Заместительная почечная терапия при волчаночном нефрите в сочетании с вторичным антифосфолипидным синдромом

Поражение почек является одной из наиболее серьезных проблем, которая выходит на первый план у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). Более чем у 2/3 больных с СКВ выявляются те или иные клинические и лабораторные признаки волчаночной нефропатии - от изолированной протеинурии до быстропрогрессирующего волчаночного гломерулонефрита. Представлен клинический случай молодой женщины с диагнозом системная красная волчанка с проявлениями волчаночного нефрита в сочетании антифосфолипидным синдромом (АФС). Данный клинический пример демонстрирует вариант подострого течения СКВ с проявлениями активного волчаночного нефрита, с развитием 4 стадии хронической почечной недостаточности. Трудность данного клинического случая заключалась в том что, несмотря на проведенную индукционную терапию у пациентки прогрессировал волчаночный нефрит, со стойким гипертензионным синдромом. Это представило трудность назначения симптоматической терапии с глюкокортикостероидами. В связи с нарастанием креатинина, мочевины, калия в крови, была начата заместительная почечная терапия, на фоне чего удалось достичь улучшение состояния в виде стабилизации артериального давления, уменьшение уровня креатинина, мочевины и калия в крови.

Актуальность. Системная красная волчанка - аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции антител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы [1]. СКВ - хроническое заболевание, которое требует длительного, в большинстве случаев пожизненного приема лекарственных препаратов, при чем тактика терапии и дозы препаратов должны постоянно модифицироваться в зависимости от клинической ситуации. Современные цели лечения многогранны и заключаются: в достижении клинико-лабораторной ремиссии заболевания, предотвращении поражения жизненно важных органов (в первую очередь, почек и центральной нервной системы), своевременном выявлении и контроле сопутствующей патологии, профилактике осложнений лекарственной терапии и улучшении качества жизни. У больных с СКВ, протекающей с АФС, возможно сочетание АФС- ассоциированной нефропатии с волчаночным нефритом, частота такого сочетания может составлять до 32-68% случаев. [2]

Патогенез поражения почек при СКВ Основой патогенеза СКВ является потеря иммунной толерантности к собственным антигенам, в первую очередь, ядерным и цитоплазматическим, что приводит к избыточной продукции многочисленных аутоантител. Наибольшее значение для развития болезни имеют АТ к двуспиральной ДНК, нуклеосомам (ДНК-гистон), ядерным рибонуклеопротеинам. Выработка этих АТ становится возможна вследствие нарушения процесса апоптоза, что приводит к появлению свободных нуклеосом, которые в результате дефектного фагоцитоза попадают за пределы клеток и стимулируют продукцию аутоантител. В основе гиперпродукции АТ лежат поликлональная активация В- клеток и нарушение ауторегуляции Т-клеток. [9] Выраженная активация В-лимфоцитов приводит к выработке аутоантител с последующим формированием иммунных комплексов, фиксацией их в почках и индукцией воспаления. В патогенезе волчаночного нефрита (ВН) основную роль играют АТ к ДНК, наряду с которыми выделяют целый ряд аутоантител к различным клеточным структурам, роль которых в патогенезе СКВ неравнозначна. С наличием антифосфолипидных антител связывают развитие АФС.[3]

Клиническая классификация ВН

Современная клиническая классификацияВН была предложена И.Е. Тареевой (1976). В зависимости от клинических особенностей, характера течения и прогноза заболевания выделяют несколько вариантов ВН.

1 . Активный нефрит.

o Быстропрогрессирующий ВН. o Медленно прогрессирующий ВН. o С нефротическим синдромом. o С выраженным мочевым синдромом.

Неактивный нефрит с минимальным мочевым синдромом или субклиническая протеинурия. [1]

В настоящее время только у 10-15% больных волчаночным нефритом развивается терминальная почечная недостаточность. При её развитии необходима заместительная почечная терапия - диализ и трансплантация почки.[6]

Клинический случай: Пациент А, 28 л, поступила в Городской ревматологический центр с жалобами на головные боли, кашель с мокротой с геморрагическим компонентом, боли во всех суставах, задержку мочи, отеки в нижних конечностях, повышение АД до 240/100 мм. рт.ст, общую слабость, подташнивание, снижение зрения, одышку при умеренной физической нагрузке, ноющие боли в области поясницы.

Из анамнеза заболевания: Считает себя больной с 25.04.2012 года, когда во время беременности (20-21 неделя) впервые появились отеки на ногах, боли в суставах, была госпитализирована в областную больницу с диагнозом «Антенатальная гибель плода, илиофеморальный тромбоз нижних конечностей. Анемия 2 степени», произведена операция выскабливание полости матки. После чего появились высыпания на лице, боли в суставах, отеки нижних конечностей, проявления полисерозита. Обращалась к народным целителям, без эффекта. В 2013 году консультирована ревматологом, был выставлен диагноз «Системная красная волчанка, хроническое течение, активность 2 степени, с поражением кожи, сосудов, суставов, почек, анемия, тромбоцитопения», рекомендовано: преднизолон в сочетании с циклофосфаном, НПВП, кардиометаболики, антибиотики. После лечения положительная динамика. Неоднократно получала стационарное лечение в условиях Городского ревматологического центра. В качестве базисного препарата назначали плаквенил. Стационарное лечение с 26.0205.03.2015г в анализах СОЭ 37 мм/час, Нв 88г/л, получала ГКС, циклофосфан, в качестве базисного препарата рекомендовано плаквенил 400мг, ГКС 24мг, выписана с улучшением. Прием плаквенила отменили из-за снижения зрения.

29.07.2015г. консультирована ревматологом, заключение «Системная красная волчанка, хроническое течение, активность 2 степени, с поражением слизистых, суставов, сердца (кардит). Илеофеморальный тромбоз глубоких вен. Беременность 4 недели», противопоказаний к вынашиванию беременности нет.

С 10.08.2015г по 20.08.2015г получала лечение в д/з ГРЦ с диагнозом «СКВ, Беременность 7-8 недель», абсолютных противопоказаний к вынашиванию беременности нет, учитывая анамнез пациентки (2 замершие беременности, илеофеморальный тромбоз), взяты анализы на анти- кардиолипин IgG 2,7 Ед/мл (отр), анфосфолипидный скрининг отрицательно, выставлен диагноз

антифосфолипидный синдром, после получения результатов на антифосфолипидный синдром консультация ревматолога.

В 2016г родоразрешение: путем кесарева сечения. Постоянно принимала метипред 8мг, затем после родов пациент самостоятельно резко прекратила прием ГКС и не посещала консультации ревматолога.

С июля 2017г отмечает ухудшение состояние в виде повышения Т тела, одышку при физической нагрузке, выраженную слабость, отеки на ногах. С 06.06.по 12.06.2017г была госпитализирована в центральную районную больницу с диагнозом «Правосторонняя нижнедолевая пеневмония», проводилась антибактериальная терапия, без положительного эффекта. 13.07.2017 г обратилась в ТОО «Ревматология аурулары», в тяжелом состоянии госпитализирована; в стационаре проводилась пульс терапия ГКС 500, Циклофосфан 800 мг, при выписке рекомендовано метипред 40мг, ЦФ 200мг, пациент самостоятельно прекратила все назначеннные препараты, в связи с чем состояние вновь ухудшилось. С 14.08. по 21.08.2017 стационарное лечение в ТОО «Ревматология ауралары» с диагнозом «СКВ, хроническое течение, акт 3 ст, полисерозит (плеврит, перикардит, асцит) с поражением кожи (эритема на лице), сосудов (ливедо васкулит, геморрагические высыпания на н/к),

суставов(полиартралгия), сердца (кардит, недостаточность МК и АК), легких (пневмонит ДН2), почек (люпус нефрит нефротический синдром ХБП 4), РЭС, аутоиммунная анемия, АТ к ДНК позитив», получала пульс терапию циклофосфан 1600мг, ГКС.

16.08.2017г получала ГИБП (Мабтера 500мг) 2 раза, при выписке рекомендовано метипред 32 мг, циклофосфан 800 мг в месяц. На фоне проведенной терапии отмечает улучшение состояние.

Далее пациентка самостоятельно, не придерживаясь схемы, снизила дозу метипреда до 16 мг, после чего появились: повышение АД до 200/100мм.ртст., отеки на нижних конечностях, слабость.

  1. консультирована нефрологом, рекомендовано метипред 250мг, ЦФ 800мг, антигипертензивная терапия. Пациент рекомендации врача не выполняла.
  2. вызвала бригаду СМП, доставлена в ЦРБ,госпитализирована с диагнозом «Люпус-нефрит, нефротический синдром.», выписана по настоянию пациентки.

С 01.12.2017г отмечает ухудшение состояния, усилились симптомы нефротического синдрома, олигоурия, явления сердечной и легочной недостаточности., в 13.12.2017г пациентка была консультирована ревматологом ГРЦ рекомендованао метиперд 32 мг, и госпитализация в ГРЦ в хозрасчетное отделение, пациентка на госпитализацию не явилась.

05.01.2017г пациентка обратилась в ГРЦ в тяжелом состоянии (АД 260/100 мм. рт. ст. креатинин 357 мкмоль/л, одышка) учитывая тяжесть состояния была госпитализирована в ГРЦ.

Anamnesis vitae: туберкулез, венерические заболевания, гемотрансфузии, вирусный гепатит - отрицает. Наследственность не отягощена. Травмы, переломы отрицает. Операции апендоэктомия 2009г Хронические заболевания: отрицает. Илеофеморальный тромбоз

глубоких вен 2012г. Гинекологический анамнез: Беременностей 3, замершая беременность - 2 (2012г.), роды -2016г путем кесарева сечения, менструальный цикл регулярный, последний 29.12.2017г. .Аллергоанамнез: не отягощен.

STATUS PRAESENS: Состояние: тяжелое, за счет активности основного заболевания. Сознание: ясное, адекватна. Положение: активное, передвигается самостоятельно. Рост 164, вес 54 кг. ИМТ 20,1 Телосложение: нормостеническое, удовлетворительного питания. Кожные покровы и видимые слизистые: бледно розовые, эритмематозные высыпания на лице. Периферические лимфоузлы не увеличены.

Пастозность нижних конечностей.

КОСТНО-СУСТАВНАЯ СИСТЕМА: Видимой деформации суставов нет. Припухлости над суставами нет. Движение в полном объеме. Скелетная мускулатура: без атрофии.

СИСТЕМА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ: Дыхание свободное. Грудная клетка обычной формы, Перкуторно: легочный звук по всем полям. Аускультативно: дыхание жестковатое, ослаблено в н/о Хрипы: нет. ЧДД 17 в минуту.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА: Сосуды шеи без особенностей. Область сердца визуально не изменена. Верхушечный толчок в 5 межреберье. Границы относительной сердечной тупости: правая по правому краю грудины; верхняя в 3 межреберье; левая на по СКЛ слева. Аускультативно тоны сердца умеренно приглушены, легкий систолический шум над легочной артерией. ритм правильный, ЧСС 72 ударов в минуту. PS - 72 в минуту. АД 140/90 мм.рт.ст.

СИСТЕМА ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ: Язык суховат, обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезненный. Печень: у края реберной дуги, безболезненна. Размеры по Курлову 9 см, 8см,7 см. Селезенка не пальпируется. Симптомы раздражения брюшины (-). Стул регулярный, оформленный. СИСТЕМА ОРГАНОВ МОЧЕВЫВЕДЕНИЯ: Симптом поколачивания положительный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное.

Результаты обследования в стационаре.

  1. КЩС от 17.01.2018 (артериальная кровь) рН 7,318, рСО2 22,6, рО2 - 131, калий 6,2, натрий 133 ммоль/л, кальций 1,22, glu 6,5 ммоль/л, lac 1,4 ммоль/л, cBase -13,7.
  2. КЩС от 19.01.2018 (венозная кровь) рН 7,393, рСО2 33,9, рО2 - 37,9, калий 4,8, натрий 138 ммоль/л, кальций 1,16, glu 4,8 ммоль/л, lac 1,7 ммоль/л, cBase -3,9
  3. Коагулограмма от 12.01.2018 АПТВ 53 сек, ПТВ 18,4 сек, ПТИ 77%, МНО 1,2.
  4. Коагулограмма от 26.01.2018, ПТВ 13,6 сек, ПТИ 89%, МНО
  5. 1, АЧТВ 43 сек.
  6. Д димер от 17.01.2018 - 986
  7. Гликемический профиль от 15.01.2018 08.00 - 6,4 ммоль/л,
  8. 00 - 10,1 ммоль/л, 15,00 - 9,0 ммоль/л
  9. Группа крови 1 (первая), резус фактор положит от 12.01.2018
  10. Иммунодиагнстика от 12.01.2018 антитела к гликопротеину - 1,8 Ед/мл, кардиолипину - 1,7 ЕД/мл - отриц, ANA отриц (0,8), ДНК 2-х цепочн 6,9 МЕ/мл (отриц) Инструментальные.
  11. ЭКГ от 25.01.2018 РС с ЧСС 63 в 1 мин, Нормальное положение ЭОС. Дистрофические изменения в миокарде.
  12. УЗДГ сосудов верхних и нижних конечностей от 17.01.2018 Вены н/конечностей проходимы, В просвете v.cubitalismediana слева тромбомассы, без признаков. Заключение: тромбоз v.cubitalismedianaслева.
  13. УЗДГ сосудов в/х и нижних конечностей от 22.01.2018 Тромбоз общей бедренной вены, поверхностной вены бедра, глубокой вены бедра, подклапаной вены бедра справа. Верхние конечности: с обеих сторон вены проходимы.
  14. ЭХО КГ 08.01.2017г Аорта не изменена . полости сердца не расширены. Зон гипокинеза не выявлена. Сократительная функция ЛЖ и ФЖ удовлетварительная. Незначительная легочная гипертензия 32 мм. рт.ст
  15. ЭхоКГ от 15.01.2018 СДЛА 24 мм.рт.ст, ФВ 56%, Аорта не изменена, МК уплотнена. Расширение левого предсердия. Зон гипокинезии не выявлено. Сократительная функция ЛЖ и ФВ нижняя граница нормы. Регургитация на МК 1 степени.
  16. УЗИ ОБП, ОМТ, плевральных полостей от 15.01.2018

Умеренные диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы. Выраженные диффузные изменения паренхимы почек. Эхо картина нефропатиии. Свободная жидкость в брюшной полости не выявлена, в малом тазу в количестве 60 мм, в плевральных полостях в незначительном количестве.

  1. УЗИ плевральных полостей, брюшной полости и полости малого таза от 18.01.2018 Определяется свободная жидкость - в плевральной полости справа 20мм, слева 40мм, в брюшной полости в под селезенкой толщиной ~0,2см, в полости малого таза ~ 280мл, закл: Выпот в плевральных полостях. Свободная жидкость в брюшной полости в незначительном количестве в полости малого таза в средней количестве.
  2. Рентген ОГК 06.01.2018г определяется инфильтративные тени в в/д и н/д правого легкого, не исключается ТЭЛА, осложненное инфарктнойпневмонией. 2х сторонняя нижнедолеая застойная пневмония, синусы свободны. Сердце: увеличение в обьеме, влево.
  3. КТ легких 8.01.2018г Признаки легочной гипертензии. Инфильтративно- интерстициальные изменения в легких, более соответствуют застойным изменениям легких . Экссудативный перикардит.
  4. Рентгенография ОГК от 18.01.2018 признаки 2-х сторонней нижнедолевой застойной пневмонии в стадии неполного разрешения тень, сердца увеличена в объеме, влево.

Консультация специалистов:

  1. Консультация нефролога 10.01.2018г СКВ , хроническая течение( люпус нефрит, ХБП. Гиперазотемия из-за активации нефрита, вторичная анемия).рекомендовано продолжить патогенетическую, антигипертензвн терапию, рекомормон 2000МЕ х 3 раза в неделю п/к (целевой уровень НВ 110г/л,), При сохраненнии гиперазотемии + анемии + креатинин 300, калий 6 ЗПТ ЧД показан. Мониторинг ОАМ, КЩС, БАК, ОАК, АД и диуреза. Лечебный плазмаферез + эндоксан по схеме согласовать с ревматологом.
  2. Консультация нефролога от 17.01.2018 Д/з Острое повреждение почек, ренальная стадия 1 по RIFLE олигурия. Рекомендовано: 1. Адсорбикс по 1 капс х 3 раза 10 дней 2. Нефролес по 1 ч.л х 3 раза в день 7-10 дней. 3. Контроль диуреза и АД, 4. Повторить КЩС. 5. Контроль Б/х анализ крови, коагулограмма, 5. Наблюдение нефролога.
  3. Консультация нефролога в динамике от 18.01.2018 рекомендовано проведения ЗПТ гемодиализ
  4. Консультация нефролога от 23.01.2018 рекомендовано: Уменьшать дозу фуросемида 2. Адсорбекс по 1 капс х 3 раза
  5. Контроль диуреза, АД 4. Контроль КЩС, Б/х анализ крови
  6. Коррекция анемии.
  7. Консультация ангиохирурга от 22.01.2018 Д/з

Посттромбофлебическая болезнь правой нижней конечности, отечно-болевая форма. Острый ретромбоз глубоких вен правой нижней конечности?

Постинъекционный тромбофлебит подкожных вен левой верхней конечности.

  1. Консультация кардиолога 09.01.2018г СКВ, хр течение, активность 3 ст с поражением кожи, сосудов, суставов, сердца (кардит), Почек (ХБП 4ст, симптоматическая гипертензия) рекомендовано - короним 10 мг утром, физиотенз 0,2 вечером, бритомар 10мг утром, контроль электролитов, коагулограмма.
  2. Консультация фтизиатра 9.01.20118г Данных за активный туберкулез легких нет
  3. Консультация офтальмолога 09.01.2018г На момент осмотра без острой патологии

Клинический диагноз: Системная красная волчанка, хроническое течение, активность высокой степени (SLEDAI 20б.), с поражением кожи и придатков кожи (эритема на скулах, хейлит, диффузная алопеция), суставов (полиартралгия НФС 0), сосудов (ладонный капиллярит), сердца (кардит, ХСН2А ФК2), легких (пневмонит, легочная гипертензия 1 ст, ДН 2) почек (нефрит с нефротическим синдромом, ХБП 4 (СКФ 22,9 мл/мин/1,73 кв.м) симптоматическая артериальная гипертензия), полисерозит, гематологические нарушения (аутоиммунная анемия, лейкопения, тромбоцитопения). Вторичный антифосфолипидный синдром

Осложнение: Острое повреждение почек, ренальная стадия 1 по RIFLE, олигурия.

Сопутствующий: Посттромбофлебитическая болезнь правой нижней конечности, отечно-болевая форма. Постинъекционный тромбофлебит подкожных вен левой верхней конечности.

Проведено лечение:Индукционная терапия ремиссии: пульс-терапия ГКС, метилпреднизолон 1000 мг (суммарно до 4000 мг), далее поддерживающая терапия ГКС 48 мг в сутки, циклофосфан 1000 мг, иммуноглобулин человеческий, стимулятор лейкопоэза (филграстим, по схеме), эритропоэза (рекормон), диуретики. Антигипертензивная , дезагрегантная, антибактериальная терапия.

Несмотря, на проводимую индукционную терапию, у пациентки в динамике отмечалось: нарастание креатинина, мочевины, гиперкалиемия, при сохраненной мочевыделительной функции почек на фоне стимуляции диуреза. При повторной консультации нефролога, по жизненным показаниям, с целью органопротекции рекомендовано провести ЗПТ (гемодиализ). В условиях отделения гемодиализа пациентке проведено ЗПТ- гемодиализ 17.01.2018, 18.01.2018. Во время установки катетера для проведения гемодиализа, отмечались технические трудности, обусловленные посттромбофлебитическим синдромом на фоне вторичного АФС. С помощью сонографии сосудов удалось установить катетер для диализа. Процедуру перенесла удовлетворительно.

Обсуждение: Проведена комплексная патогенетическая терапия: ГКС, циклофосфан, иммуноглобулин (по схеме), стимулятор лейкопоэза (филграстим, по схеме). На фоне терапии отмечалась положительная динамика: самочувствие улучшилось, стабилизировалось АД на уровне 130-140/90 мм.рт.ст, регрессировали проявления полисерозита. Отмечалась позитивная лабораторная динамика: снижения СОЭ с 37 до 15 мм/ч, уменьшение количества креатинина, мочевины и калия в крови, цитопенический синдром аутоиммунного генеза сохранялся, но не прогрессировал. Динамика лабораторных показателей наглядно отражена в таблицах (см. ниже).

ОАК

 

Нв

эритр

лейк

тромб

п/я

с/я

моноц

лимф

СОЭ

в начале терапии

73

2.3

1,3

70

-

78

6

9

37

при выписке

84

2,6

5.1

148

2

83

6

7

15

через 2 мес

92

2,69

6,4

168

-

-

4

-

12

 

общ.белок

мочевина

креатинин

глюкоза

калий

в начале терапии

38

44

476

5,7

6,5

при выписке

37

25,6

281

4,5

5,1

через 2 мес

54

22,4

268

4,4

4,8

Б/х анализ крови

 

уд.вес

белок

эритр

лейк

суточная протеинурия

в начале терапии

1021

1,53

35-42

6-8

1,56

при выписке

1020

1,13

10-19

5-6

1,23

через 2 мес

1015

1,10

10-14

3-2

1,15

Выводы: В клинической практике лечение пациентов с СКВ представляет собой сложную задачу и требует четкого взаимодействия между врачами разных специальностей. Основные проблемы связаны с вовлечением жизненно важных органов и степенью их поражения, что, в свою очередь, влияет на выбор терапии и исход СКВ. Немаловажное значение имеет приверженность к терапии самого пациента и его ответственность за свое здоровье. Данный клинический случай это продемонстрировал. На сегодняшний день, терапия пациентов с СКВ совершенствуется, и в реальной клинической практике приводит к благоприятному исходу.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Т.Н. Краснова Поражение почек при системной красной волчанке: современные представления о патогенезе, клинике, подходы к лечению // Совpeменная ревматология. – 2008. - №3. – С. 88-97.
  2. Козловская Н.Л., Захарова Е.В. Системная красная волчанка // Нефрология. Национальное руководство краткое издание. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. – С. 269-287.
  3. Козловская Н.Л., Моисеев С.В., Новиков П.И. Лечение волчаночного нефрита: новые рекомендации EULAR/ERA-EDTA. // Клиническая фармакология и терапия. – 2013. - №22(1). – С. 62-68.
  4. Захарова Е.В. Совместные рекомендации Европейской лиги по борьбе с ревматизмом и Европейской почечной ассоциации- Европейской ассоциации диализа и трансплантации по ведению волчаночного нефрита у взрослых и детей // Нефрология и диализ. – 2012. - Т.14, №4. – С. 206- 222.
  5. Bertsias GK1, Tektonidou M, Amoura Z, et all. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis // Ann Rheum Dis. – 2012. - №71(11). – Р. 1771-1782. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201940
  6. Weening JJ1, D'Agati VD, Schwartz MM, et all. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited // J Am Soc Nephrol. – 2004. - №15(2). – Р. 241-250.
  7. Appel GB1, Contreras G, Dooley MA, et all. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis // J Am Soc Nephrol. – 2009. - №20(5). – Р. 1103-1112.
  8. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et all. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of lowdose versus high-dose intravenous cyclophosphamide // Arthritis Rheum. – 2002. - №46(8). – Р. 2121-2131.
  9. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et all. The 10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high- dose intravenous cyclophosphamide // Ann Rheum Dis. – 2010. - №69(1). – Р. 61-64.
Год: 2018
Город: Алматы
Категория: Медицина