиболее выраженными новыми фармакологическими свойствам являются повышение чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,815), антисеборейный эффект (Ра=0,859) и регуляция липидного обмена (Ра=0,625).
По результатам анализа данных расчета соединения №3 (бутоконазол) наиболее выраженными фармакологическими свойствами являются - антисеборейный эффект (Ра=0,617) и регуляция липидного обмена (Ра=0,434).
Результаты расчета фармакологических свойств соединения №4 (клотримазол) показали его способность выступать в качестве кардиотонического (Ра=0,805) и антисеборейного (Ра=0,837) средства. К остальным ярко выраженным свойствам данного соединения следует отнести фибринолитическое (Ра=0,552) и способность лечения бессонницы (Ра=0,411).
Результаты расчета фармакологических свойств соединения №5 (эконазол) выявили его антисеборейный (Ра=0,815) и фибринолитический (Ра=0,704) эффект. К остальным ярко выраженным свойствам данного соединения относятся кардиотонический (Ра=0,516) эффект и способность к регуляции липидного обмена (Ра=0,460).
Расчет фармакологических свойств соединения №6 (фентиконазол) выявили его кардиотонический (Ра=0,805) и антисеборейный (Ра=0,726) эффекты. Дополнительные эффекты с высоким значением вероятности: фибринолитический (Ра=0,552), кардиотонический (Ра=0,429) и лечение бессонницы (Ра=0,415).
Результаты расчета фармакологических свойств соединения (флутримазол) выявили его следующие основные свойства: кардиотоническое (Ра=0,428), и антисеборейное (Ра=0,609).
Результаты расчета фармакологических свойств соединения (изоконазол) выявили следующие свойства: антисеборейное (Ра=0,815) и фибринолитическое (Ра=0,678). К остальным ярко выраженным свойствам данного соединения следует отнести: кардиотоническое (Ра=0,454) и регуляцию липидного обмена (Ра=0,452).
По результатам расчета фармакологических свойств соединения 9 (кетоконазол) было выявлено повышение чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,625). Результаты расчета фармакологических свойств соединения (метронидазол) показали, что наиболее выраженными свойствами являются: повышение чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,647), повышение чувствительности к препаратам радиотерапии (Ра=0,530) и лечение болезни Крона (Ра=0,838).
Результаты расчета фармакологических свойств соединения (миконазол) позволили выявить, что соединение 11 проявляет следующие свойства: кардиотоническое (Ра=0, 500) и фибринолитическое (Ра=0,676), а также антисеборейное (Ра=0,815) свойство и способствует регуляции липидного обмена (Ра=0,460).
По результатам расчета соединение 12 (омоконазол) проявляет в основном антисеборейное (Ра=0,843).
Результаты расчета фармакологических свойств соединения (орнидазол) показали его способность повышать чувствительность к препаратам химиотерапии (Ра=0,647) и радиотерапии (Ра=0,530), а также способствовать лечению болезни Крона (Ра=0,711).
Результаты расчета фармакологических свойств соединения (оксиконазол) показали его антисеборейный эффект (Ра=0,647) и повышение чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,536).
Результаты расчета фармакологических свойств соединениявыяви ли следующие свойства: повышение
чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,661). повышение чувствительности к препаратам радиотерапии (Ра=0,498), лечение болезни Крона (Ра=0,704).
Результаты расчета фармакологических свойств соединения позволили установить, что данное соединение обладает фибринолитическим эффектом (Ра=0,606).
Основные свойства соединения 17 - повышение
чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,678), повышение чувствительности к препаратам радиотерапии (Ра=0,447), лечение болезни Крона (Ра=0,883).
Результаты расчета фармакологических свойств соединения 18 показали, что оно обладает крайне малым числом новых фармакологических эффектов.
Таким образом, виртуальный скрининг фармакологической активности с помощью компьютерной программы PASS позволил выделить из 18 соединений 11, которые могут представлять наибольший интерес для дальнейшего изучения их новых фармакологических свойств. К этим соединениям относятся: №1, №2, №4, №5, №7, №8, №10, №11, №13, №15, №17.
Выводы.
Проанализировав строение отобранных соединений и полученные прогнозы фармакологических свойств и токсичности, удалось установить следующее:
- за наличие прогнозируемого эффекта лечения болезни Крона и более высокие значения эффекта повышения чувствительности к радио- и химиопрепаратам отвечает группа O=N-OH; при ее отсутствии эффект лечения болезни Крона не отмечается и значения чувствительности к радио- и химиопрепаратам сильно уменьшаются. Однако, данная группа способствует прогнозу наибольшего числа токсических эффектов с самыми высокими значениями;
- если в структуре молекулы производного имидазола содержатся только атомы хлора (3 или 4) и 1 атом кислорода, то это обеспечивает наибольшую вероятность фибринолитического эффекта и сохраняет на высоком уровне показатели прогноза эффекта регуляции липидного обмена;
- наличие атома серы в цикле вблизи атома в высоким отрицательным зарядом (хлор) значительно снижает значения токсических эффектов, однако также исключает ряд эффектов из прогноза.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Poroikov V. Predictive Toxicоlogy / Poroikov V., Filimonov D. // Taylor & Francis - 2005. - Р. 459-478.
- Садым А.В. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений // Химикофармацевтический журнал. - 2010. -№36(10). - С. 21-26.
- http://www.chem.msu.su/rus/journals/xr/chel.html - Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного.