Клинический случай пациентки с прогрессирующим системным склерозом, опыт применение тоцилизумаба

Прогрессирующий системный склероз (системная склеродермия – ССД) – гетерогенное системное заболевание соединительной ткани, патогенез которого включает каскад иммунологических и своеобразных микроваскулярных нарушений, приводящих к активации фибробластов и прогрессирующему фиброзу кожи и внутренних органов [1].

Цель исследования. Представить описание клинического случая системной склеродермии. Сложность клинической ситуации заключалось в том что, у пациентки была рефрактерность к цитостатической терапии (в течении 8 и месяцев поучала циклофосфан с метипредом). В связи с чем было назначено ГИБП тоцилизумаб. На фоне терапии удалось снизить активность основного заболевания, улучшить лабораторные показатели.

Актуальность. По частоте занимает второе место в группе вслед за СКВ. Первичная заболеваемость колеблется от 2,7 до 12 случаев 1 млн населения в год [Medsger Т., 1985]. Отмечается учащение ССД за последние десятилетия, что наряду с истинным ростом заболеваемости может быть связано с улучшением диагностики. Летальность колеблется от 1,4 до 5,3 на 1 млн населения. ССД распространена по всему земному шару.

Патогенез: последовательность изменений и взаимосвязь между иммунными нарушениями, васкулопатией и фиброзообразованием при ССД остается нераскрытой. В одной из гипотез ключевая роль в патогенезе ССД отводится активации эндотелиальных клеток и их апоптозу, возникающим на фоне вазоспастических реакций при синдроме Рейно. Так, на модели ССД было показано, что апоптоз клеток эндотелия в коже и внутренних органах предшествует мононуклеарной инфильтрации и развитию фиброза [5, 6]. Другая гипотеза - иммунного фиброгенеза - основана на предположении, что на ранних стадиях болезни иммунные нарушения, вызванные неизвестным агентом, приводят к тканевому воспалению, инициирующему избыточное фиброзообразование. Так, при ССД, особенно в ранней стадии, нередко наблюдается повышение уровней белков острой фазы воспаления - С-реактивного белка (СРБ) и интерлейкина 6 (ИЛ6) - в периферической крови [7]. В биоптатах кожи больных ССД на ранней стадии болезни - до развития морфологических проявлений фиброза - увеличено количество моноцитов и Т-клеток [9, 10]. Цитокины, вырабатываемые иммунными клетками в процессе воспаления, регулируют функциональную активность клеток соединительной ткани, в том числе пролиферацию, синтез белков матрикса, экспрессию молекул адгезии, важных в межклеточных взаимодействиях. Фиброгенные цитокины (ИЛ4, ИЛ6, фактор некроза опухоли α - ФНОa и ИЛ1) стимулируют рост и пролиферацию фибробластов, продукцию коллагена, а провоспалительные (ИЛ6, ИЛ1 и ФНОa) играют существенную роль в контроле сосудистого тонуса посредством стимуляции синтеза эндотелина и увеличения пролиферации гладко- мышечных клеток. В результате иммунные нарушения могут привести к формированию генетически обусловленного патологического «склеродермического» фенотипа в фибробластах. В развитии основных звеньев патогенеза ССД - воспаления, эндотелиальной дисфункции и усиленного фиброгенеза - важную роль играет ИЛ6, поэтому полагают, что он является одним из центральных цитокинов в патогенезе ССД [11-13).

Данные об участии ИЛ6 в патогенетически значимых для ССД процессах позволили рассматривать этот цитокин как возможную точку терапевтического воздействия и применить блокаду его эффектов в клинической практике. К настоящему времени имеются в основном описания отдельных случаев успешного применения ТЦЗ у больных ССД. (в 2010 г. Y. Shima и соавт., в 2011г М. Kondo и соавт.

В настоящее время начаты качественные клинические испытания ТЦЗ при ССД. У пациентов, получающих ТЦЗ, отмечалось заметное улучшение показателей согласно глобальной ВАШ и опроснику функциональной оценки лечения хронического заболевания. На 48-й неделе НР и серьезные НР были зарегистрированы соответственно у 98 и 33% пациентов, получающих ТЦЗ, и у 91 и 34% пациентов в группе ПЛ. В настоящее время дальнейшие исследования эффективности и переносимости ТЦЗ при ССД продолжаются.

Клинический случай.

Больная, 26 лет, поступила в нашу клинику в сентябре 2015 г., с жалобами на потерю веса (20 кг за 2 года), выпадение волос, головные боли, беспокойный сон, снижение памяти, сухость во рту, снижение аппетита, посинение пальцев кистей на холоде, боли в суставах, ноющего характера, появление рубчиков по всему телу, сухость кожи, мышечная слабость, одышка и сердцебиение при незначительной физической нагрузке, головные боли, «стягивание губ», осиплость голоса, затруднение глотание твердой пищи.

В первые 2011г на основании клинико-лабораторных данных выставлен диагноз прогрессирующий системный склероз. Не регулярно получала ГКС 10 мг, на пеницилламин отмечалось гиперчувствительность. В 2013г на фоне болезни родила. Прогрессирование заболевания отмечает с 2014г, усиление синдрома Рейно, кожных изменении, усиление суставного синдрома. С января 2015г получила циклофосфамид суммарной дозе 6400 мг за 8 месяцев, в сочетании с солумедролом 250 мг ежемесячно и 20 мг ежедневно. На этом фоне прогрессировали признаки кожного синдрома, синдрома Рейно, похудела до 32 кг, появились выраженная общая слабость, признаки эзофагопатии, одышка.

Состояние при поступление ближе к тяжелому. Сознание ясное. Положение ортопное. Голос осиплый. Кахексичного телосложение. Рост 155 см. Вес 32 кг. Кожные покровы: сухие, диффузный цианоз, множественные келлоидные рубцы по всему телу, гипер и депигментированные пятна по всему телу, кожные покровы уплотнены, невозможно собрать складку. Амимия лица. Выраженные признаки синдрома Рейно, дигитальными рубцами. (рисунок 1). Кожный счет составлял 28 баллов. Периферических отеков нет. КСС: отмечается фиброзирующий суставной процесс с выраженными ограничениями подвижности в кистях, локтевых суставах. Миалгии, снижена сила верхних и нижних конечностей до 3 баллов. По остальным органам и системам изменений не выявлялось.

При исследовании крови отмечалось значительное повышение уровня антител кScl-70- (60), ANA IgG-70, ЛДГ 754, КФК 897,холестерина до 6,28 ммоль/л. остальные показатели были не изменены. По данным рентгенографии и КТ в легких определялось базальный пневмофиброз. Исследование функции легких показало снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) до 64,7% от должного уровня. На ЭКГ перегрузка (гипертрофия) правого предсердия, синусовая тахикардия 125 в минуту. На биопсии кожно-мышечного лоскута определялся склеротическая стадия системного склероза (рисунок 2).

Проведен консилиум с участием зав.кафедры АПТ КазНМУ им.С.Д. Асфендиярова д.м.н., профессора Исаевой Б.Г., зам директором Есиркеповой Г.С. Учитывая отсутствие эффекта от терапии с циклофосфаном ежемесячно по 800 мг, имеет место прогрессирование основного заболевание решено подключить следующий этап терапии ГИБП: тоцилизумаб по 8 мг/кг массы тела Так же назначен метипред из расчета 1 мг/кг массы тела, микофенолата мофетил 1 г/сут. После первой инфузии тоцилизумаба уменьшилась слабость, одышка, боли в суставах, купирована тахикардия, появился аппетит.

В течение последующих нескольких недель постепенно прошли одышка, слабость. Пациентка начала набирать вес. Проведен 9 инфузии тоцилизумаба ежемесячно. Через месяца постепенно начато снижение дозы ГКС. На этом фоне состояние пациентки значительно улучшилось. Повторное обследование было проведено в сентябре 2016 г. В динамике слабость, одышка регрессировали.

Уменьшились признаки синдрома Шегрена, признаки синдрома Рейно уменьшились, глотать твердую пищу стало значительно лучше. Набрала в весе 12 кг. Состояние пациентки удовлетворительное, кожный покров розовой окраски. Кожный счет 5 баллов. В анализах крови ЛДГ и КФК нормализовалось и иммунологический анализ на (Scl-70 и ANA IgG показал отрицательный результат. На ЭКГ –гипертрофия правого предсердия сохранялся, ритм нормальный. По данным КТВР, по сравнению с предыдущим исследованием положительная динамика. Учитывая стабилизацию состояние и из за материальных соображении введение тоцилизумаба остановлена. Далее пациентка продолжает принимать микофиналата мофетил 1000 мг, метипред 12 мг, и дезаггреганты. В последующем ежегодно проводились клиникоинструментальные и лабораторные исследования. Состояние стабильное. Больная остается под наблюдением. 

Обсуждение: Сложность данной клинической ситуации заключалось в том что, у пациентки были выраженные признаки системного склероза с висцеральными нарушениями, которые не поддавались терапии с циклофосфаном. Не смотря на клинические исследование применение тоцилизумаба при прогрессирующим системном склерозе находится на начальном этапе, пациентке был назначен данный препарат в дозе 8 мг/кг массы тела.

На этом фоне состояние пациентки значительно улучшилось, в динамике слабость, одышка регрессировали, уменьшились признаки синдрома Шегрена, синдрома Рейно уменьшились, глотать твердую пищу стало значительно лучше. Набрала в весе 12 кг. Кожный счет уменьшился от 29 до 5 баллов. В анализах крови ЛДГ и КФК нормализовалось и иммунологический анализ на (Scl-70 и ANA IgG показал отрицательный результат. На ЭКГ –гипертрофия правого предсердия сохранялся, ритм нормальный. По данным КТВР по сравнению с предыдущим исследованием положительная динамика. Основные показатели на протяжении всего периода лечения тоцилизумабом приведены в таблице 1,2.

Таблица 1 - Дин амика основных клинических, инструментальных и лабораторных показателей

Таблица 2 - Фармакологический анамнез

Выводы: Лечение ССД остается достаточно трудной задачей в связи с ранним развитием фиброза и прогрессирующим характером заболевания. Прогноз ССД считается неблагоприятным, хотя имеются существенные различия в течении и исходах болезни. Подчеркивается значительное снижение выживаемости при диффузном поражении кожи и висцеральной патологии. Вопрос о применение тоцилизумаба при системной склеродермии остается открытым, требует дальнейшего исследования.

Предварительные результаты свидетельствуют об определенной эффективности тоцилизумаба в отношении системной склеродермии.

Прозрачность исследования.

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях.

Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ананьева ЛП. Перспективы применения тоцилизумаба при системной склеродермии // Научно-практическая ревматология. - 2015. - №53(6). - С. 632-640.
2. Gabrielli E, Avvedimento V, Krieg T. Mechanisms of disease: Scleroderma // New Engl J Med. - 2009. - №360(19). - Р. 1989-2003. doi:10.1056/NEJMra0806188
3. Гусева НГ. Системная склеродермия. В кн.: Сигидин ЯА, Гусева НГ, Иванова ММ. Диффузные болезни соединительной ткани. - М.: Медицина, 2004. - 357 с.
4. Ohtsuka T. Serum interleukin-6 level is reflected in elevated highsensitivity C-reactive protein level in patients with systemic sclerosis // J Dermatol. - 2010. - №37. - Р. 801-806. doi: 10.1111/j.1346-8138.2010.00883.x