Диагностические критерии болезни Помпе

Болезнь Помпе орфанное наследственное мультисистемное заболевание, обусловленное дефицитом фермента кислой альфа-глюкозидазы. Представлены вопросы патогенеза, классификации и диагностики заболевания, особенности клинических проявлений в детском возрасте, у взрослых. Своевременная диагностика болезни Помпе стала актуальной в связи с разработкой эффективной ферментозаместительной терапии.

Достижения в области исследований человеческого генома способствовали прогрессу в изучении патогенеза наследственных моногенных заболеваний и повышению эффективности лечения. выявленные основные биохимические нарушения при гликогенозах позволили разработать патогенетическую обоснованную ферментозаместительную терапию [1]. актуальность изучения клинических проявлений данных заболеваний обоснована не только особенностями дифференциальной диагностики нервно-мышечной патологии, но необходимостью их своевременного выявления и назначения патогенетической терапии. Ярким примером является болезнь Помпе: при своевременной диагностике эффективность ферментозаместительных методов лечения доказана [2].

Болезнь Помпе - мультисистемное инвалидизирующее нервно-мышечное заболевание с прогрессирующей дегенерацией мышечной ткани, обусловленное дефицитом кислой мальтазы. Генетический дефект при болезни Помпе обусловливает недостаточность фермента кислой альфа- глюкозидазы (КГа), который катализирует единственную реакцию в лизосоме с распадом гликогена до конечных продуктов с выделением энергии. Заболевание моногенное, наследуется по аутосомно-рециссивному типу. Ген КГа локализован в длинном плече 17 хромосомы (17q25), и в настоящее время идентифицировано более 200 мутаций гена [3,4]. Мутация гена приводит к снижению выработки либо полному отсутствию фермента кга, что приводит к внутриклеточному накоплению гликогена и перерастяжению лизосомы. Накопление гликогена происходит, в основном, в скелетной мышечной ткани, а также в печени, селезенке, легких, головном мозге, что обуславливает мультисистемность поражения. в скелетной мышце скопления гликогена нарушают нормальное строение миофибрилл, что постепенно нарушает мышечные функции. Изменения структуры мышц могут предшествовать развитию симптомов. У взрослых накопление гликогена начинается до появления признаков слабости, поэтому ранний период накопления гликогена и повреждение мышц может быть не выявлено. У детей первого года жизни в патологический процесс вовлекается сердечная мышца с развитием сердечной недостаточности [5]. вторичные факторы могут влиять на клиническое течение у пациентов с одинаковыми генетическими мутациями, что соответствует слабой корреляции между генотипом и фенотипом. Несмотря на разнообразие клинической картины, болезнь Помпе характеризуется одним типом течения заболевания с разными вариантами прогрессирования [6,7].

Болезнь Помпе, по патогенетическим механизмам, может быть отнесена к болезням накопления гликогена, лизосомальным болезням наколения, гликогенозу II типа; по клиническим проявлениям - к нервно-мышечной патологии, миопатии. Согласно классификации болезни МКБ 10 заболевание относиться к классу IV, болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ, E74.0 - болезни скопления гликоген;-! (болезнь Помпе). в зависимости от возраста манифестации различают две большие формы: инфантильная (классическая и не классическая) и позднодебютирующая (детская, подростковая и взрослая).

Частота болезни Помпе, в зависимости от страны и этнической принадлежности варьирует от 1:14000 до 1:300000. Инфантильная форма часто выявляется в Южном Китае, Тайване и среди афроамериканцев, взрослые формы чаще диагностируются в Голландии. Суммарная комбинированная частота болезни Помпе составляет 1:40000 [8,9].

Клинические проявления болезни Помпе вариабельны и во многом определяются выраженностью дефицита фермента КГа и возрастом манифестации заболевания. Различают инфантильную, позднюю инфантильную, ювенильную и взрослые формы с хроническим течением заболевания. Ранняя инфантильная форма (классическая) возникает в первые 2-3 месяца жизни и характеризуется признаками выраженной сердечной недостаточности с кардиомегалией, гепатоспленомегалией и миопатическим синдромом, нарушением дыхания. Наблюдается задержка психомоторного развития: ребенок не держит голову, не сидит, снижена спонтанная и произвольная двигательная активность, выражен синдром «вялого ребенка». Миопатический синдром носит генерализованный характер с преимущественным поражением мышц торса и поясов, быстрым прогрессированием мышечной слабости, включая дыхательную мускулатуру. При исследовании выявляется глубокая мышечная слабость с характерным запрокидыванием головы и позы «лягушки». возможна избирательная гипертрофия мышц нижних конечностей, но при пальпации гипертрофированные мышцы плотные, структура однородная. Рефлекторная деятельность в дебюте заболевания сохранная, но по мере прогрессирования процесса угасает. выявляются трудности вскармливания за счет дисфагии. Характерными признаками заболевания являются макроглоссия, гипотония мышц лица с широко открытыми глазами, раздувание ноздрей, повышенное слюноотделение и нарушением актов сосания и глотания. Дети плаксивы, плохо прибавляют в массе, подвержены частым респираторным заболеваниям с длительным течением бронхо-легочной патологии. Смерть больныхнаступает в возрасте 12-18 месяцев жизни от сердечной или сердечно-легочной недостаточности [10]. Поздняя инфантильная форма манифестирует после 2 года жизни ребенка и характеризуется органомегалией, миопатическим синдромом с различной скоростью прогрессирования клинических проявлений и декомпенсацией функциональных систем. вовлечение в патологический процесс сердечной мышцы вариабельно, более характерно развитие дыхательной недостаточности за счет слабости диафрагмы и межреберных мышц. Наблюдается замедленное формирование двигательных навыков. Так как болезнь Помпе имеет прогрессирующий характер в грудном и раннем детском возрасте, ранняя диагностика критически важна [11].

клинические проявления болезни Помпе при позднодебютирующих формах также варьируют и характеризуются преобладанием миопатического синдрома над дыхательными расстройствами и нарушениями желудочно-кишечного тракта. Первые симптомы заболевания неспецифичны, мало выражены и пациенты не обращаются за медицинской помощью. Диагностика заболевания крайне затруднительна и потому, что клинические проявления подобны многим нервномышечным расстройствам. анализ жалоб пациентов с болезнью Помпе (позднодебютирующие формы) позволил исследователям представить их следующим образом: мышечная слабость 99%, трудности при беге 32%, трудности при восхождении по лестнице 26%, трудности при занятии спортом 23%, усталость и боль в мышцах/ крампи по 17%, трудности при ходьбе 16%, трудности при поднятии с кресла 12%, трудности вставания из положения лежа 10%, дыхательные расстройства 1% [12, 13]. При объективном исследовании характерно поражение мышц пояса и проксимальных отделов конечностей с преобладанием поражения мышц тазового пояса, чем плечевого. в начале заболевания при позднодебютирующих формах в миопатический процесс вовлечены одна-две мышцы. Ранними признаками заболевания могут быть слабость мышц диафрагмы и живота, а также слабость параспинальных мышц, мышц лопатки с вовлечением мимических мышц или птоз (односторонний или двусторонний). Неврологический осмотр выявляет миопатический синдром с симптомами: мышечная гипотония, гипорефлексия, снижение силы и атрофию пораженных мышц, возможны псевдогипертрофии икроножных мышц. атрофия и слабость околопозвоночных мышц формирует вторичные нарушения в виде кифоза, лордоза Функциональные пробы показывают изменение походки («утиная»), положительные приемы Говерса, нарушения ходьбы по лестнице.

Поражение мышц диафрагмы, торса способствуют нарушению дыхательных функций в виде нарушения дыхания во сне/ночной гиповентиляции; одышки при нагрузке и подверженности заболеваниям бронхо-легочной системы с затяжным течением. Нарушения желудочнокишечного тракта характеризуются нарушением жевания пищи, глотания, трудностями при удержании нормального веса, гепатоспленомегалией [14, 15].

Диагностика болезни Помпе основана на основных клинических проявлениях и включает клинические, инструментальные, лабораторные методы обследования. При диагностике инфантильных форм болезни большое значение имеет выявление патологии кардиоваскулярной, легочной, нейромышечной систем и желудочно-кишечного тракта. Для позднодебютирующих форм не характерно поражение сердца, основной акцент при диагностике заболевания ставится на определение патологии скелетных мышц и степени дыхательных нарушений. из клинико-инструментальных методов исследования применяют: электрокардиографию, эхокардиографию, рентгенографию грудной клетки, спирографию, определение жизненной емкости легких в положении в горизонтальном и вертикальном положении пациента, полисомнографию, элекромиографию, биопсию мышцы, секвенирование генов. При болезни Помпе определяется активность миопатического процесса с умеренным повышением уровня аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз, лактатдегидрогеназы, креатинкиназы в крови. Диагностическое значение имеет количественное определение активности фермента кислой альфа- глюкозидазы в крови со снижением его уровня либо отсутствия (метод сухой капли) [16, 17].

возросший интерес во всем мире к болезни Помпе объясняется разработкой в 2006 г. эффективной ферментозамещающей терапии, направленной на основное патогенетическое звено заболевания. Так как в настоящее время существует специфическое лечение, раннее подозрение на болезнь и ее диагностика приобрели новое значение. Ферментозамещающая терапия при своевременной диагностике с использованием рекомбинантной человеческой альфа-глюкозидазы доказала свою эффективность при всех формах заболевания. выявление пациентов с болезнью Помпе в казахстане имеет определенные сложности и связаны с внедрением новых диагностических технологий. Постепенное распространение информации о клинико-диагностических особенностях заболевания среди врачей и активный поиск пациентов с болезнью Помпе позволит выявить больных, оказать эффективную медицинскую помощь. Успех новых лечебных подходов, основанных на ферментозамещающей терапии, делает задачу выявления, диагностики и лечения болезни Помпе в нашей стране особенно актуальной.

список литературы:

1. Kishnani P.S., Corzo D., Nicolino M., et al. Recombinant human acid [alpha]-glucosidase: major clinical benefits in infantile-onset Pompe disease //Neurology.- 2007,Vol. 68.-P.99-109;
2. Kishnani P.S., Corzo D., Leslie N.D., et al. Early treatment with al alpha prolongs term survival of infants with Pompe disease //Pediatr.Res.-2009, Vol. 66, № 3.-P.329-335;
3. Kuo W.L., Hirschhorn R., Huie M.L., et. al. Localization and ordering of acid alpha-glucosidase (GAA) and thymidine kinase (TK1) by fluorescence in situ hybridization // Hum. Genet.-1996, Vol.97.-P. 404-406;
4. Pompe Center Erasmus MC Rotterdam. Available at: http://www.pompecenter.nl. Accessed November 2, 2007;
5. Kishnani P.S., Hwu W-L., Mandel H., et al. A retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of infantile-onset Pompe disease //J. Pediatr.- 2006, Vol. 148.-P. 671-676;
6. Kroos M.A, Pomponio R.J., Hagemans M.L. et al. Broad spectrum of Pompe disease in patients with the same C.- 32-13T→G haplotype //Neurol.-2007, Vol.68.-R 110-115;
7. Hagemans M.L., Winkel L.P., Hop W.C., et al. Disease severity in children and adults with Pompe disease related to age and disease duration //Neurology.- 2005, Vol. 64.-P. 2139-2141;
8. Hirschhorn R., Reuser A.J.J. //The metabolic and molecular bases the inherited disease /Eds. C.R.Scriver, A.L.Beaudet, W.S.Sly et.al.- NY, 2001.- P.3389-3420;
9. Ausems M.G., Verbiest J., Hermans M.P., et al. Frequency of glycogen storage disease type II in The Netherlands: implications for diagnosis and genetic counseling //Eur. J. Hum. Genet.- 1999, Vol. 7.-P.713-716;
10. Kishnani P.S., Steiner R.D., Bali D., et al. Pompe disease diagnosis and management guideline //Genet. Med.- 2006, Vol. 8.-P.267-288;
11. van den Hout H.M., Hop W., van Diggelen O.P., et al. The natural course of infantile Pompe's disease: 20 original cases compared with 133 cases from the literature //Pediat- rics.- 2003; Vol. 112.-P. 332-340;
12. Nadine AME van der Beek, Juna M. de Fries, Mar- loes L.C. Hagemans et al. Clinucal fetures and predictors for disease natural progression in adult with Pompe disease: a nationwide prospective observational study //Orphanet Jornal of Rare diseases.- 2012,7:88
13. van der Beek N.A., Hagemans M.L., Reuser A.J., et. al. Rate of disease progression during long-term follow-up of patients with late-onset Pompe disease // Neuromusscul dis- ord.-2009, Vol.19.-R 13-17;
14. Edward J. Cupler, Kenneth I. Berger, Robert T. Lesh- ner, et. al. Consessus treatment recommendations for late-onset Pompe disease // Muscle Nerve.-2012, 45.-P. 319-333;
15. Engel A.G., Hirschhorn R., Huie M. Acid maltase deficiency /In: Engel A.G., Franzini-Armstrong C., editors. Myology, 3^rd ed. New York: McGraw-Hill, 2004.-P. 1559-1586;
16. Goldstein J.L., Yoing S.P., Changela M., et al. Screening for Pompe disease using a rapid dried blood spot method: experience of a clinical diagnostic laboratory // Muscle Nerve.-2009, Vol. 40.-P. 32-36
17. Сухоруков В.С., Харламов Д.А., Перевезенцев О.А. и др. Диагностика болезни Помпе //Российский вестник перинатологии и педиатрии.-2010, № 6-С.23-35