Возможности современной антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий и ишемическим инсультом

Риск развития ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией преДсерДий (ФП) составляет 15% в гоД, причем риск повышается Даже при асимптомной ФП. Процент инсультов, связанных с аритмией, в обшей когорте причин инсультов от 7До 37%, и он заметно повышается в пожилом возрасте.

Актуальность: Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной аритмией в клинической практике, составляя примерно треть госпитализаций по поводу нарушений ритма сердца [1,2]. Частота встречаемости её в общей популяции составляет 1-2%; и этот показатель, вероятно, увеличится в ближайшие 50 лет [3,4].

ФП ассоциируется с увеличением риска смерти, инсульта и других тромбоэмболических осложнений (ТЭО), ухудшением качества жизни, снижением переносимости физической нагрузки и дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Смертность у больных с ФП увеличивается вдвое независимо от других известных предикторов смерти [1,5,6,7].

Риск развития ишемического инсульта у пациентов с ФП составляет 15% в год, причем риск повышается даже при асимптомной ФП. [1,5,8,9]. Процент инсультов, связанных с аритмией, в обшей когорте причин инсультов от 7до 37%, и он заметно повышается в пожилом возрасте. Известно, что у каждого четвертого пациента с мерцательной аритмией выявляются признаки перенесенного ОНМК при МРТ. Соответственно существует и «обратная» связь между данными заболеваниями. Так, встречаемость фибрилляции предсердий у больных с криптогенным инсультом от 8 до 12%. В связи с этим, всем пациентам с ОНМК рекомендуется суточное мониторирование ЭКГ.

Причиной тромбоэмболических осложнений при ФП без поражения клапанного аппарата сердца в большинстве случаев является тромбоз левого предсердия, а чаще его ушка [10-12].

Стратификация риска ТЭО, безусловно, может помочь облегчить бремя ФП, связанное с тромбоэмболиями [13]. Идентификация клинических факторов, ассоциированных с риском инсульта, привела к разработке различных шкал по оценке вероятности его развития. Наиболее простой и адаптированной к реальной жизни представляется шкала CHADS2 [13], в основе которой лежит балльная оценка факторов риска у больных с неклапанной ФП. Эту шкалу рекомендуется использовать для первоначальной оценки риска инсульта у больного с неклапанной ФП [5]. В 2010 году шкала CHADS2 подверглась модификации, в неё добавился ряд новых факторов риска возникновения инсульта. Новая шкала оценки риска возникновения инсульта получила название CHA2DS2VASc [1]. CHA2DS2VASс представляет собой англоязычную аббревиатуру факторов риска развития инсульта: инсульт/ транзиторная ишемическая атака (ТИА) /системные тромбоэмболии в анамнезе, сердечная недостаточность, артериальная гипертония, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, инсульт, сосудистое заболевание, возраст 65-74 лет и женский пол. Согласно этой шкале, в 2 балла оцениваются: перенесенный инсульт/ТИА и возраст ≥75 лет. Остальные факторы риска - возраст 65-74 года, артериальная гипертония, сахарный диабет, сердечная недостаточность, наличие сосудистого заболевания (перенесенный инфаркт миокарда, наличие атеросклеротических бляшек в аорте, заболевание периферических артерий, включая реваскуляризацию, ампутацию или ангиографические признаки стенозирования артерий), женский пол - оцениваются в один балл каждый.

Шкалу CHA2DS2VASc рекомендуется использовать с целью углублённого поиска факторов риска у пациентов с величиной индекса CHADS2, составляющей от 0 до 1 балла [1,5].

Цель исследования: изучить возможности современной антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий и ишемическим инсультом.

Задачи исследования: провести литературный обзор по материалу и установить ранние диагностические критерии и внести алгоритмы диагностики по значимости диагностических предвестников.

Материалы и методы: Многочисленные клинические исследования (AFASAK; SPAF I; CAFA; EAFT; BAATAF и другие) убедительно подтвердили эффективность антитромботической терапии у больных с ФП [4-5]. Среди антитромботических препаратов для профилактики ТЭО за годы наблюдений применялись антиагреганты и антикоагулянты. Среди антиагрегантов наиболее изучено применение ацетилсалициловой кислоты в различных дозировках от 50 до 1300 мг/сутки в виде монотерапии [2]. В 8 рандомизированных исследованиях с общим количеством пациентов 4876 оценивали профилактический эффект антитромбоцитарной терапии, главным образом АСК по сравнению с плацебо, по предупреждению тромбоэмболий у больных с ФП [10]. Наиболее благоприятный результат зарегистрирован в исследовании SPAF-I, согласно которому риск инсульта на фоне лечения АСК в дозе 325 мг/сут снижался по сравнению с плацебо на 42% [9]. Степень снижения риска в разных клинических группах существенно отличалась (94% среди пациентов, подходящих для терапии варфарином, и всего лишь 9% среди больных, для которых лечение варфарином было неприемлемо). Кроме того, АСК оказалась менее эффективной у лиц старше 75 лет и не предупреждала тяжелые или рецидивирующие инсульты [5].

Среди антикоагулянтов непрямого действия для профилактики ТЭО использовались: монокумарины (варфарин, синкумар), дикумарины (дикумарин, неодикумарин), индандионы (фенилин), В клинической практике до настоящего времени применяются варфарин и фенилин. Препараты из группы дикумаринов и циклокумаринов практически не используются.

Результаты и их обсуждение: В течение последних 10-15 лет зарегистрировано довольно много новых антитромботических средств: антиагреганты (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa), ингибиторы Ха-фактора (фондапаринукс, идрапаринукс, ривароксабан, апиксабан), прямые (селективные) ингибиторы тромбина (бивалирудин, дабигатран, аргатробан). Ряд молекул находится на стадиях клинических исследований (отамиксабан, дротрекодин альфа, тифакодин, эндоксабан, TTP889, LY517717, YM150, DU-176b, PRT-054021).

Активное применение антикоагулянтов непрямого действия для профилактики ТЭО у пациентов с ФП закономерно создаёт ещё одну проблему - геморрагические осложнения! При их назначении должен быть очень четко соблюден принцип безопасности лечения для пациента: необходим жесткий клинический и в ряде случаев лабораторный контроль.

Перед началом антикоагулянтной терапии также необходимо оценить риск кровотечений. Европейские эксперты предлагают использовать индекс HAS-BLED [5], который включает оценку следующих показателей - артериальная гипертензия, нарушение структуры печени и почек, инсульт, кровотечение в анамнезе, лабильное МНО, возраст старше 65 лет, прием некоторых лекарственных препаратов и алкоголя. Значение индекса ≥3 указывает на высокий риск кровотечения и требует особой осторожности и внимания при назначении любого антитромботического препарата.

Немаловажным остается вопрос о сроках начала проведения антикоагулянтной терапии при ОНМК для предотвращения рецидивирования ишемического инсульта. Индивидуальные характеристики пациента, такие как, показания к антикоагуляции, объем ишемического инсульта, возраст, проведение реперфузионного лечения, характеристики антикоагулянта, могут влиять на решение о том, когда начинать антикоагулянтную терапию[11]. Исходя из этого, подразумевается, что начинать этот вид лечения можно даже в первые дни после ОНМК.

Интерес к новым препаратам, влияющим на систему гемостаза, возрастает, а динамика регистрации новых показаний диктует регулярный пересмотр рекомендаций, касающихся различных аспектов антитромботической терапии.

Анализ эффективности и безопасности основных лекарственных средств, применявшихся ранее и появившихся относительно недавно с целью профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий.

Варфарин - пероральный антикоагулянт непрямого действия, подавляет витамин K-зависимый синтез биологически активных форм кальций-зависимых факторов свёртывания крови II, VII, IX и X, а также белки С, S и Z в печени. В терапевтических дозах варфарин уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50% и снижает их биологическую активность. Препарат принимают однократно после еды, желательно в одно и то же время (17-19 час). Доза варфарина подбирается под контролем МНО. Оптимальные пределы МНО, которые должны быть достигнуты в ходе лечения непрямыми антикоагулянтами при неклапанной ФП составляет 2,0-3,0. Среди антитромботической терапии для профилактики ТЭО варфарин является наиболее часто назначаемым препаратом. Количество его назначений за последние 6 лет увеличилось на 45%. Такое несомненное лидерство варфарина связано с доказанной высокой эффективностью его у пациентов с ФП при высоком риске инсультов [23]. Преимуществом варфарина по сравнению с АСК несомненно, заключается в большем снижение под его влиянием риска возникновения инсульта и общей смертности у пациентов с ФП - соответственно на 62 и 26 % [12].

Успешные результаты исследований по применению варфарина стали поводом к изучению эффективности комбинированной терапии варфарином и АСК в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с ФП с высоким и низким риском (SPAF III, AFASAK II). Результаты этих исследований свидетельствуют, что комбинация варфарина и АСК позволяет снизить риск возникновения инсульта на 36 %, но при этом значительно возрастает риск внечерепных кровотечений [13].

Попытка назначения в качестве альтернативы варфарину комбинации АСК и клопидогрела успехом не увенчалась, и исследование ACTIVE-W было остановлено досрочно из-за явного преимущества варфарина. Эти преимущества были достигнуты в отношении инсульта, эмболий и сердечнососудистой смерти. Интересно, что не наблюдалось значительной разницы в частоте геморрагических осложнений. Однако при невозможности назначения антагонистов витамина К у пациентом с низким риском кровотечений Европейским обществом кардиологов в ноябре 2010 года рекомендовано применение двойной антитромбоцитарной терапии (ацетилсалициловая кислота и клопидогрел) в качестве альтернативы варфарину при ФП. Необходимость поддержания оптимальной гипокоагуляции в течение всего периода применения варфарина определяет крайнюю важность лабораторного контроля. Случай невозможности обеспечения лабораторного контроля становится непреодолимой преградой для использования антикоагулянта. Все сделанные попытки облегчить, улучшить качество и эффективность контроля за антикоагулянтной терапией в настоящее время сведены к кратному определению уровня МНО, что в свою очередь привязывает пациента, как правило, к конкретной лаборатории, не смотря на имеющиеся стандарты в определении МНО и применение международного индекса чувствительности. Критике экспертов было подвергнуто низкое время нахождения в терапевтическом диапазоне (ВТД) пациентов, принимавших варфарин в исследовании ROCKET AF, которое составило 57,8% (то есть терапия варфарином оказалась плохо мониторируемой). Очевидно, это стало следствием двойного слепого плацебо контролируемого дизайна. В связи с этим возникает вопрос: каковы были бы результаты при хорошем наблюдении за стандартной терапией в исследовании ROCKET AF? Есть и еще один вопрос: достижим ли хороший контроль за стандартной терапией у значительного большинства больных?

Выводы: Таким образом, необходимо отметить, что ривароксабан не превосходил варфарин по способности предупреждать тромботические осложнения, а был лишь сопоставим с ним в этом отношении. Новые пероральные антикоагулянты, к которым относятся дабигатран, ривароксабан и апиксабан характеризуются быстрым началом действия и имеют вполне предсказуемую фармакокинетику, благодаря чему могут назначаться в фиксированной дозе и не требуют рутинного контроля коагуляции.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lip G.Y, Nieuwlaat R., Pisters R., Lane D.A., Crijns H.J. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation // Chest. - 2010. - №137. - Р. 263272.
2. Stewart S., Murphy N., Walker A. et al. Cost of an emerging epidemic. an economic analysis of atrial fibrillation in the UK // Heart. - 2004. №90. - Р. 286-292.
3. Patel MR for ROCKET AF Executive Steering Committee. Stroke prevention using the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation (ROCKET AF) // Circulation. - 2010. - №122, Suppl.21. - Р. 2217-2224.
4. Wadelius M., Chen L.Y., Downes K. et al. Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose // Pharmacogenomics J. - 2005. -№5(4). - Р. 262-270.
5. ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation // Eur Heart J. - 2010. - №31. - Р. 2369-2429.
6. Feinberg W.M., Cornell E.S., Nightingale S.D. et al. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators Relationship between prothrombin activation fragment F1.2 and international normalized ratio in patients with atrial fibrillation // Stroke. - 1997. - №28. - Р. 1101-1106.
7. Kirchhof P., Auricchio A., Bax J. et al. Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. Recommendations from a consensus conference organized by the German Atrial Fibrillation Competence NETwork (AFNET) and the European Heart Rhythm Association (EHRA) // Eur Heart J. - 2007. - №28. - Р. 2803-2817.
8. Friberg J., Buch P., Scharling H., Gadsbphioll N. et al. Rising rates of hospital admissions for atrial fibrillation // Epidemiology. - 2003. - №14. - Р. 666-672.
9. Levy S., Maarek M., Coumel P. et al. Characterization of different subsets of atrial fibrillation in general practice in France: the ALFA study // The College of French Cardiologists Circulation. - 1999. - №99. - Р. 3028-3035.
10. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A. et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulations and Risk factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study // JAMA. - 2001. - №285(18). - Р. 2370-2375.
11. Lloyd-Jones D.M., Wang T.J., Leip E.P. et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation. the Framingham Heart Study // Circulation. 2004. - №110. - Р. 1042-1046.
12. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow's triad revisited // Lancet. - 2009. - №373. - Р.155-166.
13. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W. et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation // JAMA. - 2001. - №285. - Р. 2864-2870.