Введение. Важнейшая задачка, которую необходимо решить на шаге ранней разработки фармацевтических средств, – это понижение процентов провалов в следующей разработке. Для этого необходимо как можно надежнее предсказать, какие вещества будут токсичны и неэффективны для человека, а какие подходят в качестве фармацевтических средств. К огорчению, сейчас это получается с трудом, только 6-10% фармацевтических средств, входящих в клинические исследования, доходят до регистрации.
При создании лекарства есть основные 4 этапа, это – моделирование, второй этап - тестирование, третий этап – регистрация нового лекарства и последний этап – его изготовления.
На первом этапе определяется цель – для какой болезни производится лекарство и как оно должно реагировать в организме. На этом этапе нам нужна база данных, которой является in silico* [1]. Сейчас без моделирования in silico не обходится ни один проект по разработке лекарств любых типов. Insilico – термин, обозначающий компьютерное моделирование (симуляцию) эксперимента, чаще биологического. Фраза была создана по аналогии с фразами in vivo (в живом организме) и in vitro (в пробирке), которые часто используются в биологии, и сама не является латинской.
После определения, какие именно вещества соответствуют нашей цели, моделируется вещество, у которых есть фармакологическое свойства и на этом этапе у нас появляется претендент. Затем происходят тестирование претендента в разных условиях и его влияние на организм.
Материалы и методы: Первые программы автоматизации были сделаны в области синтеза пептидов, так как в них (пептидах) присутствуют простые элементы и с помощью их соединении строятся сложные компоненты. Автоматизация позволяет систематизировать и стандартизовать выбранные условия, чтобы повысить процент успеха. Микрофлюидные реакторы [2], объединенные с аналитическими устройствами, детектирующими продукт в настоящем времени, позволили параллельно проводить тысячи реакций, что было бы недоступно при использовании макроскопических технологий. Микрофлюидика позволяет снизить затраты реактивов и уменьшить контакт экспериментаторов с потенциально вредными веществами, что позволяет не загрязнять атмосферу и нашу экологию.
До середины 1980-х годов тестирование претендентов в лекарства на активность в биохимических и фармакологических лабораториях проводилось в индивидуальных пробирках, объем которых должен был быть не менее 1 мл. это требовало постоянной работы с сухими навесками, которые вручную растворяли в различных буферных растворах. Производительность таких ручных методов ограничивалась 20–50 соединениями в неделю. Таким образом, для тех времен программа занимала около 2 лет только для изучения 3000 веществ [3]. После создания в компании Pfizer в 1984 году HTS, проверка претендентов на лекарственный препарат уже к 1986 году составляла 800 веществ за неделю, что было на то время самым высоким показателем, а сейчас 300 000 веществ тестируется за день (uHTS). После получения веществ, происходит клеточное тестирование, после которого остаётся только 0.01% не прошедших тестирования компонентов (15-20 наименований), что типично для этого процесса [4].
В конце тестирования нами могут быть получены вещества с достаточно высокой специфичностью и селективностью по отношению к нашей цели и показавшие хорошие результаты в функциональных тестах — наступает этап их оптимизации. На этом этапе в первую очередь, улучшают фармакокинетические свойства будущего лекарственного кандидата, если вкратце, определяют то, как наш организм будет воздействовать на лекарство.
Обсуждение: Основные параметры поведения лекарства в организме – это адсорбция, распределение, метаболизм, выведение, а также токсичность. Хотя на первый взгляд может показаться, что поведение веществ в пробирке имеет мало отношения к нашему в организме, однако двадцатилетний опыт исследования ADMET [5] показал, что тщательное изучение этих параметров in vitro и отсев бесперспективных соединений позволяет значительно снизить риски провала в клинических исследованиях в будущем. Это позволяет сэкономить время и деньги, что немаловажно. Для создания лекарства недостаточно иметь вещество с нужными характеристиками, которое прошло все тестирования. Нужно соединить эти вещество со вспомогательными веществами в удобную лекарственную форму для использования в практической медицине.
И здесь начинается самое сложное и главное, надо наладить его производство, стандартизовать, так как это играет важную роль. Поскольку фармацевтическое средства имеют отношение к жизни человека, здесь подключается закон, для которого нужна полная документация на каждый процесс и полную автоматизацию производства.
Выводы: Это научный эксперимент, его методология четко прописана в руководствах и очень тщательно проверяется (валидация (доказательство) того, что в процессе делается то, что от него требуется) регулирующими органами. Процессам и методикам, не прошедшим валидацию, не следует доверять, так как они могут приводить к получению продуктов ненадлежащего качества [4].
Литература
- Mikołaj Kowalik, Chris M. Gothard, Aaron M. Drews, Nosheen A. Gothard, Alex Weckiewicz, et. al.. (2012). Parallel Optimization of Synthetic Pathways within the Network of Organic Chemistry. Angew. Chem. Int. Ed.. 51, 7928-7932.
- Jensen K.F. (2018). Microfluidics for Chemical Synthesis: Flow Chemistry. ArXiv: 180205611.
- D A Pereira, J A Williams. (2007). Origin and evolution of high throughput screening. British Journal of Pharmacology. 152, 53-61.
- ВасильевА.Н., РеутскаяЛ.А., БайдуллаеваШ.А., ГорячевД.В., ГавришинаЕ.В., НиязовР.Р. (2014). Качество лекарственных препаратов. Суть вопроса и зарубежный опыт. «Ремедиум».
- Wilson Z. Shou. (2020). Current status and future directions of high-throughput ADME screening in drug discovery. Journal of Pharmaceutical Analysis. 10, 201-208.