Синтез и свойства биологический активности 2-бром-6-фтор-7-метил-5-оксо- 5н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а]пиримидина

Аннотация. Фторсодержащие гетероциклические соединения новых методов синтеза фторпроизводных 1,3,4–тиадиазоло[3,2-a]пиримидинов и изучение их физико-химических, физиологической активности является актуальной задачей, направленной на получение принципиально новой информации фундаментального характера о свойствах этих соединений, что в конечном итоге, может способствовать развитию теоретических представлений органической химии, а также расширению возможностей направленного синтеза фторорганических соединений.

Ключевые слова. производный1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин, конденсированный, фтор- производный, гетероцикл, 2-бром-6-фтор-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4–тиадиазоло[3,2-a]пиримидин, 6-хлор, 6- бром и 6-нитропроизводных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин, β-кетоэфир, пурин, полифосфорная кислота (ПФК).

Annotation. Fluorine-containing heterocyclic compounds of new methods for the synthesis of fluorine derivatives of 1,3,4-thiadiazolo [3,2-a] pyrimidines and the study of their physicochemical, physiological activity is an urgent task aimed at obtaining fundamentally new information of a fundamental nature about the properties of these compounds, which, ultimately, it can contribute to the development of theoretical concepts of organic chemistry, as well as to expand the possibilities of directed synthesis of organofluorine compounds.

Keywords. derivative 1,3,4-thiadiazolo [3,2-a] pyrimidine, condensed, fluoro derivative, heterocycle, 2- bromo-6-fluoro-7-methyl-5-oxo-5Н-1,3,4-thiadiazolo [3, 2-a] pyrimidine, 6-chloro, 6-bromo and 6-nitro derivatives of 1,3,4-thiadiazolo [3,2-a] pyrimidine, β-ketoester, purine, polyphosphoric acid (PPA).

Гетероциклы представляют собой большую группу органических соединений и играют большую роль в современной органической химии. Среди производных гетероциклических соединений в последнее время огромную роль играют фторсодержащие производные.

Химия фторорганических соединений начала интенсивно развиваться лишь со второй половины ХХ века, но уже выросла в большую специализированную область органической химии. Её развитие было обусловлено потребностями молодой атомной промышленности в материалах. Известны фторпроизводные всех типов органических соединений. К настоящему времени фторсодержащие органические соединении благодаря их уникальным свойствам нашли широкое применение в науке, технике, медицине, сельском хозяйстве и других областях деятельности человека.

Несмотря на то, что исследования по синтезу производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина продолжаются в течение последних 50 лет [1], работы по синтезу и изучению биологической активности этого класса интенсивно продолжаются [4-5].

Анализ литературных данных показывает, что исследования по синтезу производных 1,3,4- тиадиазоло[3,2-а] пиримидина, содержащих атом фтора не многочислены. Имеется работа по синтезу производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина содержащих во втором положении трифторметильный фрагмент [1], а также имеются данные по синтезу 7-фторпроизводных [2]. Также имеются данные по синтезу 6-хлор, 6-бром и 6-нитропроизводных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина [3-4]. Однако отсутствуют данные по синтезу производных этого класса, содержащих в шестом положении атом фтора.

В связи с тем, что производные гетероциклических соединений, содержащие атом фтора обладают уникальными физиологическими свойствами исследования по их синтезу и изучению их биологической активности в последнее время широко развивается. Исходя из этого, нами были проведены исследования по разработке метода синтеза исходного соединения из производных тиадиазолопиримидина содержащих в шестом положении цикла атом фтора, который мог быть исходным соединением для синтеза различных производных тиадиазолопиримидина.

С целью получения различных полифункциональных замещенных во 2 и 6 положении тиадиазолопиримидинового цикла содержащие в шестом положении цикла атом фтора нами был впервые синтезирован 2-бром-6-фторо-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин, исходя из 2-амино-5- бром-1,3,4-тиадиазола и 2-фтороацетоуксусного эфира. 2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазол был получен

непосредственным бромированием 2-амино-1,3,4-тиадиазола молекулярным бромом в среде ледяной уксусной кислоты [8].

Как известно 2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазол при температуре 40-50^оС хорошо растворяется в ПФК. Таким образом, при взаимодействии 2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазол с 2-фтороацетоуксусного эфира в среде ПФК в течение 7-8 часов при температуре кипящей водяной бани с хорошим выходом (55,7%) был получен 2-бром-6-фторо-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидин [6].

Удобства данного метода заключаются в том, что при разбавлении реакционной среды ледяной водой, продукт реакции без каких-либо дополнительных нейтрализаций щелочами выпадает в осадок.

Строение 2 было подтверждено ИК-, Масс-, ПМР-спектроскопией и элементным анализом. В ИК- спектре присутствует полоса поглощения при 1700 см^-1, обусловленная валентными колебаниями С=О, что свидетельствует о наличии карбоксильной группы. Этот вывод подтверждается и литературными данными [7].

Данные ядерно-магнитно-резонансного спектра (ЯМР – спектра) также не противоречат предложенной структуре соединения 2. Метильные протоны проявляются в виде дублета в области 2,24 м. д., со спин-спиновым взаимодействием с константой 3,73 Гц, которые происходят из-за взаимодействия атома фтора на метильные группы. Как видно из рис 2. в ЯМР-спектре ¹⁹F атом фтора находящийся в шестом положении цикла проявляется в виде квартета, которая связана и за взаимодействие протоны метильного фрагмента находящийся в седьмом положении цикла.

В ЯМР ¹³C имеются следующие сигналы: сигнал атома углерода метиленового фрагмента проявляется в области сильного поля 17,66 м.д., соседствующими с метиленовым фрагментом атома углерода проявляется в области 135,8 м.д. Атом углерода, находящийся в шестом положении цикла, проявляется в области 143,6 м.д., соответственно. А сигнал атома углерода, связанный с карбонильным фрагментом, проявляется в более сильном поле, т.е. в 155,5 м.д. Атом углерода, связанный с атомом брома, проявляется в области 147 м.д., а атом углерода, связанный с атомом серы и азота, проявляется в области 150,5 м.д.

52

53

В масс-спектре соединения 2 наблюдаются два пика с электронным захватом ESI MS: m/z (%) 264,07(75), 266,07(100). В первом случае показана атомная масса 2-бром-6-фторо-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4- тиадиазоло[3,2-а]пиримидина без захвата протона, а во втором случае происходит захват двух зарядов со значением ESI MS: m/z (%)266,07(100).

Литература

1. Tokunaga, Y.; Kojima, Y.; Maeno, S. I.; Sawai, N.; Saso, Y. (to Kumiai Chemical Industry Co., Ltd., Japan; Ihara Chemical Industry Co., Ltd.). Eur. Pat. Appl., 1987, 52 pp. CODEN: EPXXDWEP 238059 A2 1987092.Chem Abstr 1988, 108, 75418.
2. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Насыров И.М., Захаров К.С., Караханов Р.А. //Реакция электрофильного замещения 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина.// Ж. общей химии 1993, Т.63,N 10, с. 2320-2323.
3. SafarovS.,KukanievM.A.,KarpukE.,MeierH.Preparationof 5-methyl-2-sulfanyl-7H-1,3,4-thiadiazolo[3,2- a]pyrimidin-7-ones.Journal of Heterocyclic Chemistry (2007), 44(1), 269-271.
4. Organic compounds of sulphur, selenium and tellurium. London. 1977. Vol. 4. p. 417-453.
5. Саид Вали Султан. Синтез и превращения полуфункциональных производных–1,3,4-тиадазоло[3,2- а]пиримидина //Дисс... канд.хим. наук. Душанбе,2012.
6. Song, L.-p.; Chu, Q.-l.; Zhu, S.-z. Synthesis of fluorinated pyrazole derivatives from b-alkoxyvinyl trifluoroketones. J. Fluorine Chem. 2001, 107, 107–112.
7. Song, L.-p.; Zhu, S.-z. Regioselective synthesis of fluorinated pyrazole derivatives fromtrifluormethyl-1,3-diketone. J. Fluorine Chem. 2001, 111, 201–205.
8. Dayan, F.E.; Duke, S.O.; Weete, J.D.; Hancock, H.G. Selectivity and mode of action ofcarfentrazone-ethyl, a novel phenyl triazolinone herbicide. Pestic. Sci. 1997, 51, 65–73.