Вирусный гепатит В и ВИЧ-инфекция

Примерно 350 - 400 миллионов человек во всем мире хронически инфицированы вирусом гепатита В (ВГВ) и около 1 млн. ежегодно умирают от связанных с ВГВ болезни. Во всем мире распространенность диапазонов вируса гепатита В от 0,1% до 20%. Этот широкий спектр в основном из-за разницы в возрасте на момент заражения . Риск перехода острой ВГВ-инфекции в хроническое заболевание с возрастом снижается: при перинатальном заражении он составляет 90%, для детей 1-5 лет – 25-50%, для детей старше 5 лет и взрослых – 1-5% (2).

Около 45% населения Земли живет в высоко эндемичных по хронической ВГВ-инфекции регионах, где поверхностный антиген определяется у ≥8% населения, 43% - в умеренно эндемичных (HBsAg определяется у 2-7% населения) и 12% - в низко эндемичных регионах (HBsAg определяется у 0,6-2% населения).

ВГВ и ВИЧ имеют общие пути передачи и сходные эндемичные регионы, однако контагиозность ВГВ примерно в 100 раз выше. В связи с этим более чем у 70% людей живущих с ВИЧ (ЛЖВ) обнаруживаются маркеры текущей или перенесенной ВГВ-инфекции. У мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), частота коинфекции ВГВ/ВИЧ выше, чем у потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) или гетеросексуалов. Риск хронического гепатита В выше у ЛЖВ, а также при врожденном или приобретенном иммунодефиците,вызванном лимфопролиферативными заболеваниями, иммуносупрессивной терапией или поддерживающим гемодиализом. Связанные с ВГВ-инфекцией заболевания печени, в том числе цирроз и его осложнения у ЛЖВ протекают тяжелее.

Влияние ВиЧ-инфекции на прогрессирование ВГВ- инфекции.

У ЛЖВ гепатит В встречается чаще и протекает тяжелее. У пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ некровоспалительные процессы в ткани печени обычно менее выражены. Однако активная репликация ВГВ усугубляет развитие фиброза и повышает риск развития цирроза (в 4,2 раза чаще); при этом быстрее наступает терминальная стадия заболевания печени (ТСЗП). У пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ и циррозом печени гепатоклеточная карцинома (ГКК) возникает раньше и прогрессирует быстрее, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция, особенно сопровождающаяся тяжелым иммунодефицитом, по- видимому, повышает у пациентов риск реактивации гепатита В после сероконверсии по HBsAg (антитела к HB- sAg обнаруживают у 60-70% ЛЖВ). При коинфекции ВИЧ- 1 и ВГВ, особенно при малом числе лимфоцитов CD4, повышается риск смерти от заболеваний печени.

Влияние ВГВ-инфекции на прогрессирование ВиЧ- инфекции. В большинстве клинических исследований, в которых диагностическим критерием хронической ВГВ- инфекции считалось наличие HBsAg, не удалось обнаружить влияния ВГВ-инфекции на прогрессирование ВИЧ- инфекции. Однако при коинфекции ВГВ/ВИЧ возрастает риск заболеваемости и смертности, связанных с поражением печени, а также более выражена гепатотоксичность на фоне антиретровирусной терапии (АРТ).

Ведение пациентов с коинфекцией ВГВ/ВиЧ.

Основной вопрос при лечении пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ – когда начинать лечение каждого из заболеваний. При принятии решения основываются на анализе следующих параметров: концентрация ДНК ВГВ; тяжесть заболевания печени; число лимфоцитов CD4 и показания к АРТ; противопоказания.

Наблюдения показывают, что у пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ фиброз печени прогрессирует быстрее, хотя данные в скорости прогрессирования фиброза при относительно высоком содержании лимфоцитов CD4 (>350/мкл) ограничены. Однако поскольку некоторые препараты для лечения гепатита В используются и для лечения ВИЧ-инфекции, а выбор препаратов для лечения гепатита В без риска отбора штаммов ВИЧ с мутациями устойчивости невелик, у всех пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ и признаками активного поражения печени (высокая активность АлАТ, высокая концентрация ДНК ВГВ в сыворотке крови, наличие некровоспалительных изменений или фиброза по данным биопсии печени) ВОЗ рекомендует начинать АРТ при любом уровне лимфоцитов CD4.

Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВИЧ, которые не нуждаются в лечении: число лимфоцитов CD4≥350/мкл; легкая или не прогрессирующая форма гепатита В (ДНК ВГВ <2 000 МЕ/мл; активность АлАТ в норме; отсутствие тяжелого поражения печени по данным биопсии). Ограничиваются тщательным наблюдением, включающим: определение числа лимфоцитов CD4 каждые 3-6 месяцев; клиническое обследование для исключения симптомов ВИЧ-инфекции каждые 3-6 месяцев; при неактивной ВГВ- инфекции определение активности АлАТ каждые 3-6 месяцев, также определение уровня α-фетопротеина или УЗИ печени для исключения ГКК.

Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВИЧ, которые нуждаются в лечении гепатита В:

• при наличии HBeAg и/или если уровень ДНК ВГВ >2 000 МЕ/мл (при наличии цирроза — при любом уровне ДНК ВГВ), а также, если повышена активность АлАТ либо гистологически подтверждена активность болезни (оценка по шкале Metavir ≥A2 и/или ≥F2) у пациентов с нормальной активностью АлАТ;
• если оценка по шкале Metavir (по результатам биопсии или неинвазивным маркерам) ≥A2 и/или ≥F2 — у пациентов с уровнем ДНК ВГВ <2 000 МЕ/мл и повышенной активностью АлАТ.

Широкомасштабных рандомизированных контролируемых испытаний эффективности лечения гепатита В у пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ не проводилось. Рекомендации по лечению и наблюдению должны основываться на имеющемся опыте и данных о лечении пациентов с ВГВ-моноинфекцией.

У пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ стойкий ответ на лечение ИФН или ПЕГ-ИФН достигается редко, поэтому в качестве терапии первого ряда при ВГВ-инфекции эти препараты не рекомендуются. ИФН и ПЕГ-ИФН более эффективны при инфекции, вызванной ВГВ генотипа A, чем ВГВ генотипа D. Также эффективность этих препаратов выше у пациентов с HBeAg, активностью АлАТ, превышающей верхнюю границу нормы более чем в 2 раза, и низким уровнем ДНК ВГВ. Для лечения гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией рекомендуется использовать пегилированный интерферон (ПЕГ-ИНФ) α-2π, стандартный ИНФ α-2b. ПЕГ-ИНФ назначают в течение 48 недель. Дозы и режим введения ИНФ ơ-2а или α-2b: при наличии HBeAg – подкожное введение 10 млн МЕ 3 раза в неделю или 5 МЕ ежедневно в течение 4-6 месяцев; в отсутствии HBeAg – те же дозы в течение 12 месяцев.

Противопоказания:

Абсолютные – беременность и кормление грудью; декомпенсированное заболевание печени (в связи с повышением риска тромбоцитопении, смерти от печеночной недостаточности или сепсиса); психическое расстройство в отсутствие лечения; выраженная лейкопения или тромбоцитопения; нестабильная стенокардия, сахарный диабет или заболевание, сопровождающееся судорогами, в отсутствие лечения.

Относительные – аутоиммунные заболевания (например, псориаз, ревматоидный артрит); депрессия или психическое заболевание в анамнезе.

Адефовир — нуклеотидный аналог, который у пациентов с ВГВ-мононфекцией за 48 недель лечения снижает уровень ДНК ВГВ в среднем на 3,5 log10 копий/ мл, однако уступает в активности тенофовиру. Накоплено много данных об успешном применении адефовира у пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ, при которых ВГВ устойчив к ламивудину.

Только в одном исследовании лечение продолжалось более 48 недель; в этом исследовании у 25% пациентов достигнут неопределяемый уровень ДНК ВГВ (400 копий/ мл) к 144-й неделе; при этом всплесков реактивации вируса и мутаций устойчивости к адефовиру не наблюдалось. Однако в другом исследовании, в котором HBeAg- негативные пациенты с гепатитом В получали монотерапию адефовиром на протяжении до 240 недель, кумулятивный риск развития устойчивости к адефовиру составил 20%.

В высоких дозах адефовир активен против ВИЧ, но не активен в дозах, применяемых для подавления репликации ВГВ. Дозу адефовира корректируют в зависимости от расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ):

• при СКФ 30–49 мл/мин доза составляет 10 мг каждые 48 ч;
• при СКФ < 30 мл/мин доза составляет 10 мг каждые 72 ч;
• если пациент находится на гемодиализе, доза составляет 10 мг каждые 7 дней после диализа.

Противопоказания: беременность и кормление грудью (ограничен опыт применения препарата).

Энтекавир — аналог гуанозина, обладающий высокой активностью против ВГВ, однако при лечении им возможен отбор штаммов ВИЧ с мутациями устойчивости (M184V). В связи с этим у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ энтекавир следует применять только в дополнение к АРТ, полностью подавляющей репликацию ВИЧ (а не взамен какого-либо ее компонента).

У пациентов с нарушенной функцией почек дозу энтекавира снижают:

• при СКФ 30–49 мл/мин — до 0,25 мг 1 раз в сутки;
• при СКФ 10–29 мл/мин — до 0,15 мг 1 раз в сутки;
• при СКФ < 10 мл/мин или гемодиализе — до 0,5 мг 1 раз в неделю.

У пациентов с устойчивостью к ламивудину дозу следует удвоить. Противопоказания: беременность и кормление грудью (ограничен опыт применения препарата).

Ламивудин — нуклеозидный аналог, активный против ВИЧ и ВГВ. Монотерапия ламивудином у пациентов с коинфекцией связана с высоким риском развития устойчивости ВГВ (25% в год), поэтому ламивудин по возможности всегда следует комбинировать с тенофовиром.

У пациентов с нарушенной функцией почек дозу ламивудина снижают:

• при СКФ 30–49 мл/мин — до 150 мг 1 раз в сутки;
• при СКФ 15–29 мл/мин — до 100 мг 1 раз в сутки;
• при СКФ 5–14 мл/мин — до 50 мг 1 раз в сутки;
• при СКФ < 5 мл/мин — до 25 мг 1 раз в сутки.

Если требуется снижение дозы ламивудина, но таблетки по 150 мг недоступны, в качестве альтернативы можно применять эмтрицитабин.

Эмтрицитабин.

Эмтрицитабин — нуклеозидный аналог, сходный с ламивудином по структуре, эффективности и профилю устойчивости. Он одобрен FDA для лечения ВИЧ-инфекции, но не одобрен для лечения гепатита В. Комбинированный препарат эмтрицитабина и тенофовира с фиксированной дозировкой (Трувада) во многих руководствах рекомендуется в качестве нуклеотидной основы схем АРТ первого ряда.

У пациентов с нарушенной функцией почек дозу эмтрицитабина снижают:

• при СКФ 30–49 мл/мин — до 200 мг каждые 48 ч;
• при СКФ 15–29 мл/мин — до 200 мг каждые 72 ч;
• при СКФ < 15 мл/мин — до 200 мг каждые 96 ч.

Телбивудин — относительно новый нуклеозидный аналог, более активный против ВГВ, чем ламивудин и адефовир, однако его эффективность ограничена высокой частотой развития устойчивости (25% к 24-му месяцу у пациентов с ВГВ-моноинфекцией), перекрестной с ламивудином или эмтрицитабином, но не с адефовиром. Опыт применения этого препарата при коинфекции ВГВ/ ВИЧ пока ограничен. Сообщалось об активности препарата против ВИЧ у пациента с ВГВ/ВИЧ-коинфекцией, однако другие данные такую активность не подтвердили. В связи с высоким риском устойчивости монотерапия телбивудином не рекомендуется.

Тенофовир — нуклеотидный аналог с сильной активностью против ВГВ и ВИЧ, который предпочтительно использовать в составе полной схемы АРТ для лечения пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ. По имеющимся данным, устойчивость ВГВ к этому препарату развивается очень редко. Однако когда тенофовир используется в составе АРТ для лечения пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ, рекомендуется всегда сочетать его с другим активным против ВГВ препаратом (например, ламивудином или эмтрицитабином). Тенофовир активен против штаммов ВГВ, устойчивых к ламивудину и эмтрицитабину. Комбинированные препараты тенофовира с эмтрицитабином или ламивудином с фиксированной дозировкой во многих руководствах рекомендуются в качестве нуклеозидной/нуклеотидной основы схем АРТ первого ряда. Хотя использование тенофовира связано с повышенным риском нефротоксичности, его можно назначать пациентам с нарушенной функцией почек, скорректировав дозу:

• при клиренсе креатинина ≥50 мл/мин доза составляет 300 мг 1 раз в сутки;
• при клиренсе креатинина 30-49 мл/мин доза составляет 300 мг каждые 48 ч;

алгоритмы диагностики и лечения хронического гепатита B у ВИЧ-инфицированных пациентов. АРТ рекомендуется всем пациентам с числом лимфоцитов CD4 ≤350 клеток/мкл, независимо от наличия или отсутствия у них показаний к лечению ВГВ-инфекции. Схема АРТ должна включать два препарата, активных против и ВИЧ и ВГВ. Желательно, чтобы это были тенофовир и эмтрици- табин или ламивудин. У пациентов с числом лимфоцитов CD4 >350 клеток/мкл раннее начало АРТ целесообразно, если есть показания к лечению ВГВ-инфекции.

Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВИЧ и клиническими проявлениями цирроза или декомпенсированного цирроза.

• Все пациенты с циррозом печени и определяемым уровнем ДНК ВГВ должны получать лечение ВГВ-инфек- ции. Лечение должно быть длительным и непрерывным, т.к. при его отмене часто наблюдаются реактивация вируса и быстрое клиническое ухудшение.
• Компенсированный цирроз не является противопоказанием к лечению. ИФН противопоказан пациентам с декомпенсированным заболеванием печени в связи с плохой переносимостью.
• У пациентов с циррозом необходимо каждые 6 месяцев определять уровень сывороточного альфа-фетопротеина и проводить УЗИ печени для раннего выявления ГЦК. Также рекомендуется обследовать этих пациентов на варикозное расширение вен пищевода при первичной постановке диагноза и с интервалом в 1–2 года в дальнейшем.
• Может потребоваться коррекция дозы антиретровирусных (АРВ), препаратов, метаболизирующихся в печени. Не следует назначать ставудин и диданозин. Схемы с ингибиторами протеазы (ИП) требуют тщательного мониторинга.
• При терминальной стадии заболевания печени у пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ требуются те же меры по лечению асцита, гепаторенального синдрома, кровотечений из варикозно расширенных вен, печеночной энцефалопатии и других проявлений печеночной декомпенсации, что и у не инфицированных ВИЧ пациентов с ВГВ-инфек- цией.
• У пациентов с выраженным или декомпенсированным циррозом печени расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта–Голта дает завышенную оценку СКФ. Рекомендуется подсчитывать среднее арифметическое уровня мочевины и клиренса креатинина или инулина.

Схемы АРТ первого ряда. У пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ выбор лечения усложняется в связи с потребностью в препаратах с двойной противовирусной активностью и возможным ухудшением переносимости лечения в связи с нарушением функции печени.

Схемы арТ второго ряда. У пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ выбор лечения усложняется в связи с необходимостью поддерживать подавление репликации ВГВ после смены препаратов для подавления ВИЧ. При выборе препаратов следуют тому же правилу, что и при подборе АРТ первого ряда у пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ. Это означает, что в схему АРТ второго ряда по возможности включают не менее двух препаратов двойного действия. Может потребоваться продолжение лечения препаратами двойного действия, входившими в схему первого ряда в составе схемы второго ряда. Эти препараты могут быть добавлены к схеме АРТ второго ряда (теперь исключительно для подавления репликации ВГВ), если они сохраняют активность против ВГВ.

Заключение. В последние годы все большее значение приобретает коинфекция парентеральными гепатитами и ВИЧ-инфекция. С того момента как комбинированная антиретровирусная терапия существенно увеличила выживаемость больных с ВИЧ-инфекцией, терминальные стадии печеночной недостаточности стали основным угрожающим их жизни состоянием.

ЛиТераТУра

1. Антиретровирусная терапия у взрослых и подростков. Рекомендации с позиций общественного здравоохранения. ВОЗ, 2011 – 166 с.
2. ВИЧ-медицина. Руководство для врачей под редакцией Н.А.Белякова и А.Г.Рахмановой. СПб, 2010. – 749 с.
3. Гепатит В и ВИЧ-инфекция: тактика ведения пациентов с коинфекцией. Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ, 2011 - 27 с.