К проблеме персонализированной фармакотерапии на основе фармакогенетических исследований в Республике Казахстан

Проблема эффективной и безопасной фармакотерапии в мире актуализируется в связи с ростом количества лекарственных средств (ЛС).

В настоящее время врачи-клиницисты постоянно сталкиваются в своей повседневной практике с проблемами, связанными с лечением больных, выбором наиболее безопасного и эффективного ЛС, подбором доз, учетом совместимости и взаимодействия с другими ЛС, профилактикой нежелательных побочных реакций, коррекцией при их возникновении.

Достижениями прошлого века нельзя не признать разработку стандартов и клинических рекомендаций для лечения больных, основанных на принципах доказательной медицины и результатах клинических исследований, но при таком подходе не учитывались индивидуальные особенности больного, которые влияют на исход фармакотерапии.

Результаты зарубежных научных исследований *1,2,3,4,5,6+ доказали, что на обычную стандартную дозу ЛС больные дают разный фармакологический ответ: у одних концентрация ЛС в крови завышена, что приводит к развитию побочных реакций; у других - занижена, и лечение становится неэффективным; у третьих - возникает парадоксальная реакция, которая может привести к летальному исходу. По данным ВОЗ (2009г) эффективность лечения больных, в среднем составляет только 60%. В США от неправильного применения лекарств в год умирают до 100000 человек, что занимает 6-е место среди причин смертности, регистрируются более 2 млн. нежелательных лекарственных реакций (НЛР), экономический ущерб возрос с 76,6 (1997) до 177,4 млрд. долларов (2001) *6+. Специальные исследования *8,9,10+. показали, что имеются большие различия в индивидуальной чувствительности людей к лекарствам: так к бутадиону разница доходила до 7 раз, к дикумарину - до 13 раз, к антипирину до 5 раз. Логично, что у разных больных имеются свои индивидуальные, т.е. персонализированные особенности своего организма, что вызывает разный фармакологический ответ на ЛС.

В различных по национальной принадлежности популяциях людей результаты фармакогенетических исследований отличаются, например в работе профессора Ю.Н Чернова показано, что частоты клинически значимых аллельных вариантов генов системы биотрансформации у русских сопоставимы с частотами представителей других европейских стран, но у чукчей, проживающих на крайнем Севере, эти частоты были выше. Генетические особенности человека, влияющие на фармакологический ответ, определяются при проведении фармакогенетического тестирования [11,12].

В странах Евросоюза фармакогенетические исследования получили поддержку. Это нашло отражение в документе «25 рекомендаций по этическим, юридическим и социальным последствиям генетического тестирования». В этих рекомендациях подчеркивается необходимость государственной поддержки для активного внедрения фармакогенетического тестирования в клиническую практику. Фармакогенетический тест это выявление конкретных генотипов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа *12+ . В России вышел приказ Минздрава №494 (2003г) «О совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов», где рекомендуется организовать специальные лаборатории фармакогенетики, результаты исследований которых должны использовать клиницисты для персонализированного подхода к выбору ЛС и его режима дозирования. Позже вышел приказ №1022 (2010г) «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «клиническая фармакология» по направлению пациента на консультацию к клиническому фармакологу при подозрении на наличие и/или выявление фармакогенетических особенностей пациента». В России

в течение нескольких десятков лет проведено множество фармакогенетических исследований, результаты которых отражены в многочисленных монографиях, периодической печати, рекомендациях *13,14,15+. Главными специалистами в области прикладного применения фармакогенетического тестирования должны быть клинические фармакологи, необходимо вооружить врачей знаниями по фармакогенетике, наладить обучение персонала фармакогенетических лабораторий. В России вопросами фармакогенетики занимаются на кафедре клинической фармакологии Первого Московского медицинского университета им. И.М.Сеченова профессор Сычев Д.А под руководством академика Кукеса В.Г.

Существует пока единственная кафедра фармакогенетики в Российском Государственном медицинском университете, что считается недостаточной, т.к. при опросе студентов 6 курса лечебного факультета только 21% дали правильное определение фармакогенетики *11+.

В России теория фармакогенетики начинает соединяться с практикой, но и там редко можно встретить специалиста фармакогенетика в обычных поликлиниках, как и у нас клинического фармаколога.

Вопросы клинической фармакогенетики постоянно обсуждаются на всех крупных медицинских симпозиумах, а в 2005 г на Всемирном экономическом форуме в Давосе был организован семинар по персонализированной медицине *19+.

Имеются разные определения фармакогенетики. Термин «фармакогенетика» впервые предложил Фогель в 1959 г. Клиническая фармакогенетика - раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий влияние или взаимодействие генетических факторов организма с ЛС *13,15,16,17,18+. Генетические факторы - это полиморфные участки генов белков, участвующих в формировании фармакологического ответа на ЛС. Более 95% всех имеющихся ЛС на рынке воздействует именно на белки. Изменения в участках генов могут влиять на синтез белков: отсутствие синтеза, снижение или повышение качества и количества синтеза белка. Эти изменения в генах называются полиморфизмами или аллельными вариантами, которые могут повлиять на фармакологический ответ, т.е. на эффективность и безопасность ЛС. Выявление их проводится фармакологическими тестами, что является основой индивидуальной персонализированной (персонифицированной) фармакотерапии *6+.

По последним научным данным количество генов, кодирующих белки, в геноме человека более 20000. На расшифровку генома человека понадобилось примерно 10 лет, в 2000 году была выпущена первая книга «Геном человека и гены предрасположенности». Френсис Коллинз (США) являлся руководителем программы «Геном человека». В 2003 году он отметил, что «почти все медицинские назначения будут учитывать наши генетические особенности» *19+.

Фармакогенетика сравнительно молодая наука и на практике еще широко не применяется. В настоящее время изучено несколько десятков генов и связанных с ними лекарств, а ЛС намного больше, причем, разные ЛС часто метаболизируются через одни и те же гены, а в мире не существуют и двух человек с одинаковыми участками генов, На сегодняшний день основными сферами применения фармакогенетики являются препараты для сердечно-сосудистых заболеваний, раковых и небольшое количество противовирусных препаратов при бронхообструктивных заболеваниях, при сепсисе и нестрероидных противовоспалительных препаратов.

Последнее десятилетие в мире клиническими фармакологами обсуждается вопрос о том, нужен ли генетический паспорт, где отражались бы индивидуальные генетические особенности человека, т.е. индивидуальная база ДНК-данных по предрасположенности к тем или иным наследственным или другим заболеваниям. В мире годом рождения генетического паспорта считается 1997 год, когда впервые прозвучал этот термин. В России В.С.Баранов впервые создал прообраз генетических паспортов *18+. Исследования ученых всего мира в скором будущем приведут к решению трех основных задач персонализированной фармакотерапии: выбор конкретного препарата для конкретного больного, установление эффективности и безопасной дозы и отсутствие нежелательных лекарственных реакций на основе фармакогенетического анализа

В настоящее время появились перспективы использования фармакогенетики для персонализированного выбора конкретного ЛС в конкретной дозе конкретному больному, с применением метода молекулярной генетики - метода полимеразной цепной реакции. Известно, что примерно 50 % появившихся нежелательных лекарственных реакций зависит именно от генетических особенностей больных, которые передаются из поколения в поколение *19+.

В Казахстане пока нет научных разработок с доказательной базой по персонализированной фармакотерапии на основе фармакогенетических исследований. В КазНМУ имени С.Д. Асфендиярова ректор Аканов А.А уделяет большое внимание по внедрению инновационных методов не только в образовательный процесс, но и в научные исследования по оптимизации оказания медицинской помощи населению нашей республики. В университете при научно-исследовательском институте фундаментальной и прикладной медицины имени Б. Атчабарова организована и оснащена современным оборудованием геномная лаборатория для генетических исследований, что явилось фундаментом для реализации научных проектов по персонализированной фармакотерапии на основе фармакогенетических исследований сотрудниками кафедры клинической фармакологии, ЛФК и физиотерапии под нашим руководством.

Таким образом, для лечения больных при составлении региональных формуляров обязательно должны учитываться результаты фармакогенетических исследований с учетом различных по национальной принадлежности популяций, для уверенности врачей в безопасности и эффективности лекарств. Будущее принадлежит применению ЛС на основе фармакогенетического тестирования для индивидуализации его режима дозирования, т.е. персонализированной фармакотерапии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Arnett DK, Davis BR, Ford CE, Boerwinkle E, Leiendecker -Foster C, Miller MB, Black H, Eckfeldt. Pharmacogenetic association of the angiotensin- converting enzyme insertion /deletion polymorphism on blood pressure and cardiovascular risk in relation to antihypertensive treatment: the Genetics of Hypertension - Associated Treatment (GenHAT) study . Circulation . - 2005 Jun 28 . - 111(25):3374-83.
2. Evans WE , McLeod HL. Pharmacogenomics - drug disposition , drug targets, and side effects. N Engl J Med . - 2003 Feb 6. - 348(6):538-49.
3. Huang SM. Effect of pharmacogenetics and drug-drug interactions on exposure response: what needs to be done. http://www.fda.gov/cder/genjmics/presentations.htm.
4. Kirchheiner J, Fuhr U , Brockmoller J. Pharmacogenetics - based therapeutic recommendations - ready for clinical practice? Nat Rev Drug Discov. - 2005 Aug. - 4(8):639 - 47 .
5. Lindpaintner K. Pharmacogenetics and pharmacogenomics . Methods Mol Med. - 2004. - 108:235-60.
6. Tang C , Shou M, Rushmore TH, Mei Q, Sandhu P, Woolf EJ. In vitro metabolism of celecoxib , a cyclooxygenase - 2 inhibitor , by allelic variant forms of human liver microsomal cytochrome P4502C9:correlation with CYP2C9 genotype and vivo pharmacokinetics Pharmacogenetics. - 2001. - 11:223-235
7. Van der Bol J.M., Mathijssen R.H., Creemers G.J., Planting A.S, Loos W.J., Wemer E.A., Friberg L.E., Sparreboom A., de Jong F.A CYP3A4 phenotype-based dosing algoritm for individualized treatment of irinotecan. Clin Cancer Res. - 2010.- jan;16 (2). - P. 736-742
8. Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику . - М.:Медицина, 1984. - 160с.
9. Ляхович В.В., Вавилин В.А. , Гришанова А.Ю. и др. Фармакогенетика и современная медицина // Вестник РАМН. - 2004. - №10 . - C.40-45.
10. Полякова Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы // Аптека. - 2006. -№5 (526).
11. Сычев Д.А. Клиническая фармакогенетика . В кн. Клиническая фармакология под ред. Кукеса В.Г. - М.: ГЭОТАР-МЕД , 2004. - С. 154-167.
12. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Стасяк Е.В. и др. Полиморфизм гена CYP2C9: клинико- фармакологические аспекты.// Медицинская генетика. -2005. - №3- C.98-102.
13. Скакун Н.П. Основы фармакогенетики . - Киев : Здоровье, 1976. - 259 c.
14. Бочков Н.П. Генетические подходы к оценке безопасности и эффективности лекарственных средств .Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2002. - №2. - C.4-6.
15. Кудрин А.Н., Скакун Н.П., Шендевецкий В.И. и др. Основные достижения и задачи фармакогенетики .//Фармация . - 1976. -№ 25 (1). - C. 82-86.
16. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. - М.:Медицина, 1981. - 344 с.
17. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств : клинико-фармакологические аспекты . - М.:Реафарм, 2004. - C. 113120.
18. Кукес В.Г. , Раменская Г.В., Кучумов Р.С и др. Значение генотипирования полиморфных «медленных» аллелей цитохрома Р-450 2D6 для индивидуализированной оценки фармакокинетики амитриптилина в московской популяции. //Клинические исследования лекарственных средств, в России. - 2002. - №3-4 - C.40-46.
19. Samari N.J., Tomaszewski M., Schunkert H. The personal genome - the future of personalized medicine? Lancet 2010. - May. - 375 (9725). - P. 1497-1498