Проведен клинико-статистический анализ 124 пациенток с бесплодием, лечившихся при помощи вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), у которых трансвагинальная пункция была проведена при наличии трех и менее фолликулов. Установлено, что показатели гонадотропных гомонов крови не всегда являются надежным прогностическим признаком бедного ответа. Большее значение для оценки овариального резерва имеет уровень Антимюлерова гормона. Эффективность программы ЭКО у пациенток с тремя фолликулами существенно не отличается от таковой в общей популяции женщин
Бесплодие остается одной из актуальных медико-социальную проблем, своевременное решение которой важно для улучшения демографической ситуации в стране.
Частота бесплодия составляет в среднем 12- 15% и не имеет тенденции к снижению (3). Проведенный нами клинико-статистический анализ 4826 бесплодных супружеских пар в г. Алматы показал, что в 30% случаев обычные методы лечения являются неэффективными (5). Это касается как хирургических методов лечения (лечебно-диагностическая лапароскопия) так и консервативных (гормонотерапия, противовоспалительное лечение). В настоящее время многие формы бесплодия, ранее считавшиеся абсолютно бесперспективными, могут быть успешно излечены. В Казахстане, как и во всем мире, широкое распространение получили современные вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), успешно применяемые для лечения как женского, так и мужского бесплодия (1). Первому ребенку, родившемуся в результате успешного проведения экстракорпорального оплодотворения в Казахстане, в этом году исполнилось 16 лет.
Вспомогательные репродуктивные технологии являются завершающим этапом лечения бесплодия, их можно назвать и альтернативой всем существующим методам. Право на использование получили в нашей стране экстракорпоральное оплодотворение, донорство половых клеток, интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку, криоконсервация эмбрионов, суррогатное материнство (2). Только в центре ЭКО Городского центра репродукции человека с 1995 года по настоящее время при помощи различных ВРТ пролечено около 20 000 супружеских пар.
Средняя частота наступления беременности при использования ВРТ на один лечебный цикл составляет 25-45% (5). Как следствие этого, пути повышения эффективности в программах ВРТ являются одними из «ключевых».
Важнейшим этапом проведения любой программы ВРТ является индукция овуляции. Ответ яичников на стимуляцию суперовуляции в значительной степени определяет успех лечения. Однако, даже при использовании самых современных индукторов овуляции почти у 15-22% пациенток не удается получить созревание более 3 фолликулов (4). Снижение реакции яичников на индукторы фолликулогенеза называют “бедным ответом”. Выделяют так называемый ожидаемый бедный ответ яичников на стимуляцию суперовуляции, имеющий место у пациенток при наличии факторов, которые обусловили снижение резерва яичников (операции на яичниках, возраст старше 35 лет и др.) и энигматический бедный ответ при отсутствии маркеров сниженного резерва яичников. Исследователи обсуждают вопрос о тактических подходах при проведении программ у пациенток с “бедным ответом”. При этом одни авторы рекомендуют отдавать предпочтение схемам стимуляции с агонистами другие с антагонистами ГН-РГ. Многие западные репродуктологи считают, что при диагностировании даже энигматического бедного ответа следует снимать пациентку с программы, рекомендуя в будущем проведение программы с донорскими ооцитами (6).
Целью настоящего исследования было - разработать тактические подходы к ведению пациенток с энигматическим “бедным ответом” в программе ЭКО.
Материал и методы исследования. Нами был проведен клинико-статистический анализ ведения 124 пациенток с бесплодием, лечившихся при помощи вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в нашем центре, у которых трансвагинальная пункция была проведена при наличии трех и менее фолликулов. Средний возраст пациенток составил 34,4±0,3 года. Женщины были разделены на три группы - первую составили 53 пациентки, у которых были пунктированы 3 фолликула, вторую - 39 пациенток с двумя фолликулами. У 32 пациенток был пунктирован только один фолликул - они составили третью группу. В контрольную группу мы включили 152 пациентки с бесплодием той же возрастной группы, у которых вследствие стимуляции суперовуляции было получено четыре и более фолликулов. В исследуемых группах преобладали пациентки с вторичным бесплодием 52,8%, 58,9% 68,7 % соответственно в I, II и III группах. Мужской фактор имел место в 18,8% случаев в первой, в 20,5% во второй и в 15,6% в третьей группе. Средняя продолжительность бесплодия составила 6,6±1,2 лет в первой группе, 8,2±2,1 лет во второй и 7,2±1,6 лет в третьей группе. В контрольной группе длительность предшествующего бесплодия была несколько меньше чем в исследуемый группах и составляла 5,1±0,8 лет. У каждой пятой пациентки программа ЭКО проводилась повторно, у 80 % из них и в прошлой программе был диагностирован сниженный резерв яичников.
Результаты исследования и их обсуждение. Проведенное исследование показало, что у пациенток с бедным ответом частота эндометриоза составила 15,3±1,2%, против 8,9±0,9% в контрольной группе. Миома матки в исследуемых группах встречалась примерно с одинаковой частотой, составив от 12% до 15,5%. Установлено, что воспалительные процессы придатков матки достоверно чаще имели место у пациенток с “бедным ответом», составив 44,3± 3,2 % против 28,7± 2,9% в контрольной группе (P<0,05). Оперативные вмешательства на придатках матки в анамнезе имели место у 38,4 ± 2,3% женщин исследуемых групп против 19,2 ± 2,8% в контрольной группе (P<0,01).
Таблица 1 - Гормональный статус у пациенток исследуемых групп
|
Показатели гормонов |
I группа (3 фолликула) |
II группа (2 фолликула) |
III группа (1 фолликул) |
|
ФСГ (МЕ/л) |
7,2 ±0,9 |
8,8 ±0,9 |
10,8 ±0,7 |
|
ЛГ (МЕ/л) |
6,4 ±0,2 |
7,4 ±0,2 |
7,15 ±,3 |
|
Тестостерон (нМ/л) |
1,5 ±0,1 |
1,35 ±0,3 |
1,4 ±0,2 |
|
Пролактин (мМЕ/л) |
375 ±6,9 |
380 ±7,2 |
395 ±8,8 |
|
Эстрадиол (пМ/л) |
156 ±3,9 |
98 ±3,7 |
121 ±3,1 |
|
АМГ (нг/мл) |
1,4±0,12 |
1,1±0,15 |
0,9±0,2 |
В таблице 1 приведены сравнительные данные показателей концентрации уровня гонадотропных, половых гормонов и Антимюллерова гормона (АМГ) у пациенток исследуемых групп. Полученные данные свидетельствовали об отсутствии достоверных различий концентрации гормонов у пациенток в зависимости от числа созревших фолликулов. Средние концентрации уровней ФСГ, ЛГ, пролактина, тестостерона и ТТГ не выходили за пределы нормы. Уровень АМГ у пациенток исследуемых групп был ниже нормальных величин у женщин репродуктивного возраста с физиологическим фолликулярным резервом.
У 32,2% (40 женщин) пациенток с “бедным ответом» стимуляция суперовуляции была проведена с антагонистом ГН-РГ (Цетротид). Длинный протокол с агонистом ГН-РГ (Диферелин 0,1 мг) с 21 дня менструального цикла применен у 42,8 % (51 женщина), у 11,8 % (14 пациенток) - с Диферелином 0,1 мг с 1 дня менструального цикла. У 5 пациенток (4,2 %) были проведены схемы стимуляции с предварительным введением депо-формы а-ГН-РГ (Диферелин 3,75 мг). У 9 пациенток (все они имели в анамнезе безуспешные программы ЭКО с ”бедным ответом”) программа проводилась без предварительной стимуляции овуляции, то есть в естественном цикле.
Таблица 2 - Сравнительные результаты программы ЭКО у пациенток с бедным ответом в зависимости
от числа фолликулов
|
Группа пациентов |
I группа (3 фолликула) |
ììгруппа (2 фолликула) |
III группа (1 фолликул) |
|
Получено ооцитов |
2,89±0,2 |
1,9±0,1 |
1,0±0,05 |
|
Зрелых ооцитов (на цикл) |
2,4 (84,1%) |
1,5 (79,5%) |
0,87 (88,0%) |
|
Оплодотворенных ооцитов |
2,3±0,1 |
1,2±0,05 |
0,85±0,03 |
|
Частота оплодотворения (%) |
78,8%±3,1 |
67,1%±2,2 |
81,5%±2,7 |
|
Перенесено эмбрионов на цикл |
2,05±0,1 |
1,1 ±0,1 |
0,76 ±0,O5 |
|
Беременности на ЕТ |
41,1% |
33,3% |
21,4% |
|
Беременности на цикл |
39,6% |
25,6% |
9,6% |
Проведенный анализ показал, что частота наступления беременности в первой группе составила 41,1 %, во второй – 33,3%, в третьей - 21,4 %. В контрольной группе частота наступление беременности составила 41,3%. В первой группе у трех пациенток были диагностированы двойни, у одной пациентки - тройня. У 20,5 % беременных имело место прерывание беременности в I триместре (Таблица 2).
Оплодотворение проводили по стандартной методике, перенос эмбрионов осуществляли на 2-й и 3-й день после трансвагинальной пункции. У 110 пациенток перенос эмбрионов был произведен через 48 часов, из них беременность наступила у 27 (24,5 %) женщин. У 14 пациенток перенос был осуществлен на 3 сутки. При этом беременность наступила у 7 , что составило 50 %.
Таблица 3 - Частота наступления беременности у пациенток исследуемых групп в зависимости от схемы стимуляции суперовуляции
|
Схемы стимуляции |
I группа (3 фолликула) |
II группа (2 фолликула) |
Шгруппа (1фолликул) |
Всего ( на ЕТ) |
|
Цетротид |
5 |
3 |
1 |
9 (21,4%) |
|
Диферелин 0,1 мг с 1-го дня |
1 |
2 |
1 |
4 (36,3%) |
|
Диферелин 0,1 мг с 21-го дня |
15 |
5 |
1 |
21 (44,6%) |
|
Естественный цикл |
1 |
|||
|
Всего (на ЕТ) |
21 |
Ī¯Õ |
4 |
35 |
|
41,1 % |
33,3% |
21,4 % |
(32,4 %) |
Анализ эффективности схем стимуляции суперовуляции показал (таблица 3), что среди пациенток с бедным ответом», у которых в результате проведения программы ЭКО наступила беременность, частота применения агонистов ГН-РГ в схемах стимуляции суперовуляции была достоверно чаще, чем при применении антагонистов ГН-РГ (40,5% против 21,4%; P<0,01). Частота наступления беременности у пациенток программы ЭКО в естественном цикле составила 11,1 %, что было сопоставимо с группой пациенток, у которых один фолликул был получен при медикаментозной стимуляции овуляции. Отмена переноса имела место в 19 случаях (15,32%).
В первой группе перенос был отменен у 2 пациенток, что составила 3,7%, во второй группе – у 9 пациенток -23%, в третьей группе у 8 пациенток - 25%. Причинами отмены переноса были: анеуплоидия в 4 случаях; незрелые ооциты у 5 пациенток; отсутствие оплодотворения наблюдались у 6 женщин; дегенерация ооцита в 1 случае; остановка развития эмбрионов у 3 пациенток.
Заключение. Проведенные исследования позволили установить, что показатели гонадотропных гомонов крови не всегда являются надежным прогностическим признаком бедного ответа. Большее значение для оценки овариального резерва имеет уровень Антимюлерова гормона. Оперативные вмешательства, эндометриоз и хронические воспалительные заболевания придатков матки оказывают влияние на количественный и качественный ответ яичников на стимуляцию, существенно снижая резерв яичников. Эффективность программы ЭКО у пациенток с тремя фолликулами существенно не отличается от таковой в общей популяции женщин, у которых вследствие стимуляции суперовуляции было получено большее число фолликулов. Наши данные свидетельствовали, что у пациенток, имевших в анамнезе безуспешные попытки ЭКО по причине сниженного резерва яичников программа ЭКО в естественном цикле может иметь право на жизнь и предшествовать решению о проведению программы с донорскими ооцитами. Существующее во многих западных клиниках мнение о необходимости останавливать программу ЭКО при «бедном» ответе при современном уровне развития эмбриологии следует подвергнуть сомнению. Успех программы при этом во многом зависит от качества полученных ооцитов.
список литературы
- Бесплодие и вспомогательные репродуктивные технологии /В.Н.Локшин, Т.М.Джусубалиева. -Алматы,-2005.-275 с.
- Кодекс Республики Казахстан от 18.09.2009 N 193-IV
- «О здоровье народа и системе здравоохранения»
- Кузьмичев Л.Н., Кулаков В.И., Леонов Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение: отбор, подготовка и тактика ведения больных.-М.:Мир,2001.- 165с.
- К.В.Краснопольская, А.С.Калугина Феномен “бедного ответа яичников на стимуляторы суперовуляции в программах ЭКО (обзор литературы).-Проблемы репродукции.-2004.№ 1.-С.51-58.
- Локшин В. Н. Научное обоснование современных организационных форм улучшения репродуктивного здоровья женщин (на материале Республики Казахстан) //Автореф. дисс. докт. мед. наук: - Санкт-Петербург,-2005.-42 с.
- Ferraretty A.P., Gianoroli L., Magli M.C. Does recombinant FSG increase embryo viability in poor responder patients? Hum.Reprod. 1999.-14 Abstract Book 1.-P.256.